Urogenital disorders in menopause: treatment features

Abstract

The following article describes the common pathogenetic mechanisms of urogenital disorders, and their complex treatment features.

Full Text

У рогенитальные расстройства (УГР) в климактериче- ском периоде - комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (уретре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна. Синонимом УГР является термин «урогенитальная атрофия». В клинической картине УГР в климактерическом периоде выделяют симптомы, связанные с атрофией влагалища (ва- гинальная атрофия), и расстройства мочеиспускания (ци- стоуретральная атрофия). Симптомы цистоуретральной и вагинальной атрофии встречаются почти с одинаковой ча- стотой, что связано с очень сходными морфологическими характеристиками эпителия влагалища и уротелия. Симптомы вагинальной атрофии включают: сухость, зуд, жжение во влагалище; диспареунию; рецидивирующие выделения из влагалища; контактные кровянистые выделения; опущение стенок влагалища; сексуальные нарушения. Расстройства мочеиспускания при УГР включают: поллакиурию (мочеиспускание более 8 раз в сутки); ноктурию (более одного эпизода мочеиспускания за ночь); ургентные позывы к мочеиспусканию; ургентное недержание мочи; стрессовое недержание мочи; смешанное недержание мочи; цисталгию; рецидивирующие инфекции мочевых путей (ИМП). Данные о распространенности симптомов УГР практически не отражают реальную ситуацию. Так, в исследовании D.Barlow и соавт. [1], включающем 2045 женщин Велико- британии в возрасте 55-85 лет, урогенитальные симптомы выявлены у каждой второй, но лишь 11% пациенток акцен- тировали внимание врача на наличие этих симптомов. Со- гласно данным ряда авторов [2, 3], частота УГР колеблется от 3% в перименопаузе до 60% в постменопаузе длитель- ностью более 5 лет. В отличие от вазомоторных симптомов климактерического синдрома, зачастую нивелирующихся со временем, УГР имеют прогрессивный характер и, оказы- вая значительное влияние на сексуальное здоровье и каче- ство жизни женщины, практически не корригируются без лечения. У 70% женщин с УГР отмечается снижение сексуальной активности, прогрессирующее с возрастом. Более 30% женщин предъявляли жалобы на диспареунию и/или сухость во влагалище и связывали именно с этими симпто- мами снижение сексуальности. Наибольшая частота и выраженность УГР наблюдается у курящих женщин, а также у пациенток, получающих лече- ние по поводу рака молочной железы [2]. Чувствительность структур урогенитального тракта к по- ловым стероидам основана на особенностях эмбриогенеза. Показано, что мочевыводящие и половые пути имеют об- щее происхождение из промежуточной мезодермы ран- него зародыша, что объясняет наличие в них рецепторов к эстрогенам, прогестерону и андрогенам и их высокую чув- ствительность к стероидным гормонам. C помощью иммунологических и иммуноцитохимиче- ских методов во всех структурах урогенитального тракта выявлена локализация α- и β-эстрогеновых рецепторов (ER-α, ER-β), прогестероновых рецепторов (А и В), рецепто- ров к андрогенам. Установлено, что рецепторы к половым гормонам располагаются в базальных и парабазальных клетках вагинального эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, нижней трети влагалища, коже и поперечно-поло- сатых мышцах промежности, уротелии, эндотелии сосудов влагалища, стенке мочевого пузыря и уретры [4, 5]. Наи- большую плотность имеют рецепторы к эстрогенам, кото- рые, располагаясь в производных эктодермы, вероятно, иг- рают доминирующую роль в развитии заболеваний влага- лища и вульвы. Показано, что популяция и плотность рецепторов к по- ловым стероидам в структурах мочевых путей и влагалища различны, что, по-видимому, объясняет разновременный ответ разных структур на заместительную гормонотера- пию (ЗГТ). В 2008 г. опубликованы результаты исследования, значи- тельно расширяющие наше представление о рецепции урогенитального тракта: в биоптатах влагалищной стенки выделена большая группа стероидных ядерных рецепто- ров - эстрогенсвязанных рецепторов ERR, включающих 3 изоформы (ERR-α, ERR-β, ERR-γ) [6]. Прогестероновые рецепторы (ПР) функционируют как активаторы транскрипции прогестеронстимулируемых ге- нов в ответ на прогестерон. ПР типа А играют минималь- ную роль и могут ингибировать активность ПР типа В. В разных клетках одного органа могут быть представлены разные изоформы ПР. Среди выделенных рецепторов урогенитального тракта наименее изучены рецепторы к андрогенам. Известно, что их плотность меняется в течение жизни, снижаясь в мено- паузе, и увеличивается на фоне терапии [7]. Показано, что половые стероиды оказывают влияние на адрено- и холинорецепторы, присутствующие на террито- рии урогенитального тракта. Существует 5 подтипов холи- нергических мускариновых рецепторов (М1-М5). В детру- зоре человека преимущественно находятся М2- и М3-холи- норецепторы. Несмотря на то, что М2-холинорецепторы составляют 80% мускариновых рецепторов мочевого пу- зыря, М3-холинорецепторы играют более важную роль в сокращении детрузора. Основные звенья патогенеза УГР: нарушение кровоснабжения стенки мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, стенки влагалища, разви- тие ишемии детрузора, мочеиспускательного канала, влагалища, уменьшение транссудации; нарушение пролиферации эпителия влагалища и моче- испускательного канала, уменьшение синтеза глико- гена, изменение характера влагалищного секрета (ис- чезновение Lactobacillus, повышение pH), возможное присоединение вторичной инфекции; изменение синтеза и обмена коллагена в связочном ап- парате малого таза, потеря эластичности, ломкость. Как следствие - опущение стенок влагалища и нарушение подвижности и положения мочеиспускательного ка- нала, развитие стрессового недержания мочи; уменьшение количества α- и β-адренорецепторов в мо- чеиспускательном канале, шейке и дне мочевого пу- зыря; изменение чувствительности мускариновых рецепто- ров к ацетилхолину, снижение чувствительности мио- фибрилл к норадреналину, уменьшение объема мышеч- ной массы и сократительной активности миофибрилл, их атрофия; снижение кровоснабжения и оксигенации стенки вла- галища, уменьшение транссудации, возникновение симптомов диспареунии. В последние годы большое внимание уделяется оценке патологического влияния оксидативного стресса на раз- витие ряда эстроген-дефицитных заболеваний, включая УГР. Показано, что дефицит половых стероидов, вызывая гипоксические состояния в зависимых органах и тканях, приводит к формированию дисбаланса прооксидантной и антиоксидантной систем, характеризующегося увеличе- нием концентрации активных форм кислорода. Подоб- ные изменения ведут к активизированию процессов пере- кисного окисления липидов, инактивированию фермен- тов, появлению окислительных модификаций белков и ДНК [8]. Выявлено, что у крыс с овариоэктомией повышена кон- центрация антиоксидантных энзимов - каталазы, супер- оксиддисмутазы, миелопероксидазы, липидпероксидазы (р<0,05) [9]. Принимая во внимание подобные негативные биохимические сдвиги, в комплексе лечения рационально использовать препараты, обладающие антиоксидантной активностью. Установлено, что назначение витамина А крысам с билатеральной овариоэктомией приводит к по- ложительным изменениям параметров оксидативного стресса [10]. В работах M.Sanches-Rodriguez показано, что менопауза является значимым фактором риска развития оксидатив- ного стресса (относительный риск 2,62; 95% доверитель- ный интервал 1,35-5,11; р<0,01) [8]. Появление симптомов вагинальной атрофии обусловлено изменениями в области вульвы и влагалища, характе- ризующимися истончением слизистых оболочек, сниже- нием кровотока и секреции. Длина влагалища может уменьшаться, чаще при отсутствии половых контактов. Эластичность и складчатость влагалища снижаются, на слизистых появляются петехиальные кровоизлияния. Из- менение клеточного состава слизистой оболочки влага- лища приводит к нарушению микробиоценоза. В связи с исчезновением промежуточных клеток вагинального эпи- телия происходит уменьшение синтеза гликогена и изме- нение характера влагалищного секрета (исчезновение Lactobacillus, повышение рН), что способствует присоедине- нию вторичной инфекции. Однако показано повышение частоты бактериального вагиноза у женщин в премено- паузе по сравнению с женщинами в постменопаузе, что объясняется доминированием в биоценозе последних вида лактобацилл Atopobium vaginae, оказывающих протектив- ное действие. К сожалению, зачастую выявление A. vaginae приводит к назначению антибактериальной терапии, бес- спорно, нерациональной у пациенток в постменопаузе [11]. Выявлено превалирование подвидов Lactobacillus iners и Lactobacillus crispatus в биотопе влагалища у здоровых жен- щин в постменопаузе. Диагностика Диагностика симптомов вагинальной атрофии происходит на основании жалоб пациентки, анамнеза, дан- ных осмотра, расширенной кольпо- и вульвоскопии. При необходимости оценивают pH влагалищного содержи- мого, значение зрелости вагинального эпителия и прово- дят комплексное микробиологическое исследование ва- гинального отделяемого. Для определения интенсивно- сти симптомов вагинальной атрофии используют пяти- балльную шкалу по D.Barlow, где 1 балл - появление не- значительных симптомов, 5 баллов - резко выраженные симптомы. В оценке цистоуретральной атрофии выделяют симпто- мокомплекс гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), в со- став которого входят поллакиурия, ноктурия, ургентные позывы и ургентное недержание мочи. Показано, что раз- витие симптомов ГМП и цисталгии у женщин в постмено- паузе зависит от связанных с эстрогенным дефицитом ат- рофических изменений, происходящих в уротелии, детру- зоре, сосудистых и нервных сплетениях уретры и мочевого пузыря. Ишемические процессы и каскад реакций оксидативного стресса в области уротелия, возникающих на фоне дефи- цита эстрогенов, подтверждают уротелиогенную гипотезу развития ГМП. Согласно этой гипотезе, в структуре «уроте- лий-миофибробласт» происходит повышение количества интерстициальных клеток, что приводит к повышению чувствительности детрузора. Выявлено, что ишемия детрузора, в ряде случаев разви- вающаяся при снижении уровня половых стероидов, яв- ляется пусковым моментом развития идиопатической (не нейрогенной) детрузорной гиперактивности. Современ- ные теории патогенеза идиопатической формы ГМП вклю- чают следующие звенья: повышение содержания коллагена 1 и 2-го типа в стенке мочевого пузыря; снижение плотности холинергических нервных воло- кон; ишемия гипертрофированной стенки мочевого пузыря и развитие трофических нарушений; апоптоз гладкомышечных клеток, повреждение и деге- нерация нервных окончаний; активизация немиелинизированных С-волокон и по- теря контроля над центрами мочеиспускания. Согласно миогенной теории ГМП, выпячивание клеточ- ных мембран с присоединением их к соседнему миоциту и удлинением межклеточных промежутков приводит к повы- шенному возбуждению детрузора. Показано, что развитие стрессового недержания мочи у женщин в климактерии происходит на фоне атрофиче- ских изменений структур, принимающих участие в удержа- нии мочи и являющихся эстрогензависимыми. Установлено, что около 11% больных с УГР страдают рецидивирующими ИМП, которые характеризуются вол- нообразным течением с периодами обострения, проте- кают по типу острого или подострого цистита с разной периодичностью рецидивов и ремиссии, когда отсут- ствуют клинические, лабораторные и бактериологиче- ские данные, подтверждающие обострение воспалитель- ного процесса. Приблизительно у 30% больных развитие рецидиви- рующих ИМП происходит на фоне симптомов ГМП. Согласно концепции восходящего инфицирования мочевого пузыря, резкий подъем детрузорного давления сопровождается поступлением порции мочи в уретру и ответным подъемом внутриуретрального давления для обеспечения удержания мочи, что сопровождается ее частичным обратным забросом из уретры в мочевой пузырь и попаданием в него микрофлоры дистального от- дела уретры. На фоне ЗГТ происходит «созревание» уротелия, что приводит к адгезии и вы- ведению уропатогенов с поверхностными и переходными эпителиальными клетками. У женщин, не получающих ЗГТ, в эпителии уретры преобладают ба- зальные, парабазальные и единичные слущивающиеся клетки, которые могут представлять резервуар для адгезированных возбудителей ИМП. Различие в сте- пени эксфолиации уретральных клеток с адгезированными уропатогенами объ- ясняет большую распространенность рецидивирующих ИМП у женщин в пост- менопаузе с УГР и эффективность локальных эстрогенов в снижении симпто- мов со стороны мочевыводящих путей. Диагностика симптомов цистоуретральной атрофии происходит на основа- нии жалоб пациентки, анамнеза, данных осмотра с выполнением функциональ- ных проб, в ряде случаев проводят комплексное уродинамическое исследование и профилометрию уретры. Для определения интенсивности симптомов цистал- гии используют пятибалльную шкалу по D.Barlow. При рецидивировании ИМП обследование проводят согласно урологическим стандартам. Лечение Терапия симптомов УГР включает гормональные и негормональные препараты. К последним относятся лубриканты, растительные добавки (цимицифуга, соя, др.). В настоящее время все большее внимание уделяется исследованиям эф- фективности антиоксидантов в профилактике и терапии ряда заболеваний, про- текающих с оксидативным стрессом, в том числе УГР. Так, в исследовании D.Costantino и соавт. показаны эффективность, безопас- ность и комплаентность приема вагинальных форм препарата, содержащего гиалуроновую кислоту, витамины А, Е у пациенток в постменопаузе с симпто- мами вагинальной атрофии (n=150), что особенно актуально для женщин, имеющих противопоказания к использованию гормонотерапии [10]. Биологически активная добавка к пище Селцинк® плюс содержит в составе ан- тиоксидантный комплекс - витамины С (180 мг), Е (31,5 мг), цинк (7,2 мг), β-ка- ротин (4,8 мг) и селен (40-60 мкг). Система антиоксидантной защиты, включаю- щая несколько элементов, регулирует свободнорадикальное окисление в клетке, ингибирует процессы образования свободных радикалов и продуктов перекис- ного окисления. Гормональные препараты представлены системной гормонотерапией и ло- кальными эстрогенами (17β-эстрадиол, эстрадиола ацетат, эстрадиола гемигид- рат, конъюгированные эстрогены, эстрон в виде вагинальных кремов, колец, таблеток). В США зарегистрирован единственный селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, рекомендованный для лечения умеренной и тяжелой диспареунии - оспемифен [12]. В настоящее время проводят оценку эффектив- ности лазофоксифена, комбинации базедоксифена с конъюгированными эстрогенами и интравагинальной формы дегидроэпиандростерона. Показано, что эффективность тестостеронсодержащего крема в купировании симптомов вагинальной атрофии не превышает плацебо [11]. На сегодняшний день выбор наиболее оптимального вида терапии - систем- ного или локального пути введения эстрогенов - вызывает многочисленные дискуссии. Обсуждаются вопросы преимущества и недостатков влияния систем- ного и локального пути введения гормональных препаратов на симптомы УГР. Рядом исследований установлено, что препараты системной ЗГТ в 30-45% слу- чаев не оказывают должного эффекта на симптомы вагинальной атрофии [2, 13]. Эффективность немедикаментозного лечения приближается к плацебо и усту- пает эстрогенам. В связи с пересмотром многих аспектов применения ЗГТ после известного ис- следования WHI (2002 г.) уточнена их эффективность при лечении УГР [14]. Симптомы вагинальной атрофии остаются главным показанием для назначения гормонотерапии. Назначение системной терапии показано при сочетании симптомов вагинальной атрофии с другими климактерическими нарушениями. Показано, что прием низкодозированных локальных эстрогенов при лечении симптомов УГР в постменопаузе имеет более высокую эффективность, чем си- стемные препараты, и обладают минимальной абсорбцией [3]. Проведенный ме- таанализ 54 исследований выявил статистически значимую эффективность эстрогенов при лечении симптомов УГР у женщин в постменопаузе, максимальная эффективность отмечалась к 3-му месяцу терапии. Учитывая возможность стимуляции пролиферативной активности эндомет- рия и риск возникновения гиперплазии или карциномы эндометрия, при при- менении высоких доз локального эстрадиола рекомендовано проведение еже- годной оценки состояния эндометрия [2]. Применяемый по рекомендованным схемам эстриол не вызывает гиперпластические процессы эндометрия, од- нако, по нашим данным, у 13,3% больных отмечается нагрубание молочных желез. При наличии симптомов ГМП проводят комбинирован- ное лечение, включающее гормонотерапию и селективные модуляторы негормональных рецепторов мочеполового тракта (М-холинолитики). Препарат Спазмекс®, содержа- щий троспия хлорид (15 мг, 30 мг) имеет высокое сродство к М1-, М3-холинорецепторам и, обладая антимускариновым действием, снижает тонус детрузора. Помимо этого, Спазмекс® оказывает прямой миорелаксирующий эффект на мышцу мочевого пузыря. Показано, что троспия хлорид не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вы- зывает центральных побочных эффектов. Полагают, что антимускариновые препараты и ЗГТ вза- имно потенцируют действие друг друга. При таком сочета- нии стойкое положительное воздействие на сократитель- ную активность детрузора проявляется уже через 3-4 нед лечения и длительно сохраняется. При наличии стрессового недержания мочи легкой и средней степени тяжести к препаратам ЗГТ добавляют не- медикаментозное лечение, включающее поведенческую те- рапию, тренировку мышц тазового дна, БОС-терапию (ме- тод биологической обратной связи). При отсутствии долж- ного эффекта, а также при исходно тяжелой степени стрес- сового недержания мочи рекомендуют хирургическое лечение, которое в настоящее время представлено много- численными методиками и определяется индивидуально для каждой пациентки. Таким образом, основой лечения симптомов УГР у жен- щин является ЗГТ (локальная и/или системная). По нашему мнению, применение комплексной терапии, включающей комбинацию ЗГТ и негормональных средств, позволяет по- высить эффективность лечения. Требуется активное внед- рение образовательных программ для женщин в постмено- паузе, позволяющих сохранить здоровье и улучшить каче- ство жизни.