Polymorphism of the serotonin 5HT1A receptor genes 5HT2A and in the diagnosis of overactive bladder in women (study results)

Abstract

Search for potential predictors of diagnosis of overactive bladder led to the study of polymorphism of the serotonin 5HT1A receptor genes 5HT2A and women with overactive bladder. The results showed differences in frequencies of alleles HTR1A -1019 (1016) C>G (rs6295) and HTR2A 102 C>T (S34S) (rs6313) between the core group (with OAB) and the control group was found.

Full Text

Актуальность В настоящее время чрезвычайно важным является поиск потенциальных предикторов, которые могут помочь в идентификации генов-кандидатов диагностики гипер- активного мочевого пузыря (ГМП). Ни один фактор, гене- тический или фактор среды, нельзя считать единственной «причиной» развития ГМП, т.е. данное заболевание отно- сится к мультифакториальным или болезням с наслед- ственным предрасположением. По данным P.Moorthy и со- авт., генетический фактор в 19% случаев является опреде- ляющим в патогенезе ГМП. Сам факт наличия такой пред- расположенности не подвергается сомнению, но пути ее реализации до конца неясны. Это связано прежде всего со сложностью и динамичностью организма человека. Од- нако относительно общей популяции симптомы ГМП ча- сто возникают у пациентов с тревожными состояниями и депрессией [1, 2]. Продолжая развивать это направление, по результатам опроса, согласно Госпитальной шкале тревоги и депрессии, полученным у 84 женщин с ГМП, частота тре- воги и депрессии составила 87%, из них у 83% соответство- вала клинически выраженному уровню тревоги и депрес- сии. Серотонин, участвующий во множестве нейрофизио- логических и психических процессов в центральной нерв- ной системе, тормозит развитие агрессии или депрессив- ных состояний. Более высокая предрасположенность жен- щин к эмоциональным расстройствам объясняется низким уровнем серотонина и нарушением механизма серотони- новой передачи в период гормональной перестройки [3]. У человека ген рецептора серотонина HTR1A локализован на длинном плече 5-й хромосомы в области q11.2-q13, ген рецептора серотонина НТR2А находится на длинном плече 13-й хромосомы в области q14-q21, кодирует порядка 15 рецепторов серотонина, которые связывают гормоны, факторы роста и другие эндогенные лиганды. Среди них в качестве возможных предикторов диагностики ГМП выде- лили наиболее экспрессируемые в мозге - ген рецептора серотонина 1А (5HT1A) и в периферических тканях - ген рецептора серотонина 2А (5HT2A). Полиморфизмы генов определяют особенности индивидуального реагирования на любые изменения внешней среды. Согласно литературным данным предполагается, что в результате замены G на С в положении -1019 гена HTR1A экспрессия рецепторов 5HT1A усиливается и приводит к ослаблению серотонин- ергической нейротрансмиссии. Также было высказано предположение, что активация рецепторов 5HT2A при за- мене G на А в положении -1438 гена HTR2A приводит к воз- никновению депрессии, вегетативных расстройств и высо- кому риску развития синдрома раздраженного кишечника [4]. Все изложенное позволило сформулировать цель на- стоящей работы - изучить роль полиморфизма генов ре- цепторов серотонина 5HT1A и 5HT2A у женщин с ГМП. Материалы и методы исследования В ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» за период с 2010 по 2013 г. были обследованы 84 женщины с идиопатическим ГМП (средний возраст 53,80±1,58 года) и 102 женщины (средний возраст 53,67±1,70 года) без ГМП, которые соста- вили контрольную группу. Объем выборки для данного ис- следования составил 186 женщин. Критерии исключения: инфекция и другая патология мочевыводящих путей; нейрогенные расстройства мочеиспускания; диабетическая нейропатия; глаукома; тяжелый язвенный колит; миастения; менее 30 дней после лечения ГМП до ввода в исследова- ние. Критерии включения: женщины в возрасте 18 лет и старше с наличием поллакиурии (дневное мочеиспуска- ние - 8 раз и чаще) и ноктурии (ночное мочеиспускание - 2 раза и чаще) в течение 3 мес и более, 3 ургентных позывов на мочеиспускание, по данным дневника учета мочеиспус- каний, с недержанием мочи или без него в течение 3 дней. Молекулярно-генетические методы исследования. Выде- ление ДНК выполнено по методу Higuchi с некоторыми мо- дификациями, генотипирование осуществлено модифици- рованным методом примыкающих проб с использованием оригинальных олигонуклеотидов. Таблица 1. HTR1A -1019 (1016) C>G (rs6295) n Аллели Основная группа Контрольная группа абс. % абс. % 1 G/G 19 26,4 26 28,9 2 C/G 38 52,8 45 50,0 3 C/C 15 20,8 19 21,1 Таблица 2. HTR1A -1019 (1016) C>G (rs6295) n Аллели Основная группа Контрольная группа Всего 1 G/G 19 26 45 2 C/G 38 45 83 3 Всего 57 71 128 Примечание. χ2=0,15. Таблица 3. HTR1A -1019 (1016) C>G (rs6295) n Аллели Основная группа Контрольная группа Всего 1 G/G 19 26 45 2 C/C 15 19 34 3 Всего 34 45 79 Примечание. χ2=0,028. Таблица 4. HTR1A -1019 (1016) C>G (rs6295) n Аллели Основная группа Контрольная группа Всего 1 C/G 38 45 83 2 C/C 15 19 34 3 Всего 53 64 117 Примечание. χ2=0,027. Таблица 5. HTR2A 102 C>Т (S34S) (rs6313) n Аллели Основная группа Контрольная группа абс. % абс. % 1 C/C 32 44,4 33 36,7 2 C/T 30 41,7 47 52,2 3 T/T 10 13,9 10 11,1 Таблица 6. HTR2A 102 C>Т (S34S) (rs6313) n Аллели Основная группа Контрольная группа Всего 1 C/C 32 33 65 2 C/T 30 47 77 3 Всего 62 80 142 Примечание. χ2=1,511. Таблица 7. HTR2A 102 C>Т (S34S) (rs6313) n Аллели Основная группа Контрольная группа Всего 1 C/C 32 33 65 2 Т/T 10 10 20 3 Всего 42 43 85 Примечание. χ2=0,004. Таблица 8. HTR2A 102 C>Т (S34S) (rs6313) n Аллели Основная группа Контрольная группа Всего 1 C/Т 30 47 77 2 Т/T 10 10 20 3 Всего 40 57 97 Примечание. χ2=0,798. Количественный анализ данных проведен с примене- нием Microsoft Office Excel 2007 и методов описательной статистики (критерий χ2). Данное исследование было одобрено Комитетом по этике биомедицинских исследований. Результаты Полиморфные варианты генов рецепторов серотонина 1А (5HT1A) в основной (с ГМП) и контрольной группе представлены в табл. 1. Мы сравнивали группы по парамет- рам распределения частот аллелей, чтобы найти или ис- ключить различия. Результаты анализа значимости данных методом χ2 при- ведены в табл. 2-4. Интерпретация полученных данных. Сравнения распределения частот аллелей гена HTR1A -1019 (1016) C>G (rs6295) в основной (с ГМП) и контрольной группе со значениями χ2 для таблиц сопряженности (без поправки Иэйтса) χ2=0,15, χ2=0,028 и χ2=0,027 показали, что различия являются незначимыми, так как значения χ2 располагаются в интервале от 0 до 3,84, и вероятность того, что реально наблюдаемый результат является чисто случайным, равна, по крайней мере, 1 из 20. Интерпретация полученных данных. Сравнения ча- стот аллелей гена HTR2A 102 C>Т (S34S) (rs6313) в основ- ной (с ГМП) и контрольной группе со значениями χ2 для таблиц сопряженности (без поправки Иэйтса) χ2=1,511, χ2=0,004, χ2=0,798 показали, что различия незначимы, так как значения χ2 располагаются в интервале от 0 до 3,84, и вероятность того, что реально наблюдаемый результат яв- ляется чисто случайным, равна, по крайней мере, 1 из 20. Обсуждение полученных результатов При изучении связи генетического полиморфизма в серотонинергической системе (5HT1A и 5HT2A) и сопостав- лении своих данных с данными других авторов выявлено следующее. По литературным данным, участие замены -1019 С>G гена HTR1A приводит к изменению связывания ингибирующего фактора транскрипции гена HTR1A. Следствием является усиление экспрессии рецептора 5HT1A, что в результате приводит к ослаблению серотонинергиче- ской нейротрансмиссии. Показано, что функциональный полиморфизм -1019 G/C ассоциирован с тревожностью и склонностью к депрессии в характере, однако другие ис- следователи не нашли взаимосвязи данного полимор- физма с этими чертами личности [5-9]. Согласно полученным результатам полиморфных вари- антов генов рецепторов серотонина HTR1A -1019 (1016) C>G (rs6295) и HTR2A 102 C>Т (S34S) (rs6313) не выявило значимых различий в распределении частот аллелей между основной (с ГМП) и контрольной группой (см. табл. 1, 5). В 2011 г. опубликовано сразу несколько работ о полимор- физме генов рецепторов серотонина 1А и 2А, которые в ос- новном связаны с депрессией. M.Kamata и соавт. изучали связь генетического полиморфизма в серотонинергиче- ской системе (генотипов триптофангидроксилазы 218 A/C, переносчика серотонина 5HTTLPR и рецептора 1438 G/A 5HT2A) и депрессии (дисфории, отсталости и вегетатив- ных симптомов) и доказали (с использованием метода множественного регрессионного анализа), что аллель -1438G/A полиморфизма 5HT2A связан с общей депрес- сией (р=0,005) и вегетативными расстройствами (р=0,001), а аллель S из 5HTTLPR - с дисфорией (р=0,012). Ограниче- нием исследования была относительно небольшая вы- борка [10]. M.Lebe и соавт. связывают повышение чувствительности к боли и депрессии у пациентов после поясничной хирур- гии с изменением рецепторов 5HTR1A, 5HTR2A и 5HTT [11]. С использованием позитронно-эмиссионной томогра- фии E.Moses-Kolko и соавт. исследовали изменения не только уровня гормонов, но и рецепторов серотонина 1A и 2A в зависимости от возраста и пола (здоровая популяция в возрасте от 20 до 80 лет, n=71) и выявили, что у женщин с возрастом отмечается небольшое увеличение уровня эстрадиола и постсинаптических рецепторов 5HT1A (р=0,004-0,005), у мужчин тенденция к небольшому сниже- нию уровня свободных андрогенов и рецепторов 5HT1A (р=0,05-0,06) [12]. По результатам исследования T.Markoutsaki и соавт., но- сители аллеля -1438 (G/A) полиморфизма рецепторов гена 5HT2A имеют высокий риск развития синдрома раздра- женного кишечника [13]. Заключение Полученные нами данные не позволяют однозначно высказаться о связи полиморфизма генов рецепторов серото- нина 5HT1A и 5HT2A, а точнее, замены C на G в положении - 1019 (1016) (rs6295) гена HTR1A и C на Т в положении 102 (S34S) (rs6313) гена HTR2A и симптомокомплекса ГМП у женщин. Возможно, ограничением исследования была отно- сительно небольшая выборка. Может быть, с риском ГМП связаны полиморфизмы в других областях генов HTR1A и HTR2A? Симптомы ГМП часто возникают у пациентов с тре- вожными состояниями и депрессией. Серотонин тормозит развитие агрессии или депрессивных состояний. По резуль- татам опроса, согласно Госпитальной шкале тревоги и де- прессии, полученным у 84 женщин основной группы (с ГМП), частота тревоги и депрессии составила 87%, из них у 83% соответствовала клинически выраженному уровню тре- воги и депрессии. Согласно результатам полиморфных ва- риантов генов рецепторов серотонина HTR1A -1019 (1016) C>G (rs6295) и HTR2A 102 C>Т (S34S) (rs6313) мы не нашли различий в распределении частот аллелей между основной (с ГМП) и контрольной группой, и это может отражать гете- рогенность причин и факторов риска при ГМП. Возможно, накопление результатов в дальнейшем приведет к опреде- ленным выводам и выходу в клинику. Есть основание утвер- ждать, что подобные исследования позволят понять молеку- лярно-генетические механизмы предрасположенности ГМП, что сделает возможным сформировать группы высо- кого или низкого риска по отношению к развитию ГМП.
×

References

  1. Turecki G. Dissecting the suicide phenotype: the role of impulsive - aggressive behaviours. J Psychiatry Neurosci 2005; 30 (6): 398-408.
  2. Owens M.J, Nemeroff C.B Role of Serotonininthe Pathophysiology of Depression: Focuson the serotonin transporter. Clin Chem 1994; 40: 288-95.
  3. Roth B.L. Irving Page Lecture: 5-HT2A serotonin receptor biology: interacting proteins, kinases and paradoxical regulation. Neuropharmacology 2011; 61: 348-54.
  4. Nebert D.W. Polymorphisms in drug metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist. Am J Hum Genet 1997; 60: 265-71.
  5. Lemonde S, Turecki G, Bakish D et al. J Neurosci 2003; 23: 8788.
  6. Domschke K, Freitag C.M, Kuhlenbumer G et al. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7 (2): 183.
  7. Huang Y.Y, Battistuzzi C, Oquendo M.A et al. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7: 441.
  8. Rothe C, Gutknecht L, Freitag C et al. Int J Neuropsychopharmacol 2004;7: 189.
  9. Strobel A, Gutknecht L, Rothe C et al. J Neural Transmission 2003; 110: 1445.
  10. Kamata M, Suzuki A, Yoshida K et al. J Affect Disord 2011; 135 (1-3):374-6; doi: 10.1016/j.jad.2011.08.027. Epub 2011. Genetic polymorphisms in the serotonergic system and symptom clusters of major depressive disorder. Health Administration Center, Yamagata University, Japan.
  11. Lebe M, Hasenbring M.I, Schmieder K et al. Association of serotonin-1A and -2A receptor promoter polymorphisms with depressive symptoms,functional recovery, and pain in patients 6months after lumbar discsurgery. Department of Medical Psychology and Medical Sociology, Faculty of Medicine, Ruhr University of Bochum, Bochum, Germany. Pain. 2012; pii:S0304-3959(12)00646-X. doi: 10.1016/j.pain.2012.11.017.
  12. Moses-Kolko E.L, Price J.C, Shah N et al. Age, sex, and reproductive hormone effects on brain serotonin-1A and serotonin-2A receptor binding in a healthy population. Department of Psychiatry, Western Psychiatric Institute and Clinic, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA 15213,USA. Neuropsychopharmacology 2011; 36 (13): 2729-40; doi: 10.1038/npp.2011.163.
  13. Markoutsaki T, Karantanos T, Gazouli M et al. 5-HT2A receptor genepolymorphisms and irritable bowel syndrome. 2nd Department of Gastroenterology, Evangelismos General Hospital, Athens, Greece. J Clin Gastroenterol 2011; 45 (6): 514-7; doi: 10.1097/MCG.0b013e318205e13b.

Statistics

Views

Abstract: 109

PDF (Russian): 37

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies