Features of the course of gestation and birth for asymptomatic bacteriuria in pregnant women, experience and therapeutic aspects

Full Text

Н есмотря на большое количество исследований, си- стематических обзоров и публикаций, проблема бессимптомной бактериурии (ББ) у беременных остается актуальной и является фактором риска развития ряда тяжелых осложнений беременности и родов, заболе- ваний плода и новорожденного [1-4]. В результате влияния ББ на течение гестации отмечается увеличение частоты признаков хронической гипоксии плода, преждевремен- ного излития околоплодных вод, морфофункциональной незрелости доношенных новорожденных, рождения детей с низкой оценкой по шкале Апгар, рождения детей с умень- шением массо-ростового показателя. Существуют специ- фические анатомо-физиологические изменения мочевы- делительной системы, возникающие во время беременно- сти: дилатация верхних отделов мочевых путей, возраста- ние уровней почечного кровотока и клубочковой фильтра- ции, физиологическая протеинурия и глюкозурия - эти из- менения могут явиться благоприятным фоном для разви- тия в мочевых путях воспалительного процесса, склонного к хронизации и частым обострениям [5, 6]. Заболевания мочевыделительной системы рассматриваются в качестве частой предпосылки для возникновения сочетанных форм гестоза. Кроме того, беременность может стать провоци- рующим фактором в прогрессии скрытой и латентной по- чечной патологии. Так, на основании данных проведен- ного морфологического исследования почечных биопта- тов, полученных у женщин, которые имели в анамнезе ге- стоз, было установлено, что в 1/3 случаев развитие данного осложнения беременности было связано с клинической или субклинической манифестацией латентного почеч- ного заболевания [7]. В ряде исследований было выявлено, что без лечения ББ в 20-40% случаев осложняется разви- тием гестационного пиелонефрита [1, 8]. Также важно от- метить, что даже при физиологической беременности воз- никают изменения, которые способствуют задержке жид- кости, например повышенная проницаемость сосудов. При резко выраженном изменении может быть большая за- держка жидкости в тканях и как следствие - образование отеков. Из-за сдавления нижней полой вены наблюдается венозный застой в нижней половине туловища, который может привести к нарушениям кровообращения и сверты- вания. Было выявлено, что даже у здоровых беременных происходит достоверное повышение содержания молеку- лярных маркеров активации первичного (фактора Вилле- бранда, р-тромбоглобулина, 4-пластиночного фактора), вторичного гемостаза и системы фибринолиза (комплекса тромбин-антитромбин III, растворимых фибрин-моно- мерных комплексов, D-димера) при снижении активности физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, про- теина С) [9]. На сегодняшний день известно, что одним из главных патогенетических звеньев гестоза являются струк- турные повреждения системного эндотелия и его метабо- лическая дисфункция, которые сопровождаются образова- нием микротромбов, нарушением перфузии органов и тка- ней, развитием их ишемии. Гемодинамические изменения, возникающие на этом фоне, носят системный характер, но нарушения кровообращения в почках являются одним из определяющих клиническую картину патофизиологиче- ских моментов. Дополнительная нагрузка на почки вызы- вает нарушение почечного обмена и приводит к выработке гипертензивных факторов. При наличии экстрагениталь- ной патологии причин для развития гестоза больше. Пус- ковой механизм может быть любой. Нарушение кровооб- ращения и функций всех жизненно важных органов, в пер- вую очередь в почках, приводит к еще худшим изменениям. Потеря белка приводит к уменьшению онкотического дав- ления, в связи с этим жидкость переходит из магистраль- ных сосудов на периферию и в ткани [6]. Таким образом, ча- сто возникает порочный круг: повышенная проницаемость капилляров, задержка жидкости в тканях, гиповолемия вследствие уменьшения кровотока в магистральных сосу- дах, повышенная вязкость крови, нарушение микроциркуляции и нарушение обмена в почках - усугубление течения скрытых или латентных заболеваний мочевыделительной системы - повышение артериального давления, генерали- зованный спазм периферийных сосудов и еще большее по- вреждение эндотелия капилляров и возникновение ослож- нений при беременности. Профилактика инфицирования В связи с изложенным представляется очевидным, что одним из основных путей профилактики гестоза и других осложнений наряду с ранним выявлением заболевания мочевыделительной системы является профилактика и лечение данных состояний, в частности, профилактика ин- фицирования. Установлено, что скрининг и лечение ББ у беременных приводит к существенному снижению риска развития осложнений беременности и родов [1, 10-12]. По- казано, что эффективная антибактериальная терапия ББ предупреждает 1/2 случаев преждевременных родов в группе риска, при этом риск преждевременных родов сни- жается до среднего популяционного уровня [12-16]. Прове- денные ранее исследования подчеркивают важность свое- временного выявления ББ у беременных, осуществления комплексной терапии и профилактики осложнений и ре- цидивов инфекций мочевыводящих путей (ИМП) [16]. Цель исследования - изучить частоту возникновения осложнений и особенности течения гестации и родов при ББ и провести сравнение эффективности курсов антимик- робной терапии с включением средств фитотерапии - проантоцианидов клюквы - и без их применения. Материалы и методы исследования Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии последипломного образования ГБОУ ВПО ОмГМА. Набор материала проводился на базе БУЗОО «Городской клиниче- ский перинатальный центр» в 2012-2013 гг. Исследование проводилось поэтапно: на первом этапе проведено изуче- ние частоты возникновения осложнений и особенности течения гестации и родов при ББ у 248 беременных жен- щин. На основании результатов бактериологического ис- следования мочи они были распределены на 3 группы: ос- новная группа - 100 пациенток с диагнозом ББ с низким диагностическим титром (102-104 КОЕ/мл), лечение кото- рым не проводилось (учитывая рекомендации Американ- ского общества инфекционных болезней) [10]. Группа сравнения - 98 беременных с ББ (105 КОЕ/мл), группа на- блюдалась согласно данным рекомендациям - выделение 105 и более бактерий в 1 мл мочи, полученной от лиц, не имеющих клинических симптомов ИМП минимум в двух пробах с промежутком 72-168 ч (3-7 сут) с проведенным антибактериальным лечением. Контрольная группа - 50 пациенток, у которых за весь период беременности (1-й раз - в 14 нед, 2-й - 23-24 нед, 3-й - 33-35 нед) ни разу не была диагностирована ББ. На следующем этапе исследования провели сравнение эффективности курсов антимикробной терапии ББ с включением средств фитотерапии - проантоцианидов клюквы и без их применения. По результатам микробиоло- гического исследования чувствительности возбудителей ИМП к антибактериальным препаратам и классификации Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) был сделан выбор препаратов для лечения ББ у беременных: амоксициллин/клавуланат и цефиксим (см. рисунок). Препараты, в пользу которых был сделан выбор, обладали достаточно эффективным показателем эрадика- ции возбудителя, который определяли после первого конт- рольного бактериологического исследования посева мочи. Учитывая тот факт, что в соответствии с приказом Минздрава России от 01.11.2012 №572-н терапия ИМП, в том числе ББ, должна проводиться по деэскалационному подходу и с применением фитотерапии, оценили эффек- тивность этих же препаратов с применением проантоцианидов, содержащихся в клюкве. В широкой клинической практике достаточно часто для профилактики и комплексного лечения заболеваний моче- выводящих путей применяется экстракт клюквы крупнорепрезентативные группы беременных женщин в зависимости от получаемой терапии Группы 1А (n=50) 2А (n=50) 1б (n=50) 2б (n=50) Амоксициллин/клавуланат - 625 мг 3 раза в сутки 7 дней Амоксициллин/клавуланат - 625 мг 3 раза в сутки 7 дней + проантоцианиды Цефиксим - 400 мг 1 раз в сутки 7 дней Цефиксим - 400 мг 1 раз в сутки 7 дней + проантоцианиды плодной. Клюква содержит комплекс проантоцианидов, которые благодаря метил-g-D-маннопиранозидному участку в составе выступают в роли конкурентного ингиби- тора Р-фимбрий бактерий. Последний связывается с ними и необратимо экранирует их таким образом, что фимбрии бактерий теряют способность взаимодействовать с CD14-антигенами клетки. В результате бактерии теряют способность к фиксации на эпителии мочевыводящих пу- тей и элиминируются из них. Кроме того, под влиянием фиксированных на фимбриях проантоцианидов фимбрии утрачивают способность к росту, становятся более корот- кими (сокращаются с 148 до 48 нм) за счет «уплотнения» структуры входящих в их состав протеинов [17, 18]. Кроме того, есть данные, что клюква уменьшает проницаемость сосудистой стенки, может повышать биодоступность ле- карственных средств, влияет на свертываемость крови и мо- жет оказывать варфариноподобное действие, т.е. уменьшать вязкость крови - это связано с влиянием флавоноидов клюквы на активность цитохрома CYP2D6 и субъединицы-1 витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1) [19]. В связи с тем что эксперты Кохрановской базы на осно- вании данных сравнительных клинических исследований выявили, что различий в эффективности сока клюквы и экстракта клюквы в форме капсул не было, а жалоб на желу- дочно-кишечные осложнения при приеме экстракта клюквы в капсулах было в 5 раз меньше, в настоящее время рекомендуется назначать в составе комплексной терапии экстракт клюквы в капсулах для удобства приема и сниже- ния риска сопутствующих побочных реакций при длитель- ном приеме [20]. В нашем исследовании применяли препарат Журавит (свидетельство о государственной регистрации № KZ. 16.01.78.003.Е.003565.06.12 от 13.06.2012) - продукт в форме удобных мягких капсул, содержащих экстракт клюквы крупноплодной, в том числе проантоцианиды, способствующие нормальному функционированию моче- выделительной системы. Журавит назначали первые 3 дня по 1 капсуле 3 раза в день, далее - по 1 капсуле 1 раз в день. В зависимости от получаемой терапии все беременные женщины были разделены на репрезентативные группы (см. таблицу). Для решения поставленных задач были использованы разные методы исследований. Клинический метод включал обследование больных (данные анамнеза, осмотр, детальный учет особенностей течения беременности и родов). Обследование проводилось в соответствии с рубрикой «Базовый спектр обследования беременных женщин» в ста- ционарных условиях. Проводилось бактериологическое исследование с определением степени микробной колонизации и чувстви- тельности выделенной микрофлоры к антибактериальным препаратам. Образцом для микробиологического исследо- вания являлась средняя порция свободно выпущенной мочи в объеме 50-100 мл, отобранная в стерильный плотно закрывающийся контейнер. Степень бактериурии определялась методом калиброванной петли при подсчете колоний на кровяном агаре в чашках Петри. Эффективность лечения оценивали по бактериологиче- скому исследованию во время визита по следующим крите- риям: эрадикация возбудителя, персистенция инфекции, реинфекция. Первое посещение назначали через 7-8 сут (после лечения), второе - через 28-35 сут после заверше- ния лечения. Под эрадикацией возбудителя понимали сте- рильные посевы мочи или наличие бактерий в моче в кон- центрации менее 10 КОЕ/мл. Статистические методы. Статистическая обработка Уровень чувствительности Escherichia coli к антибактериальным препаратам в группе беременных с бб. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 / - 0 результатов исследований осуществлена методом непара- метрической статистики с использованием компьютерной программы Statistica 6.1. Сравнение средних значений пока- зателей между группами проводили параметрическим дис- персионным анализом и непараметрическим вариантом дисперсионного анализа (критерий Краскела-Уоллиса). Использован метод корреляционного анализа. Уровень до- стоверности соответствовал 95% (р<0,05). Результаты исследования На первом этапе при анализе осложнений и особенностей течения беременности и родов были выявлены сле- дующие закономерности и достоверные различия: в основ- ной группе преобладали плацентарные нарушения (21%), встречающиеся в 2 раза чаще, чем в группе сравнения (10,2%) и в 5 раз чаще, чем в контрольной. В динамике тече- ния данной беременности риск самопроизвольного аборта в I триместре отмечался в группах с ББ в 7 раз чаще, чем у женщин контрольной группы, при этом у каждой второй пациентки основной группы наблюдался рецидив угро- жающего самопроизвольного аборта. В контрольной группе данное осложнение встречалось в 8,5 раза реже. Многоводие, и другие маркеры, подтверждающие наличие внутриутробной инфекции, встречались в основной группе в 3 раза чаще (18%), чем в группе сравнения (6,1%), и в 9 раз чаще, чем в контрольной (2%). ББ осложнилась пие- лонефритом в основной группе (18%) в 4,5 раза чаще, чем в группе сравнения (4%) и в 9 раз чаще, чем в контрольной (2%). В ходе течения беременности отеки отмечались в ос- новной группе в 3 раза чаще (18%), чем в группе сравнения (6,1%), и в 9 раз чаще, чем в контрольной (2%). В процессе анализа были изучены характер и частота осложнений ро- дов у женщин исследуемых групп. Преждевременный раз- рыв плодного пузыря выявлен в 9,8 раза чаще при ББ в кли- нически незначимом титре, чем в группе контроля; в группе сравнения - в 5,6 раз. Преждевременные роды на- блюдались у 17% женщин основной группы. В группе сравнения данное осложнение родов встречалось реже - 12,2%; в контрольной группе преждевременные роды были у 2% женщин. Как правило, хориоамнионит диагностировали у роже- ниц с преждевременными родами и длительным безвод- ным периодом: в 13% наблюдений с ББ в основной группе, 4% - группы сравнения и 2% - контрольной. Гнойно-воспа- лительные заболевания после родов проявились у 18% ро- дильниц основных групп, 6% - группы сравнения и 2% - контрольной, при этом лохиометра, фебрилитет были вы- ПАТОЛОГИЯБЕРЕМЕННОСТИ явлены у 12% родильниц основной группы, 4,1% - группы сравнения и 2% - контрольной. Эндометрит с выраженной клинической картиной и пиелонефрит родильниц наблю- дались лишь в группах с ББ: в 3 раза чаще в основной группе (6%), чем в группе сравнения (2%) и в 6 раз чаще в основной группе (6%), чем в группе сравнения (1%) соот- ветственно. Всего осложнений родов и послеродового периода у женщин с ББ было выявлено в основной группе в 15 раз и в группе сравнения в 2 раза чаще, чем в контрольной. На втором этапе исследования при проведении сравне- ния эффективности курсов антимикробной терапии ББ с включением средств фитотерапии - проантоцианидов клюквы и без их применения - получены следующие ре- зультаты: полная эрадикация возбудителя (стойкий бакте- риальный ответ, т.е. отсутствие в моче бактерий до конца гестации) была получена в группах 2А и 2Б, где антибакте- риальная терапия сопровождалась применением проанто- цианидов клюквы, в 98% наблюдений (против 88,0% в груп- пах 1А и 1Б, где проантоцианиды не применялись). Отсутствие стойкого бактериального ответа (персистен- ция инфекции, бактериологический рецидив) или реин- фекция наблюдались в 8 раз чаще в группах 1А и 1Б (16%), где проводили монотерапию, в сравнении с группами 2А и 2Б (2%), где лечение было комплексным и сопровождалось применением проантоцианидов. Следовательно, отсут- ствие стойкого бактериального ответа наблюдалось у каж- дой шестой беременной, получавшей монотерапию анти- бактериальными препаратами. Помимо сравнения результатов антимикробной терапии был отмечен важный результат в течение беременности: в группе принимающих проантоцианиды клюквы (Журавит) отеки полностью нивелировались на 3-4-е сутки от начала приема средства у всех пациенток, имеющих данное осложнение гестации. Обсуждение Таким образом, ББ у беременных как с традиционным, так и с низким диагностическим титром является причи- ной осложненного течения беременности, родов и после- родового периода. Беременных с ББ необходимо включать в группу высокого риска по развитию клинически выра- женной ИМП, плацентарной недостаточности, внутри- утробной гипоксии плода, риска самопроизвольного аборта в I триместре беременности, преждевременных ро- дов, гнойно-воспалительных заболеваний после родов и др. При постановке на учет в женскую консультацию всем беременным показано скрининговое культуральное иссле- дование мочи с целью выявления ББ. При отсутствии пато- логии мочевыделительной системы необходимо прово- дить исследование минимум 1 раз в триместр. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости антибактериальной терапии также и при низком титре ББ. Существенное место в комплексе лечебных и профилак- тических мероприятий, направленных на предупреждение рецидивов ИМП, занимает применение проантоцианидов (Журавита - экстракта клюквы в капсулах). Флавоноиды клюквы (Журавит) благодаря комплексному действию на патогенетические звенья отеков могут быть рекомендо- ваны в комплексе мероприятий для восстановления микро- циркуляции и уменьшения межклеточных отеков во время беременности.

About the authors

E N Kravchenko

I A Gordeeva

References

Supplementary files