Dexketoprophenum as a tool for perioperative analgesia

Full Text

П ослеоперационная боль является одним из наибо- лее частых нежелательных последствий перенесен- ных хирургических операций. И как бы хорошо ни было проведено интраоперационное обезболивание, удов- летворенность пациента работой анестезиолога будет омрачена, если послеоперационное обезболивание станет неполным и некачественным. Помимо причинения паци- енту физических страданий послеоперационная боль мо- жет быть причиной поздней реабилитации и длительного пребывания в стационаре. И послеоперационная боль, и боль как таковая являются не последней причиной сниже- ния качества жизни населения. Несмотря на имеющийся значительный арсенал анальге- тиков, проблема послеоперационного обезболивания имеет место даже в большинстве развитых стран. Опубликованные данные Национального центра статистики здравоохране- ния США свидетельствуют, что от острой послеоперацион- ной боли в данной стране ежегодно страдают более 4,3 млн пациентов. При опросе выяснилось, что 50% из них считают неадекватным послеоперационное обезболивание [21], и в результате анализа, проведенного в 746 клиниках семи стран Центральной Европы в рамках программы PATHOS, вы- явлено неудовлетворительное его качество [4]. Не следует думать, что боль - проблема стационарной хирургии. Так, по некоторым данным [7], до 36% пациентов, повторно госпитализированных после вмешательств, вы- полненных в стационарах «одного дня», жаловались на ин- тенсивные болевые ощущения. Очевидно, что преимуще- ства хирургии «одного дня» сводятся к нулю повторной госпитализацией. При кажущейся широте современного арсенала анальге- тиков выбор последних для практикующего врача ограни- чен соображениями клинической безопасности, экономи- ческой целесообразности, а порой и элементарной доступ- ности того или иного препарата. Кроме того, имеющиеся у любого современного анальгетика нежелательные побоч- ные эффекты еще более сужают выбор. Проблема периоперационного обезболивания в настоя- щее время далека от своего окончательного решения. По- иск новых препаратов и разработка эффективных и без- опасных способов и схем периоперационного обезболива- ния - актуальная задача. таблица 1. физиологические функции и зоны воздействия цОГ характеристика цОГ-1 цОГ-2 Физиологические функции Гомеостаз Защита слизистых Агрегация тромбоцитовПочечный кровоток Адаптация Функции почек Заживление язв/ран Защита сосудовКостный метаболизм Женская репродуктивная функции Патофизиологи- ческие функции Боль, воспаление Повышенная температура Ишемия (ЦНС)РакБолезнь Альцгеймера Боль Боль - это универсальный защитный механизм, возникающий в ответ на неблагоприятное либо опасное воздей- ствие как извне, так и внутри организма [19]. Как известно, механизм боли складывается из 4 основных процессов: трансдукции - инициации электрической активности в нервных окончаниях при воздействии повреждаю- щего фактора и активными метаболитами; трансмиссии - передачи импульсов по сенсорным нервам через спинной мозг в таламо-кортикальную зону; модуляции - анализа ноцицептивной импульсации в структурах спинного мозга; перцепции - восприятия ноцицептивных импульсов и формирования ощущения боли. Несомненно, что блокирование или подавление болевой импульсации может быть выполнено на любой стадии формирования боли, но более физиологично и оправ- данно сделать это в зоне ее возникновения на этапе транс- дукции. Образующиеся в зоне возникновения болевого син- дрома простагландины (ПГ), лейкотриены и тромбоксаны химически активны и запускают формирование болевой дуги. Кроме того, ПГ ответственны за повышение чувстви- тельности болевых рецепторов и модулирование передачи нервных импульсов [37]. Доказано, что синтез ПГ происхо- дит в организме повсеместно, включая центральную нерв- ную систему (ЦНС). ПГ, лейкотриены и тромбоксаны являются продуктами трансформации арахидоновой кислоты под воздействием циклооксигеназы (ЦОГ) и липоксигеназы (ЦОГ-зависимый и липоксигеназазависимый путь биотрансформации) [37]. Предшественником биологически активных ПГ (ПГ8) и тромбоксанов является ПГН2, синтез которого катализиру- ется ЦОГ. Опиоиды - препараты выбора или традиция Опиоиды десятилетиями используются для периоперационной аналгезии и весьма широко применяются в кли- никах Европы и США для контролируемой пациентом аналгезии, во многих из них являясь стандартом послеопе- рационного обезболивания. Однако в последнее время был обнаружен ряд нежела- тельных последствий применения опиоидов в послеопера- ционном периоде. Проведенные уже в XXI в. исследования показали, что наряду с активацией антиноцицепции опиоиды способствуют активации и проноцицептивной системы, проявлением чего является повышение централь- ной сенситизации. Этому способствует активация глутамата и аспартата в области NMDА-рецепторов. Их взаимодей- ствие с m-опиоидными рецепторами удаляет блокирующие ионы Mg2+ из рецепторных каналов и таким образом ини- циирует активацию NMDA-рецепторов [13]. При этом отме- чается значительная активация протеинкиназы С, связан- ная с увеличением внутриклеточного содержания ионов Са2+, что вызывает увеличение глутаматной синаптической активности. Суммарный вектор указанных процессов спо- собствует выраженной активации проноцицептивной си- стемы, превосходящей по интенсивности антиноцицеп- тивные тормозные процессы. Указанный механизм позво- лил сделать вывод, что опиоиды на начальном этапе способствуют наступлению аналгезии, которая впоследствии замещается гипералгезией. Кроме того, хорошо известно, что опиоиды вызывают стой- кое привыкание и развитие толерантности к ним, что, в свою очередь, приводит к увеличению необходимых доз [6, 15]. Также установлено, что степень последующей гипералге- зии является дозозависимой. Помимо прочего обезболивание опиоидами может нега- тивно влиять и на отдаленные результаты хирургического лечения. Так, было отмечено, что применение опиоидов для обезболивания у онкологических пациентов ассоциирова- лось с увеличением частоты и тяжести метастатических процессов, что объяснялось снижением опиоидами иммун- ных функций [5]. В эксперименте показано также, что акти- вация тучных клеток при воздействии морфина приводит к повышению уровней цитокинов и субстанции Р, что спо- собствует прогрессированию роста имеющейся опухоле- вой ткани и развитию рефрактерной боли [6]. Нестероидные противовоспалительные препараты как альтернатива Фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) изучена весьма глубоко. Еще в 1971 г. J.Vane опубликовал свидетельства снижения синтеза основ- ных противовоспалительных ПГ, связанного с подавле- нием ЦОГ при применении НПВП [29]. В наше время обще- признанно, что основным механизмом действия НПВП яв- ляется ингибирование активности ЦОГ, в тканях и органах синтезируется два основных ее вида - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Функции этих изоферментов различны, а иногда и проти- воположны (табл. 1). ЦОГ-1 является регулятором синтеза профизиологиче- ских ПГ, которые играют ключевую роль в поддержании клеточного гомеостаза [16]. В отличие от этого ЦОГ-2 вы- рабатывается в ответ на воздействие химических, биологи- чески активных субстанций и воспалительных стимулов [16]. Повышение уровня арахидоновой кислоты в ответ на повреждение тканей способствует активации ЦОГ-2 и син- тезу провоспалительных ПГ, которые, раздражая нервные окончания, также вызывают боль [16]. Несколько лет назад у животных в эксперименте был об- наружен еще один изофермент ЦОГ - ЦОГ-3. Он также ре- гулирует синтез ПГ. Влияя на развитие боли и лихорадки, он, тем не менее, не принимает участия в развитии воспаления. По мнению некоторых исследователей, ЦОГ-3 ингибиру- ется парацетамолом. Однако следует оговориться, что в на- стоящий момент нет сообщений об обнаружении ЦОГ-3 в организме человека. Подавляя ЦОГ-1 и ЦОГ-2, НПВП снижают синтез ПГ. Кроме того, существуют и различные периферические ме- ханизмы, например модуляция мембранных рецепторов, переносчиков сигнала и медиаторов, а также прямое воз- действие на воспалительный каскад. Все НПВП обладают разной противовоспалительной, аналгезирующей или жаропонижающей активностью. С од- новременным подавлением ЦОГ-1 и ЦОГ-2 связано то, что НПВП неизбежно оказывают и нежелательные побочные воздействия. Одной из основных проблем при приеме НПВП является их подавляющее воздействие на ПГ, протектирующие сли- зистые оболочки. При этом возникает нарушение барьер- ной функции слизистых оболочек, особенно желудка и двенадцатиперстной кишки, выражающееся в тошноте, бо- лях (которые связаны с повышением кислотности), изъ- язвлениях и кровотечениях. Отмечено, что частота возник- новения и тяжесть проявлений побочных эффектов яв- ляются дозозависимыми. К одному из наиболее серьезных побочных эффектов приема НПВП относится подавление синтеза тромбоксана. Возникающие при этом нарушение агрегации тромбоци- тов и вазоконстрикция повышают риск возникновения по- чечных и сердечно-сосудистых заболеваний [9]. Группы НПВП Следует отметить, что к НПВП относится ряд химически неоднородных препаратов, таких как салицилаты, пиразотаблица 2. Группы нпвп по степени селективности подавления цОГ-1/цОГ-2 Группы нпвп международное непатентованное название Неселективные ингибиторы ЦОГ-1/ЦОГ-2 Кеторолак, кетопрофен, лорноксикам, декскетопрофен, флурбипрофен, фенилбутазон, напроксен, теноксикам, пироксикам, диклофенак, ибупрофен, индометацин Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Нимесулид, мелоксикам, ацеклофенак Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 Целекоксиб Ингибиторы ЦОГ в ЦНС без противовоспалительного действия Парацетамол (жаропонижающий, анальгетический эффект) таблица 3. клинические исследования по оценке анальгетической эффективности парентеральной формы декскетопрофена трометамола при острой почечной колике пациенты (n) Дозы декскетопрофена препарат сравнения и дозы путь введения результат ссылка 197 50 мг Кетопрофен100 мг Внутривенно Сходная эффективность B.Debre и соавт., 2002 308 25, 50 мг Метамизол 2 г Внутривенно Анальгетическое действие у декскетопрофена наступало быстрее, чем у метамизола. Сходная эффективность J.Sanchez-Carpena и соавт., 2003b 333 25, 50 мг Метамизол 2 г Внутримышечно Сходная эффективность J.Sanchez-Carpena и соавт., 2003а таблица 4. Частота выбывания пациентов, получавших как минимум две дозы, из-за наличия побочных эффектов [20] препарат зубная и послеоперационная боль Другая острая боль, боли в спине, артриты абс. % абс. % Плацебо 236 2,5 Нет данных Нет данных Декскетопрофен 652 1,8 844 3,2 Кетопрофен 301 1,3 152 7,9 Диклофенак 80 0,0 272 3,7 Трамадол 72 1,4 247 9,7 Парацетамол + опиоиды 100 0,0 167 1,2 лидины, производные индолуксусной и фенилуксусной кис- лот, оксикамы и производные пропионовой кислоты, а также некислотные препараты - алканоны и сульфонамиды. Несмотря на то что все НПВП подавляют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, уровень этого подавления различен и может быть отнесен преимущественно к одному из изоферментов. В со- ответствии с этим все НПВП могут быть распределены на группы (табл. 2). При этом следует отметить, что, чем выше уровень подавления ЦОГ-1, тем выше уровень анальгетиче- ской активности препарата, поэтому с ростом последней следует ожидать и увеличения возможности возникновения нежелательных побочных эффектов подавления ЦОГ-1. По степени селективности подавления ЦОГ-1 и ЦОГ-2 все НПВП могут быть распределены на группы, указанные в табл. 2. Эффективность препарата группы НПВП определяется по его анальгетической активности, а также по вероятно- сти развития побочных эффектов и степени их тяжести. Декскетопрофен - результат современных технологий Основной целью при разработке новых НПВП является повышение ингибирующей активности в отношении ЦОГ с одновременным снижением частоты возникновения и тя- жести проявления побочных эффектов. Эта на первый взгляд взаимоисключающая цель достигается структурной модификацией неселективных ингибиторов ЦОГ, комбина- цией классических НПВП с дополнительными активными молекулами, а также разработкой ингибиторов ЦОГ-2 с вы- сокой степенью селективности. Структурная молекулярная модификация неселективных ингибиторов ЦОГ проводилась с учетом того, что и ЦОГ-1 и ЦОГ-2 являются регуляторами синтеза ПГ как отвечающих за физиологические функции, так и являющихся компонентами синдрома системной воспалительной реакции. Модификация молекул проводилась таким образом, чтобы значительно уси- лить анальгетическую активность с одновременным умень- шением возможности развития побочных эффектов. K.McCormack и E.Urquhart, опубликовав результаты сравне- ния эффективности НПВП [18], показали, что кетопрофен обладает оптимальной анальгетической активностью. Как видно из табл. 1, группа профенов относится к неселектив- ным ингибиторам ЦОГ-1/ЦОГ-2. Одним из препаратов НПВП, обладающих наиболее выраженным аналгезирую- щим действием, является кетопрофен. Он относится к арил- пропионовой группе НПВП и представляет собой рацемиче- скую смесь R- и S-энантиомеров. При этом активным энан- тиомером является S(+)-кетопрофен, заместители к асиммет- ричному атому углерода которого прикрепляются слева (S), а плоскость поляризованного света он вращает по часовой стрелке. Этот энантиомер носит название декскетопрофен. Известно, что анальгетические свойства кетопрофена обусловлены свойствами именно S(+)-энантиомера. Нали- чие в рацемической смеси R(-)-энантиомера обусловли- вает возникновение побочных эффектов и может рассмат- риваться как «изомерный балласт» [12]. На основании исследования у 122 пациентов с травмами нижней конечности [14] был сделан вывод о более высокой анальгетической эффективности применения 25 мг декс- кетопрофена по сравнению 50 мг диклофенака. Исследование сравнительной эффективности декскето- профена и диклофенака при волновой литотрипсии у 70 па- циентов [27] позволило установить, что декскетопрофен вы- зывал более выраженный и продолжительный болеутоляю- щий эффект, чем диклофенак. Сравнительное исследование эффективности и безопас- ности внутривенного применения 50 мг декскетопрофена и 100 мг обычного кетопрофена у ортопедических пациен- тов [35] выявило примерно равную анальгетическую актив- ность обоих препаратов в указанных дозировках. При этом в группе применения декскетопрофена скорость наступле- ния была на 10,1% выше, продолжительность эффекта на 12% длиннее, а частота возникновения побочных эффек- тов ниже - 16,0% против 21,3%. В 2009 г. J.Barden и соавт. опубликовали в Кохрановской библиотеке метаанализ [3] 14 рандомизированных контролируемых исследований эффективности однократного приема кетопрофена в дозе 25-50 мг (968 пациентов) по сравнению с плацебо (520 пациентов) и 7 рандомизиро- ванных контролируемых исследований эффективности однократного приема декскетопрофена в дозе 10-25 мг (681 пациент) в сравнении с плацебо (289 пациентов). Все исследования были адекватны по качеству, количеству на- блюдений и проводились у пациентов отделений стомато- логии, ортопедии, акушерства, гинекологии и общей хи- рургии. Метаанализ показал, что декскетопрофен в указан- ных дозировках обеспечивал эффективное обезболивание в течение 4,5 ч. Кетопрофен обеспечивал эффективное бо- леутоление в течение 5 ч, при этом его доза была в 2 раза выше, а частота побочных эффектов не отличалась от тако- вой при приеме плацебо. В систематическом обзоре применения декскетопро- фена в клинической практике [20] обобщены результаты 35 исследований в разных клинических областях. Иссле- дования были проведены у 6380 пациентов, из которых 3180 получали декскетопрофен. В большинстве исследова- ний пациенты получали декскетопрофен перорально (всего - 4249, декскетопрофен - 2270), в исследования внутримышечного применения декскетопрофена был включен 2121 пациент, из которых 1111 получали препа- рат. Почти все исследования были посвящены краткосроч- ному курсу приема препарата в острую фазу обезболива- ния. Лечение хронической боли с помощью декскетопро- фена было изучено в 2 исследованиях у больных с остео- артритами. В большинстве исследований отмечен стати- стически достоверный высокий болеутоляющий эффект декскетопрофена. В двух исследованиях [25, 34] было проведено сравнение анальгетической эффективности декскетопрофена, раце- мического кетопрофена и плацебо в течение 4-6 ч после первоначального приема у пациентов общехирургиче- ского [34] и ортопедического профиля [25]. В обоих иссле- дованиях пероральный декскетопрофен в дозе 10-12,5 мг [25] и 20-25 мг показал статически достоверную более вы- сокую анальгетическую эффективность по сравнению с плацебо в течение 4-6 ч после приема. Кетопрофен в дозе 50 мг перорально не имел статистически достоверных от- личий от плацебо в обоих исследованиях. Эквивалентность анальгетической активности 25 мг декскетопрофена и 50 мг трамадола также была подтвер- ждена клиническими исследованиями [10, 28]. Было проведено сравнение эффективности и безопасно- сти внутривенного применения 50 мг декскетопрофена со 100 мг трамадола после обширных ортопедических опера- ций [21]. В ходе мультицентрового рандомизированного двойного слепого трехфазного плацебо-контролируемого исследования у 215 пациентов были получены результаты, свидетельствующие о высокой анальгетической эффектив- ности декскетопрофена и эквивалентности его трамадолу по обезболивающему эффекту в указанных дозировках. В нескольких рандомизированных исследованиях [8, 23, 24] была изучена эффективность однократного внут- римышечного [23] и внутривенного [23] введения 25 и 50 мг декскетопрофена при почечной колике. Все иссле- дования были рандомизированными и проведены двой- ным слепым методом (табл. 3). В исследования были включены 878 пациентов, из которых 526 получили декс- кетопрофен. В этих исследованиях сравнения с плацебо не производилось. Был изучен анальгетический эффект через 6 ч после од- нократного введения препарата в разных дозах у больных с умеренным и сильным болевым синдромом. В одном из этих исследований [23] было проведено сравнение с аналь- гетическим эффектом внутримышечного введения 2000 мг дипирона (метамизола). При внутривенном введении 25 и 50 мг препарата не отмечено различий в выраженности анальгетического эффекта с 2000 мг дипирона. Не было также отмечено статистически достоверных отличий анальгетической эффективности при внутривенном введе- нии 50 мг декскетопрофена и 100 мг кетопрофена [8, 24]. По результатам исследований был сделан вывод, что аналь- гетическая эффективность декскетопрофена в дозе 50 мг при почечной колике сравнима с таковой у рацемического кетопрофена в дозе 100 мг, а при внутривенном введении в дозе 25 и 50 мг эквивалентна применению метамизола в дозировке 2000 мг. Весьма интересным было сравнение анальгетической эффективности перорального приема 25 мг декскетопро- фена с одинаково выглядящим плацебо и местным ороше- нием оперируемой зоны 5 мл 2% лидокаина при раздель- ном диагностическом выскабливании полости матки [1]. Оценка боли производилась по 100 мм визуальной анало- говой шкале до процедуры, в течение и через 30 мин после нее. Не было отмечено статистически значимых отличий между группами с декскетопрофеном и лидокаином. В то же время обе группы статистически значимо отличались по анальгетическому эффекту от группы с плацебо. Переносимость и профиль безопасности Вопрос о безопасности применения НПВП является предметом постоянных дискуссий в литературе. Особенно остро этот вопрос стоит при применении НПВП у больных со скомпрометированными функциями печени, почек и тромбоцитов. В исследованиях, проведенных у пациентов с наруше- ниями функции печени [30] и почек [33], были изучены пе- реносимость и безопасность использования декскетопро- фена трометамола. У пациентов с латентной и компенси- рованной хронической почечной недостаточностью (ХПН) наблюдалась высокая скорость абсорбции декске- топрофена. При этом в таких показателях, как объем рас- пределения, общий плазменный клиренс и почечный кли- ренс, статистически значимых различий между контроль- ной группой и группой с ХПН не отмечалось [33]. Было также отмечено, что уровень кумулятивного почечного выведения конъюгированного декскетопрофена у пациен- тов с указанной формой ХПН был снижен по сравнению с контрольной группой. Авторами сделан вывод о необхо- димости корректировки доз декскетопрофена у пациентов с ХПН [33]. Исследование безопасности и переносимости декске- топрофена пациентами с нарушением функции печени было крайне важно, учитывая, что последний метаболизи- руется в печени и выводится с мочой в виде конъюгиро- ванного декскетопрофена [30]. Таким образом, метабо- лизм декскетопрофена напрямую зависит от функции печени. Для оценки влияния нарушения функции печени на фар- макокинетику декскетопрофена здоровых добровольцев сравнивали с пациентами со слабой (балл А по шкале Child- Pugh) и умеренной (балл В по шкале Child-Pugh) дисфунк- цией печени [30]. Была обнаружена тенденция влияния на среднее значение (время достижения максимальной кон- центрации - 36% для однократной дозы, 28% - для много- кратных доз) в группе с умеренной дисфункцией печени по сравнению с контрольной группой. Результаты исследо- вания заставляют сделать вывод о том, что у пациентов с любой формой печеночной дисфункции дозы НПВП и декскетопрофена, в частности, нуждаются в тщательной корректировке [30]. Одним из критериев безопасности послеоперацион- ного ведения больных является тромбопрофилактика, осуществляемая в большинстве случаев приемом антикоа- гулянтов в профилактических дозах. Поскольку НПВП мо- гут влиять на звенья гемостаза, важно оценить риск разви- тия кровотечения при их приеме. Следствием ингибиро- вания синтеза ПГ НПВП является подавление агрегацион- ной способности тромбоцитов и удлинение времени кро- вотечения. В упоминавшемся систематическом обзоре [20] особо указывается, что ни в одном из 35 проанализи- рованных клинических исследований декскетопрофена не было отмечено таких серьезных побочных явлений, как желудочно-кишечное кровотечение, инфаркт мио- карда или смерть пациента. Авторами было отдельно от- мечено, что случаи проявления побочных эффектов при краткосрочном приеме декскетопрофена были настолько редки, что это не позволило сделать обоснованных выво- дов. Количество и частота побочных явлений, повлекших выбывание пациентов по причине развития нежелатель- ных явлений, при приеме декскетопрофена не отли- чаются от таковых при приеме других препаратов и пла- цебо (табл. 4). Тем не менее следует сказать, что у небольшого числа па- циентов при лечении послеоперационной боли и болей в спине отмечалась местная реакция в области введения пре- парата. В то же время у пациентов с почечной коликой чаще отмечались головная боль и местное раздражение. В целом, за исключением местных реакций, побочные нежелатель- ные эффекты при приеме декскетопрофена наблюдались реже, чем при приеме других НПВП. Большинство проявле- ний местных реакций были слабой и средней степени. Заключение Декскетопрофена трометамол является эффективным препаратом из группы НПВП с высокой анальгетической активностью, сопоставимой с таковой или превосходящей ее у других НПВП. Быстрое начало действия, низкая частота и тяжесть проявления побочных эффектов остаются веду- щими преимуществами препарата. Кроме того, за счет по- лучения и использования только активного S-энантиомера удается двукратно уменьшить дозу препарата без снижения его анальгетической активности. Наличие растворимой формы декскетопрофена позво- ляет использовать его как внутривенно, так и внутримы- шечно. Это возможность использования препарата для полноценного послеоперационного обезболивания. Декс- кетопрофен позволяет эффективно контролировать как острый, так и хронический болевой синдром, включая он- кологических пациентов. При соответствующем мониторинге и коррекции доз возможно использование декскетопрофена и у пациентов со скомпрометированной функцией печени и почек. На отечественном рынке декскетопрофен представлен препаратом Дексалгин®. Наличие ампулированных (Дек- салгин®) и таблетированных (Дексалгин® 25) форм препа- рата позволяет использовать его как у пациентов в стацио- нарах, так и амбулаторно. Высокая эффективность и до- ступность препарата дает возможность активно применять его как моноанальгетик, а также в разных схемах мультимо- дального периоперационного обезболивания.

About the authors

S V Sokologorsky

Email: docsvs@mail.ru

References

Supplementary files