Clinical and immunological peculiarities of tubal factor infertility associated with genital tuberculosis

Full Text

Введение Проблема внелегочного туберкулеза в Российской Федерации в последние годы чрезвычайно актуальна в связи с прогнозируемым ростом показателей заболеваемости ту- беркулезом экстраторакальных локализаций [1, 2]. Гени- тальный туберкулез (ГТ) в структуре внелегочного туберку- леза составляет 12,5-14,5%, его удельный вес в группе жен- щин с бесплодием достигает 10-25%, в то же время до 96,6% женщин, страдающих туберкулезом гениталий, имеют бес- плодие [3-9]. Внелегочный туберкулез обладает меньшей контагиозностью, чем туберкулез органов дыхания, однако в связи с трудностью диагностики заболевание зачастую выявляется на поздних стадиях, когда, несмотря на прово- димую терапию, восстановления репродуктивной функции женского организма не происходит [4, 10]. Известно, что наиболее распространенным вариантом женского бесплодия является трубно-перитонеальная форма бесплодия (ТПФБ) - 35-74% [11-13]. Ведущим при- чинным фактором формирования ТПФБ является восходя- щая инфекция из нижнего отдела полового тракта, наибо- лее значимы - хламидийная и гонококковая инфекции [12, 14]. При этом представители нормальной флоры полового тракта также имеют значение в поддержании воспалитель- ного процесса [15]. Удельный вес ГТ среди больных с воспа- лительными заболеваниями внутренних женских половых органов составляет 10-15% [9]. В свою очередь, по данным российских авторов, специфическое поражение женских половых органов приводит к ТПФБ в 90-97% клинических наблюдений [16]. Актуальным направлением изучения внелегочного ту- беркулеза является оценка факторов иммунитета на мест- ном уровне - в биологических жидкостях и тканях из зон анатомического поражения. В приоритетных исследова- ниях показано наличие противотуберкулезных антител - иммуноглобулинов (Ig) классов А и G, циркулирующих им- мунных комплексов, фактора некроза опухоли α в перито- неальной жидкости (ПЖ) у женщин с ГТ [4, 17, 18]. Кумуля- ция факторов гуморального иммунитета в очаге специфи- ческого воспаления чаще всего свидетельствует об усиле- нии проницаемости тканей, инфильтрации пораженных тканей лимфоидными элементами и, как следствие, мест- ным синтезом противотуберкулезных антител и других компонентов иммунного ответа [13]. Известно, что раннее выявление ГТ наряду со своевре- менной терапией зачастую позволяет восстановить фер- тильность [8, 19]. Поэтому возникает необходимость по- иска высокоэффективных, доступных методов исследова- ния, позволяющих заподозрить заболевание на этапе пер- вичного звена акушерско-гинекологической помощи. В связи с невысокой распространенностью заболевания в гинекологической практике, в том числе у недообследован- ных женщин, немногочисленны сведения относительно эндоскопического описания внутренних гениталий при ГТ. Вполне объяснимо, что анализ результатов эндоскопиче- ского исследования при ГТ, по данным отечественных и за- рубежных авторов, проводится на малых выборках [7, 18]. Перспективным и обоснованным, на наш взгляд, является также сопутствующая оценка местного специфического гу- морального иммунитета у данных пациенток с бесплодием для проведения ранней диагностики ГТ. Исследование Цель - оценить клинико-эндоскопические особенности ТПФБ, ассоциированной с ГТ, в сочетании с состоянием специфического гуморального иммунитета на локальном уровне. Материалы и методы Проведено простое проспективное исследование на базе гинекологического отделения НУЗ «Отделенческая клини- ческая больница» на станции «Омск-Пассажирский» ОАО «РЖД» и БУЗОО Клинический противотуберкулезный дис- пансер №4 г. Омска. В исследование включены 32 паци- ентки с бесплодием в возрасте от 23 до 39 лет, направлен- ных на лапароскопию (ЛСК) по поводу ТПФБ с последую- щим обследованием у фтизиогинеколога в 2012-2013 гг., что являлось обязательным условием исследования. Сред- ний возраст пациенток составил 31,04±0,81 года. Все пациентки в соответствии с критериями включения были разделены на 2 группы. Критерии включения в 1-ю (основную) группу (n=16): репродуктивный возраст, дли- тельность наблюдения по поводу бесплодия более 2 лет, ла- пароскопическое подтверждение ТПФБ, комплексное об- следование у фтизиогинеколога, наличие ГТ или ГТ в анам- незе (по завершении основного курса терапии), отсутствие инфекций, передаваемых половым путем, в анамнезе (го- нореи, хламидиоза). Критерии включения во 2-ю группу (сравнения; n=16): репродуктивный возраст, длительность наблюдения по поводу бесплодия более 1 года, лапароско- пическое подтверждение ТПФБ, комплексное обследова- ние у фтизиогинеколога, отсутствие данных за ГТ. Диагноз «туберкулез гениталий» устанавливался комис- сионно (приказ МЗ РФ от 21 марта 2003 г. №109 «О совер- шенствовании противотуберкулезных мероприятий в Рос- сийской Федерации») на основании данных комплексного обследования пациенток Центральной врачебно-конт- рольной комиссией г. Омска. Комплексное обследование включало оценку клинических данных и анамнеза, флю- орографию или рентген органов грудной клетки, ультра- звуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, гистеро- сальпингографию, посевы менструальной крови на мико- бактерии туберкулеза (МБТ), полимеразную цепную реак- цию менструальной крови и соскобов эндометрия к ДНК МБТ, лазерную флюоресценцию плазмы крови, туберкули- нодиагностику (реакция Манту и диаскинтест), иммуноло- гическое обследование. Состояние специфического гумо- рального иммунитета по определению уровня IgА, IgМ и IgG к МБТ методом иммуноферментного анализа опреде- ляли в ПЖ женщин во время ЛСК (тест-система «Omega», Великобритания). Учитывая отсутствие рекомендаций производителя данной тест-системы по методике исследо- вания ПЖ, нами выполнялось изучение цельной и разве- денной ПЖ у 27 пациенток исследуемых групп. УЗИ орга- нов малого таза, гистеросальпингография были выпол- нены всем пациенткам. Биометрический анализ осуществ- лялся с использованием пакетов STATISTICA-6, Биостати- стика, возможностей программы Microsoft Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости p принимался равным 0,05 (ранжирование по 3 уровням достигнутых статистически значимых различий: p<0,05; p<0,01; p<0,001). Средние выборочные значения ко- личественных признаков приведены в тексте в виде M±SE, где M - среднее выборочное, SE - стандартная ошибка среднего. При анализе таблиц сопряженности оценива- лись значения хи-квадрат (χ2). Результаты и обсуждение Среди пациенток основной группы (n=16) у 4 (25%) пациенток диагноз ГТ был установлен впервые, 12 (75%) жен- щин завершили основной курс специфической противоту- беркулезной терапии (клинически излеченный ГТ). Ча- стота выявления ГТ среди обследованных не противоречит данным литературы - 10-40% [6, 7, 9]. Средний возраст па- циенток в 1 и 2-й группах не имел статистических разли- чий (31,67±0,83 и 30,12±1,15 соответственно; p=0,294). Пре- обладание пациенток среднего репродуктивного возраста (26-34 лет) среди женщин с туберкулезом гениталий (53,8%) находит подтверждение у других авторов [6]. Частота первичного и вторичного бесплодия не имела существенных различий у пациенток исследуемых групп (p>0,05). Первичное бесплодие доминировало в 1-й группе - 11 (68,7%) женщин, во 2-й группе - 7 (43,7%) паци- енток (p=0,192). Обращало внимание длительное бесплодие в обеих группах. Так, в 1-й группе длительность бесплодия в среднем со- ставила 6,4±1,05 года при диапазоне от 2 до 16 лет. Во 2-й группе пациенток наблюдалось бесплодие продолжитель- ностью от 1 до 12 лет, в среднем 4,8±0,7 года (p=0,215). Дли- тельное бесплодие (5 лет и более) одинаково часто от- мечено у пациенток 1 и 2-й групп (p=1,0). Длительность бесплодия и длительность врачебного наблюдения по его поводу не совпадали. Так, женщины 1-й группы наблюда- лись по поводу бесплодия в женских консультациях и цент- рах планирования семьи и репродукции от 1 до 7 лет, в среднем 3,26±0,46 года; во 2-й группе пациентки наблюда- лись от 1 до 5 лет, в среднем 2,62±0,36 года (p=0,281). Итак, пациентки 1-й группы имели длительное бесплодие и на- блюдение, несколько превышающие показатели при ТПФБ без ГТ. Обращала внимание высокая частота хирургических вмешательств на органах малого таза в анамнезе у пациен- ток обеих групп (8/50 и 6/37,5% в 1 и 2-й группах соответ- ственно; p=0,722). Количество оперативных случаев в ос- новной группе составило 11, что в 1,8 раза превышало этот показатель во 2-й группе - 6 случаев (p=0,156). Обращало внимание 3-кратное преобладание операций на маточных трубах в основной группе (p=0,066). Так, 6 прооперирован- ных в прошлом на маточных трубах пациенток основной группы перенесли реконструктивно-пластические опера- ции труб (5 случаев), тубэктомию (1 случай) по поводу вне- маточной беременности. Во 2-й группе 2 пациенткам вы- полнены реконструктивно-пластические операции на ма- точных трубах. Отечественные авторы [16, 20] отмечают характерную для больных ГТ особенность анамнеза - дли- тельное, иногда годами, стационарное и амбулаторное не- эффективное лечение по поводу воспалительных заболева- ний органов малого таза, в том числе и оперативное. По результатам лапароскопического обследования у 14 (87,5%) пациенток 2-й группы установлена полная ок- клюзия маточных труб (одно- или двусторонняя), в 1-й группе - у 10 (62,5%) женщин (p=0,222) (табл. 1). Двусто- ронняя полная окклюзия отмечена у 5 пациенток 1-й группы и 8 пациенток 2-й группы (p>0,05). Частичная ок- клюзия маточных труб наблюдалась одинаково часто в Таблица 1. Состояние маточных труб и спаечного процесса придатков матки у пациенток с ТПФБ, ассоциированной с ГТ ЛСК-признаки 1-я группа n=16 2-я группа n=16 Всего n=32 абс. % абс. % абс. % Состояние маточных труб Полная окклюзия труб: 10 62,5 14 87,5 24 75,0 8 50* - - 8 25,0 2 12,5 14 87,5* 16 50 Частичная окклюзия 2 12,5 2 12,5 4 12,5 Проходимые трубы 4 25,0 - - 4 Специфические признаки (высыпания на брюшине труб, «перетяжки» и др.) 9 56,2* - - 9 28,1 Спаечный процесс придатков матки Отсутствует 2 12,5 - - 2 6,5 1-2-я степень 11 68,7 5 31,3 16 51,6 3-4-я степень 3 18,7 11 68,7* 14 43,7 *Уровень p<0,05 при сравнении 1 и 2-й групп. проксимальная дистальная обеих группах (2 случая в каждой их них). Маточные трубы сохраняли проходимость у 4 (25%) пациенток 1-й группы на фоне невыраженного спаечного процесса. По данным А.В.Васильева, Г.Г.Нигматулина и соавт., маточные трубы при ГТ сохраняют проходимость в 22-47% случаев [3, 20]. При наличии на рентгенограммах специфической дефор- мации маточных труб при ЛСК можно видеть неизменен- ные интерстициальные и фимбриальные отделы, что мо- жет быть связано с туберкулезным поражением слизистого и мышечного слоев труб и не затрагивающим серозный по- кров [21]. Обращало внимание статистически значимое преобла- дание в 1-й группе проксимальной окклюзии - 8 (50%) слу- чаев, тогда как во 2-й группе проксимальная окклюзия не отмечена (p=0,004). Частота дистальной окклюзии труб у пациенток 2-й группы составила 14 (87,5%), в 1-й группе - лишь 2 (12,5%) случая (p<0,001). Во 2-й группе пациенток преобладала дистальная окклюзия 3-4-й степени (по J.Doonez), сопровождающаяся дилатацией ампулы маточ- ной трубы в 10 (71,4%) случаях против 2 (20%) случаев в ос- новной группе пациенток (p=0,038). В 37,5% случаев во 2-й группе (42,8% окклюзий) отмечалась хламидийная инфекция в анамнезе в отличие от паци- енток 1-й группы, где указанная инфекция была критерием исключения (p=0,026). Наши данные согласуются с резуль- татами отечественных исследователей, установивших ча- стоту распространения хламидийной инфекции у пациен- ток с воспалительными заболеваниями органов малого таза, приводящей к дистальной окклюзии маточных труб (20-44%), в том числе осложняющейся бесплодием у каж- дой четвертой пациентки [20, 22]. Высокая частота спаечного процесса (по J.Hulka и соавт.) не имела существенных различий (14 и 16 случаев в 1 и 2-й группах соответственно), но выраженность имела стати- стически значимые различия (см. табл. 1). Так, 1-2-я сте- пень доминировала в 1-й группе (11 случаев), 3-4-я сте- пень - во 2-й группе (11 случаев) (p=0,013). Есть сведения, что у больных туберкулезом женских половых органов в 62,2% случаев выявляют спаечный процесс маточных труб, в 48% - расширение ампулярных отделов маточных труб [21]. Спаечный процесс выявляют у 59,6-80% женщин, в 57,6-33,3% случаев - широкие плос- костные спайки, в 33,3-59,6% случаев - туберкулезные бу- горки, гиперемию брюшины [7, 18, 21]. У большинства - 9 (56,2%) пациенток 1-й группы при осмотре органов малого таза отмечались извитость маточ- ных труб по типу «перетяжек», «четок», множественные просовидные бугорковые высыпания на брюшине малого таза, серозном покрове матки и труб; во 2-й группе пациен- ток перечисленные макроскопические признаки отсут- ствовали (p=0,002). Согласно данным отечественных и за- рубежных авторов [8, 19] описанные макроскопические признаки патогномоничны для туберкулеза гениталий и должны оцениваться при проведении ЛСК с целью диффе- ренциальной диагностики заболевания. В то же время мак- роскопическая картина меняется в зависимости от фазы специфического процесса: фимбриальный отдел может быть сохранен или запаян, маточные трубы могут быть ги- перемированные и отечные, в малом тазу может опреде- ляться выпот (при инфильтративной фазе), без видимых изменений (в фазе рубцевания) [21]. Гистероскопия, по данным ряда авторов, рассматрива- ется как информативный метод диагностики туберкулеза женских половых органов, помогая заподозрить ГТ [19, 21, 22]. По результатам биопсии эндометрия у 6 (37,5%) паци- енток 1-й группы гистологически установлен хронический эндометрит, во 2-й группе - в 5 (31,2%) случаях (p>0,05). Внутриматочные синехии 3-4-й степени по гистероско- пии отмечены у 2 (12,5%) пациенток 1-й группы при отсут- ствии во 2-й группе (p=0,465). Фтизиогинекологом отмечено, что положительные результаты при проведении пробы с диаскинтестом наблюда- лись исключительно в 1-й группе - 9 (56,2%) случаев (p=0,002) со средним значением инфильтрата 8,87±2,0 мм (p=0,000). На второмм этапе исследования оценивали состояние специфического гуморального иммунитета по определе- нию уровня специфических IgА, IgМ и IgG к МБТ в ПЖ, по- лученной у 27 женщин с ТПФБ во время ЛСК. Нами выпол- нялось изучение цельной и разведенной ПЖ. По данным комплексного обследования и фазы специфического про- цесса целесообразным явилось разделение на 3 группы. В 1-ю группу были включены пациентки с установленным после дополнительного обследования у фтизиогинеколога диагнозом ГТ (n=4), во 2-ю группу - пациентки с ГТ в анам- незе (по завершении основного курса терапии; n=7), в 3-ю группу - пациентки с ТПФБ, у которых после дополнитель- ного обследования данных за ГТ выявлено не было (n=16). Данные ЛСК имели следующие особенности: в 1 и 2-й группах пациенток проксимальная окклюзия труб наблю- далась чаще, чем в 3-й группе при ее отсутствии (p=0,04 и p=0,033 соответственно). У 5 пациенток 1 и 2-й групп про- ходимость маточных труб была сохранена. Статистически значимые различия уровня IgА, IgМ и IgG к МБТ в исследуемых группах нами получены при исследо- вании цельной ПЖ в отличие от разведенной ПЖ (табл. 2). Показатели уровня IgМ в группе пациенток с вновь вы- явленным туберкулезом гениталий составил 2,950±0,22 ОП, что превышало уровень данного показателя в группе паци- енток с ТПФБ, не ассоциированной с ГТ (p=0,007). У паци- енток, завершивших основной курс противотуберкулезной терапии, уровень IgM был максимальным. Уровни специ- фических IgА и IgG в цельной ПЖ, повышенные у пациен- ток 2-й группы, свидетельствовали о подтверждении гени- тальной локализации туберкулезного процесса, однако не имели статистически значимого подтверждения. Таблица 2. Уровень специфических Ig к МБТ в ПЖ пациенток с бесплодием, ОП (М±m) Показатель 1-я группа n=4 2-я группа n=7 3-я группа n=16 p1-2 p1-3 p2-3 Цельная ПЖ IgА 0,883±0,39 1,646±0,16 0,760±0,38 0,232 0,680 0,105 IgМ 2,950±0,22 3,500±0,46 1,827±0,91 0,002 0,007 0,007 IgG 0,697±0,34 1,565±0,32 0,728±0,37 0,164 0,913 0,111 Разведенная ПЖ IgА 0,084±0,02 0,193±0,24 0,099±0,03 0,485 0,546 0,223 IgМ 0,400±0,27 0,464±0,67 0,383±0,27 0,882 0,925 0,177 IgG 0,139±0,06 0,280±0,18 0,182±0,07 0,246 0,386 0,137 Современные представления о роли патологического очага в конкретных органах как источника наиболее выра- женного местного иммунного ответа делают патогенети- чески обоснованными поиски противотуберкулезных ан- тител в биологических жидкостях из анатомических зон поражения [4]. Исследование ПЖ у больных с ТПФБ яв- ляется перспективным методом диагностики восходящей генитальной инфекции. Описаны данные по исследова- нию антихламидийных антител к Chlamydia trachomatis в ПЖ, фолликулярной жидкости у пациенток с ТПФБ с целью диагностики восходящей хламидийной инфекции, значи- мой при женском бесплодии [23, 24]. Описан способ диаг- ностики туберкулеза женских гениталий, включающий подготовку туберкулинового теста - сегментарной тубер- кулиновой пробы Манту с использованием антигена в объеме 0,1 и 0,01 ТЕ, который вводят в область проекции ге- ниталий на передней брюшной стенке, и определение от- клонения уровня противотуберкулезных антител относи- тельно нормы в эндоскопически и пункционно получен- ной ПЖ и содержимом гидросальпинкса [4]. При всех его плюсах к недостаткам данного метода с позиции гинеколо- гической курации можно отнести тот факт, что исследова- ние выполняется в противотуберкулезном учреждении на этапе диагностики (при этом большая часть пациенток с бесплодием длительно обследуется в общей лечебной сети и не направляется в противотуберкулезные учреждения), проводится на фоне провокационной пробы (требуется контроль специалиста - фтизиатра). В этом случае общая лечебная сеть, а именно гинекологические отделения ста- ционаров как основной этап выявления, остаются неохва- ченными и не имеют возможности применения метода. Данный факт необходимо учитывать, так как большинство бесплодных пациенток проходят лапароскопическое вме- шательство в плановом порядке по направлению центров планирования семьи и репродукции в качестве этапа лече- ния и диагностики факторов бесплодия и подготовки к вспомогательным репродуктивным технологиям. Следую- щий момент - получение ПЖ из брюшной полости посред- ством пункции нивелирует диагностическое значение важ- ных макроскопических признаков, которые могут быть оценены лишь визуально во время ЛСК. Кроме того, оценка суммарных противотуберкулезных антител не позволяет проанализировать уровни специфических IgА, IgМ и IgG к МБТ с целью определения фазы течения и активности спе- цифического процесса. Мнения об информативности ЛСК в диагностике тубер- кулеза гениталий противоречивы [7, 18, 19, 21]. Диагности- ческая ЛСК показана в комплексной диагностике туберку- леза женских половых органов. Она позволяет получить дополнительный материал с поверхности брюшины, ампу- лярных отделов маточных труб и яичников, оценить сте- пень распространения спаечного процесса малого таза, определить гиперемию, наличие просовидных высыпаний на брюшине и т.д. Целесообразность лапароскопического метода исследования с обязательным гистологическим, микробиологическим исследованием, а также исследова- нием с помощью метода полимеразной цепной реакции полученного материала отмечается авторами на завершаю- щем этапе диагностики туберкулеза гениталий [3, 19, 21, 25]. Нам представляется эффективным и обоснованным выявление ГТ на этапе общей лечебной сети при проведе- нии лечебно-диагностической ЛСК и гистероскопии у па- циенток с длительным бесплодием, с оценкой макроскопи- ческих особенностей и местного специфического имму- нитета, что позволит сократить сроки диагностики тубер- кулеза половых органов и улучшить результаты лечения данной группы пациенток. Выводы Среди больных с ТПФБ пациентки с установленным и перенесенным ГТ имели длительное бесплодие (6,4±1,05 года) и период курации (3,26±0,46 года), 3-кратное повышение частоты операций на маточных трубах. По данным ЛСК для женщин с бесплодием и ГТ наиболее характерно наличие полной окклюзии ма- точных труб (62,5%) с двусторонним поражением в каждом втором случае, извитость по типу «перетяжек», бугорковых высыпаний на брюшине малого таза (56,2%), при возможности сохраненной проходимости труб(25%). Независимо от стадии течения специфического про- цесса (активный, перенесенный) у больных с ТПФБ на фоне ГТ наблюдалось преобладание проксимального типа окклюзии маточных труб (p=0,004) в сравнении с ТПФБ, не ассоциированной с ГТ, с преобладанием дис- тальной окклюзии, выраженного спаечного процесса и повышенной частотой хламидийной инфекции в анамнезе (p<0,05). Средний уровень специфических IgМ в ПЖ пациенток с ТПФБ и выявленным ГТ статистически значимо выше в сравнении с пациентами с ТПФБ без туберкулеза по- ловых органов (p=0,007), что может служить дополни- тельным маркером ГТ у пациенток с ТПФБ при прове- дении ЛСК.

About the authors

T V Klinyshkova

Email: klin_tatyana@mail.ru

A A Yakovleva

Email: yakovleva_n_83@mail.ru

T I Dolgih

N B Frolova

M A Plekhanova

Email: dina-plus@mail.ru

References

Supplementary files