The value of immunomodulatory therapy (use of vaginal suppositories) in treatment of HPV-associated neoplasia

Abstract

Comparative analysis of the results of the adjuvant therapy in 60 patients with HPV-associated cervical neoplasms. It is established that the use of local immunomodulatory therapy with Polyoxidonium before conducting destructive methods of treatment improves the state of local immunity, promotes the normalization of microflora of the vagina and elimination of human papillomavirus, increases the effectiveness of therapy, reduces the recurrence of the process.

Full Text

В настоящее время отмечается рост предраковых за- болеваний и рака шейки матки (РШМ) среди жен- щин репродуктивного возраста, при этом ежегодно частота РШМ увеличивается на 2,1% [1-4]. РШМ занимает первое место среди всех онкогинекологических заболева- ний у женщин в возрасте до 30 лет (27,9%). Это свидетель- ствует о большой частоте инфицирования женщин виру- сом папилломы человека (ВПЧ) в относительно раннем возрасте, когда эпителий шейки матки особенно воспри- имчив к инфекции [5-7]. Кофакторами в развитии заболеваний являются наруше- ния клеточного и гуморального иммунитета эпителия, по- скольку ВПЧ обладают тропностью к эпителиальным тка- ням [8], при этом экспрессируемый высокоонкогенными типами ВПЧ онкобелок Е7 вызывает иммуносупрессию на местном уровне при переходе вируса в стадию интегративной инфекции и создает благоприятные условия для раз- множения условно-патогенной и патогенной микро- флоры, присоединения воспалительного компонента [9-11]. В промежуточном слое многослойного плоского эпителия шейки матки ВПЧ способен персистировать до- статочно долго даже после деструктивного лечения, что способствует рецидивированию процесса в 35% случаев, возникновению осложнений в 22-38% случаев [12, 13]. Рост заболеваний, ассоциированных с папилломавирус- ной инфекцией (ПВИ), и высокая онкогенная роль инфек- ции с формированием РШМ, вызываемая вирусом иммуно- супрессия и большое количество осложнений после де- струкции определяют необходимость разработки ком- плексной терапии, которая включает наряду с деструктив- ными методами лечения применение иммунокоррекции. Поскольку иммунные дисфункции развиваются на мест- ном уровне [14], с целью коррекции целесообразно прово- дить локальную терапию. Для исследования нами был выбран высокополимерный иммуномодулятор Полиоксидоний (воздействующий на все звенья иммунитета в зависимости от его состояния у конкретного пациента) в целях проведения иммунокор- рекции на этапе подготовки к деструкции. Цель исследования - изучение клинической эффектив- ности иммуномодулирующего препарата Полиоксидоний при комплексном лечении цервикальной интраэпителиаль- ной неоплазии (CIN) 1-й степени, ассоциированной с ПВИ. Материалы и методы Пациентки при обращении к гинекологу были включены в исследование со- гласно протоколу, по результатам скри- нинга в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения в исследование. Нозологическая форма заболевания: CIN 1-й степени, ассоциированная с ПВИ; длительность заболевания от 1 мес до 1 года; отсутствие иммуномодулирующей и противовирусной терапии до отбора в исследование; возраст 18-45 лет; рост, масса тела без ограничений; раса, национальность, профессия без ограничений. Критерии исключения из исследования: беременность; недопустимые сопутствующие заболе- вания: декомпенсированная экстраге- нитальная патология. Проведено обследование и лечение 60 пациенток (основная группа) в возрасте от 18 до 45 лет с установленным гистологи- ческим диагнозом CIN 1-й степени, у кото- рых предварительно методом ПЦР был об- наружен ВПЧ высокого онкогенного риска 16 и 18-го типа. Всем пациенткам выпол- нено стандартное обследование, включаю- щее: цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, расширенную кольпоскопию, гистологическое исследо- вание биоптатов шейки матки, обследова- ние содержимого влагалища и цервикаль- ного канала на вирусные, бактериальные, протозойные агенты методом ПЦР. Для из- учения местного иммунитета в содержи- мом влагалища и цервикального канала были определены уровни секреторного иммуноглобулина А (sIgA), интерферона (ИФН)-a, ИФН-g, интерлейкина (ИЛ)-1b, ИЛ-10, фактора некроза опухоли (ФНО) a с помощью тест-систем «Вектор-Бест» (Но- восибирск). Забор материала осуществлялся из заднего свода влагалища и цервикального канала, содержимое растворяли в 5 мл физиологического раствора, центрифугировали, исследованию подвергалась надосадоч- ная жидкость. После проведенного обследования пациентки основной группы были разделены на 2 группы по 30 жен- щин. Распределение пациенток по группам (1 и 2-я) прово- дилось рандомизированно - методом случайной выборки. При распределении пациенток по группам проводилась стратификация по риску развития осложнений. В исследова- нии использовался метод параллельных групп. Пациентки 1-й группы получали лечение иммуномоду- лирующим препаратом Полиоксидоний по 1 свече интра- вагинально 1 раз в день 10 дней. После проведенного лече- ния были повторно исследованы параметры местного им- мунитета содержимого влагалища и цервикального канала, расширенная кольпоскопия, биопсия при наличии ано- мальных кольпоскопических картин. При вновь подтвер- жденном гистологическом диагнозе CIN 1-й степени паци- енткам проведено деструктивное лечение. Во 2-ю группу (группа сравнения) вошли 30 пациенток, которым после установления диагноза «CIN 1-й степени, ассоциированная с ПВИ» проводилась традиционная тера- пия - деструктивное лечение. После проведения деструкции для осуществления контроля эффективности терапии осуществлялся повторный осмотр через 2 нед, 1 мес, расширенная кольпоскопия - через 2 мес. параметры местного иммунитета у пациенток с впЧ-ассоциированными cIN до лечения и после параметры местного иммунитета Группы пациенток, м±m 1-я (n=30) 2-я (n=30) Группа контроля (n=20) до лечения после лечения до лечения sIgA, мг/л 1,66±0,34* 5,85±1,37 1,66±0,34* 6,69±0,59 ФНО, нг/мл 30,88±2,78* 20,48±3,54 29,88±2,78* 21,81±2,46 ИФН-g, нг/мл 8,13±1,23* 15,96±1,56 8,13±1,23* 18,85±2,23 ИФН-a, нг/мл 3,79±0,46* 9,24±1,78 3,79±0,46* 14,56±1,86 ИЛ-1b, нг/мл 145,13±7,81* 20,74±2,18 140,13±6,6* 18,34±2,35 ИЛ-10, нг/мл 0,65±0,12* 1,47±0,13 0,70±0,09* 1,42±0,15 *Достоверность различий с группой контроля. Контрольную группу составили 30 женщин с визуально не измененной шейкой матки, которым также определены указанные параметры местного иммунитета. Длительность исследования составила 6 мес. На протяжении всего исследования был недопустим прием антибактериальных, других иммуномодулирующих противовирусных препаратов. Результаты исследования Обследованные женщины в группах были сопоставимы по возрасту, паритету, становлению менструальной функ- ции. Средний возраст всех обследованных женщин соста- вил 34,2±2,8 года. Для пациенток основной группы был характерен ранний сексуальный дебют у 31,6%, в группе контроля - у 20% (p<0,05). Типирование ВПЧ позволило выявить у 45% обследованных пациенток основной группы 16-й тип, у 38% - 18-й, 8% - 31-й, 9% - 51-й, 2 и более типа вируса отмечались у 8 (13,3%) паци- енток с CIN 1-й степени. В группе контроля носительство ВПЧ выявлено у 4 (13,3%) пациенток, при этом онкогенные 16 и 18-й тип - у 1 женщины. Сочетание ПВИ с другими инфекционными агентами в основной группе выявлено у 42 (70,0%) женщин, что согла- суется с данными отечественных и зарубежных исследова- телей и может свидетельствовать о нарушении местных за- щитных механизмов [13]. При идентификации возбудите- лей хламидийная инфекция в половых путях выявлена у 5 (16,6%) пациенток основной группы и 4 (13,3%) женщин группы контроля, отличия статистически незначимы. Нару- шения микробиоценоза влагалища в виде анаэробного дис- биоза отмечались у 20 (66,6%) и 7 (23,3%) женщин основной и контрольной групп соответственно (p<0,05). Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. выявлены в титре, превышающем 103 КОЕ/мл, у 26,6% всех пациенток, грибы рода Candida - у 30,0% обследованных женщин основной группы, в значи- мом титре у пациенток группы контроля микоплазмы и грибы рода Candida выявлены у 5 (16,6%) и 4 (13,3%) паци- енток соответственно, что значительно отличалось от пока- зателей в основной группе. Сочетание ВПЧ с персистирую- щей герпетической инфекцией (ВПГ 2-го типа) отмечалось у 7 (23,3%) и 3 (10,0%) пациенток основной и контрольной групп соответственно (p<0,05). Сочетание ВПЧ с цитомега- ловирусной инфекцией - у 30% среди всех обследованных пациенток основной группы, что подтверждается данными зарубежных исследователей [15]. При проведении кольпоскопического обследования ано- мальные кольпоскопические картины отмечались у 38 (63,3%) обследованных пациенток основной группы: ацетобелый эпителий выявлялся в 7 случаях, что составило 18,4% от числа аномальной кольпоскопии, пунктация от- мечена у 6 (15,7%) пациенток, мозаика - у 9 (23,7%) жен- щин, йоднегативная зона - в 21 (55,2%) случае. При гистологическом исследовании у всех пациенток ос- новной группы подтверждено интраэпителиальное пора- жение шейки матки низкой степени тяжести. При этом вы- явлено сочетание с другими патологическими процессами: дискератоз отмечался у 4 (13,3%) и 5 (16,6%) пациенток 1 и 2-й группы соответственно, гиперплазия клеток базаль- ного и парабазального слоев эпителия - у 6 (20,0%) и 7 (23,3%) пациенток 1 и 2-й группы соответственно, акантоз - у 4 (30,0%) и 5 (26,6%) пациенток 1 и 2-й группы соответственно, гиперкератоз - у 3 (10,0%) и 4 (13,3%) пациен- ток 1 и 2-й группы соответственно. Исследованные параметры местного иммунитета у пациен- ток с ВПЧ-ассоциированными CIN характеризовались опре- деленными особенностями, представленными в таблице. Изменения местного иммунитета характеризовались значительным увеличением показателей провоспалитель- ного цитокина ИЛ-1b и ФНО, что характерно для активации условно-патогенной микрофлоры и макрофагально-фаго- цитарного звена иммунитета [1, 3]. При этом показатели не- специфической противоинфекционной защиты, представ- ленные sIgA, значительно снижались, также снижался пока- затель противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и ин- терферонового статуса (ИФН-a и ИФН-g), поскольку белок Е7, выделяемый ВПЧ, оказывает иммуносупрессивное дей- ствие на интерфероновый статус на местном уровне. После получения результатов гистологического иссле- дования, морфологического подтверждения интраэпите- лиального поражения и исследования локального имму- нитета цервикального канала перед проведением де- структивного метода лечения пациенткам 1-й группы проведен курс иммуномодулирующей терапии препара- том Полиоксидоний по 1 свече 12 мг 1 раз в сутки интра- вагинально №10. Изучаемые параметры локального иммунитета после проведенной терапии характеризовались нормализацией показателей, при этом повышенные показатели провоспа- лительных цитокинов ИЛ-1b и ФНО снизились в 7,25 и 1,54 раза соответственно, их значения после терапии не от- личались от аналогичных значений в группе контроля. Сниженные параметры противовоспалительного цито- кина ИЛ-10, интерферонового статуса повысились, их значения после лечения были сопоставимы с показателями группы контроля (см. таблицу). Результаты проведения контрольной кольпоскопии че- рез месяц после иммуномодулирующей терапии проде- монстрировали нормальную кольпоскопическую картину у 13 (43,3%) пациенток, необходимости в деструктивном лечении у данных женщин после медикаментозной кор- рекции локального иммунитета не было. У 13 пациенток 1-й группы после проведения терапии Полиоксидонием по результатам кольпоскопии выявлен метапластический эпителий в зоне трансформации, через 30 дней - многослойный плоский эпителий, деструктив- ного лечения не потребовалось. У 17 пациенток 1-й группы и всех пациенток 2-й группы было выполнено деструктив- ное лечение шейки матки. Для деструкции применялись методы аргоноплазменной аблации. Период эпителизации проходил у пациенток 1-й группы без осложнений, полная эпителизация наблюдалась через 3 нед после лечения. Во 2-й группе у 4 пациенток эпителизация осложнилась при- соединением воспалительного процесса, у 2 - кровотече- нием. Рецидивирование процесса в течение 3 мес выявлено у 4 пациенток 2-й группы. Через 6 мес после комплексной терапии была отмечена элиминация ВПЧ у 24 (80,0%) паци- енток 1-й группы и у 14 (46,6%) - 2-й группы (p<0,05). Выводы Цервикальные неоплазии, ассоциированные с ПВИ, характеризуются нарушением локального иммунного статуса. Нарушения цитокинового профиля проявляются в по- вышении значений провоспалительных цитокинов и туморнекротического фактора и снижении показате- лей противовоспалительных цитокинов и интерферо- нового статуса. Учитывая то, что применение локального иммуномоду- лирующего препарата Полиоксидоний в виде суппози- ториев у каждой третьей пациентки привело к регресси- рованию неопластического процесса без проведения деструктивного лечения, в 85% случаев - к нормализа- ции местного иммунитета, снижению рецидивирования и ускорению эпителизации после деструкции, элимина- ции ВПЧ, для лечения цервикальных неоплазий, ассо- циированных с ПВИ, целесообразно включение дан- ного препарата в комплексную терапию CIN 1-й степени перед проведением деструктивных методов лечения.
×

References

  1. Кондриков Н.И. Патология шейки матки: морфология, физиология, диагностика, основы терапии. М.: Практ. медицина, 2008.
  2. Минкина Г.Н. Мониторинг цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Патология шейки матки и генитальные инфекции. М.: МЕДпресс - информ, 2008; с. 8-15.
  3. Прилепская В.Н. Патология шейки матки и генитальные инфекции. М.: МЕДпресс - информ, 2008; с. 385.
  4. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс - информ, 2012; с. 192.
  5. Долгушина В.Ф., Телешева Л.Ф., Ахматова А.Н. и др. Клинико - иммунологическое обоснование иммунотропной терапии хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией. Уральский мед. журн. 2009; 3 (57): 58-62.
  6. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практическому врачу. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2008; с. 192.
  7. Centers for Disease Control and Prevention, Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010; p. 22.
  8. Stern P.L. Immune control of human papilloma virus (HPV) associated anogenital disease and potential for vaccination. J Clin Virology 2005; 32S1: 72-81.
  9. Desruisseau A.J et al. Epidemiology of HPV in HIV-positive and HIV-negative fertile women in Cameroon, West Africa. Infect Dis Obstet Gynecol 2009: 8105-96.
  10. Абрамовских О.С., Долгушина В.Ф., Зотова М.А. Функциональная активность нейтрофилов и уровень цитокинов цервикальной слизи при ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Иммунология. 2011; 32 (2): 143-6.
  11. Ворошилина Е.С., Тумбинская Л.В., Донников А.Е. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной ПЦР: что есть норма? Акуш. и гинекол. 2011; 1: 57-65.
  12. Григорьева И.Н. Применение противовирусных и иммуномодулирующих лекарств у больных с преинвазивным раком шейки матки. Материалы XI Российского онкологического конгресса. М., 2007.
  13. Каратюк Т.И. Клинико - диагностические особенности цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Омск, 2011; с. 24.
  14. Абрамовских О.С., Долгушина В.Ф., Зотова М.А. Функциональная активность нейтрофилов и уровень цитокинов цервикальной слизи при ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Иммунология. 2011; 32 (2): 143-6.
  15. Киселев В.И, Аполихина И.А, Муйжнек Е.Л, Денисова Е.Д. Патогенетические подходы к лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки. М.: МЕДпресс - информ, 2008; с. 87-93.

Statistics

Views

Abstract: 81

PDF (Russian): 31

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies