The value of immunomodulatory therapy (use of vaginal suppositories) in treatment of HPV-associated neoplasia

Full Text

В настоящее время отмечается рост предраковых за- болеваний и рака шейки матки (РШМ) среди жен- щин репродуктивного возраста, при этом ежегодно частота РШМ увеличивается на 2,1% [1-4]. РШМ занимает первое место среди всех онкогинекологических заболева- ний у женщин в возрасте до 30 лет (27,9%). Это свидетель- ствует о большой частоте инфицирования женщин виру- сом папилломы человека (ВПЧ) в относительно раннем возрасте, когда эпителий шейки матки особенно воспри- имчив к инфекции [5-7]. Кофакторами в развитии заболеваний являются наруше- ния клеточного и гуморального иммунитета эпителия, по- скольку ВПЧ обладают тропностью к эпителиальным тка- ням [8], при этом экспрессируемый высокоонкогенными типами ВПЧ онкобелок Е7 вызывает иммуносупрессию на местном уровне при переходе вируса в стадию интегративной инфекции и создает благоприятные условия для раз- множения условно-патогенной и патогенной микро- флоры, присоединения воспалительного компонента [9-11]. В промежуточном слое многослойного плоского эпителия шейки матки ВПЧ способен персистировать до- статочно долго даже после деструктивного лечения, что способствует рецидивированию процесса в 35% случаев, возникновению осложнений в 22-38% случаев [12, 13]. Рост заболеваний, ассоциированных с папилломавирус- ной инфекцией (ПВИ), и высокая онкогенная роль инфек- ции с формированием РШМ, вызываемая вирусом иммуно- супрессия и большое количество осложнений после де- струкции определяют необходимость разработки ком- плексной терапии, которая включает наряду с деструктив- ными методами лечения применение иммунокоррекции. Поскольку иммунные дисфункции развиваются на мест- ном уровне [14], с целью коррекции целесообразно прово- дить локальную терапию. Для исследования нами был выбран высокополимерный иммуномодулятор Полиоксидоний (воздействующий на все звенья иммунитета в зависимости от его состояния у конкретного пациента) в целях проведения иммунокор- рекции на этапе подготовки к деструкции. Цель исследования - изучение клинической эффектив- ности иммуномодулирующего препарата Полиоксидоний при комплексном лечении цервикальной интраэпителиаль- ной неоплазии (CIN) 1-й степени, ассоциированной с ПВИ. Материалы и методы Пациентки при обращении к гинекологу были включены в исследование со- гласно протоколу, по результатам скри- нинга в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения в исследование. Нозологическая форма заболевания: CIN 1-й степени, ассоциированная с ПВИ; длительность заболевания от 1 мес до 1 года; отсутствие иммуномодулирующей и противовирусной терапии до отбора в исследование; возраст 18-45 лет; рост, масса тела без ограничений; раса, национальность, профессия без ограничений. Критерии исключения из исследования: беременность; недопустимые сопутствующие заболе- вания: декомпенсированная экстраге- нитальная патология. Проведено обследование и лечение 60 пациенток (основная группа) в возрасте от 18 до 45 лет с установленным гистологи- ческим диагнозом CIN 1-й степени, у кото- рых предварительно методом ПЦР был об- наружен ВПЧ высокого онкогенного риска 16 и 18-го типа. Всем пациенткам выпол- нено стандартное обследование, включаю- щее: цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, расширенную кольпоскопию, гистологическое исследо- вание биоптатов шейки матки, обследова- ние содержимого влагалища и цервикаль- ного канала на вирусные, бактериальные, протозойные агенты методом ПЦР. Для из- учения местного иммунитета в содержи- мом влагалища и цервикального канала были определены уровни секреторного иммуноглобулина А (sIgA), интерферона (ИФН)-a, ИФН-g, интерлейкина (ИЛ)-1b, ИЛ-10, фактора некроза опухоли (ФНО) a с помощью тест-систем «Вектор-Бест» (Но- восибирск). Забор материала осуществлялся из заднего свода влагалища и цервикального канала, содержимое растворяли в 5 мл физиологического раствора, центрифугировали, исследованию подвергалась надосадоч- ная жидкость. После проведенного обследования пациентки основной группы были разделены на 2 группы по 30 жен- щин. Распределение пациенток по группам (1 и 2-я) прово- дилось рандомизированно - методом случайной выборки. При распределении пациенток по группам проводилась стратификация по риску развития осложнений. В исследова- нии использовался метод параллельных групп. Пациентки 1-й группы получали лечение иммуномоду- лирующим препаратом Полиоксидоний по 1 свече интра- вагинально 1 раз в день 10 дней. После проведенного лече- ния были повторно исследованы параметры местного им- мунитета содержимого влагалища и цервикального канала, расширенная кольпоскопия, биопсия при наличии ано- мальных кольпоскопических картин. При вновь подтвер- жденном гистологическом диагнозе CIN 1-й степени паци- енткам проведено деструктивное лечение. Во 2-ю группу (группа сравнения) вошли 30 пациенток, которым после установления диагноза «CIN 1-й степени, ассоциированная с ПВИ» проводилась традиционная тера- пия - деструктивное лечение. После проведения деструкции для осуществления контроля эффективности терапии осуществлялся повторный осмотр через 2 нед, 1 мес, расширенная кольпоскопия - через 2 мес. параметры местного иммунитета у пациенток с впЧ-ассоциированными cIN до лечения и после параметры местного иммунитета Группы пациенток, м±m 1-я (n=30) 2-я (n=30) Группа контроля (n=20) до лечения после лечения до лечения sIgA, мг/л 1,66±0,34* 5,85±1,37 1,66±0,34* 6,69±0,59 ФНО, нг/мл 30,88±2,78* 20,48±3,54 29,88±2,78* 21,81±2,46 ИФН-g, нг/мл 8,13±1,23* 15,96±1,56 8,13±1,23* 18,85±2,23 ИФН-a, нг/мл 3,79±0,46* 9,24±1,78 3,79±0,46* 14,56±1,86 ИЛ-1b, нг/мл 145,13±7,81* 20,74±2,18 140,13±6,6* 18,34±2,35 ИЛ-10, нг/мл 0,65±0,12* 1,47±0,13 0,70±0,09* 1,42±0,15 *Достоверность различий с группой контроля. Контрольную группу составили 30 женщин с визуально не измененной шейкой матки, которым также определены указанные параметры местного иммунитета. Длительность исследования составила 6 мес. На протяжении всего исследования был недопустим прием антибактериальных, других иммуномодулирующих противовирусных препаратов. Результаты исследования Обследованные женщины в группах были сопоставимы по возрасту, паритету, становлению менструальной функ- ции. Средний возраст всех обследованных женщин соста- вил 34,2±2,8 года. Для пациенток основной группы был характерен ранний сексуальный дебют у 31,6%, в группе контроля - у 20% (p<0,05). Типирование ВПЧ позволило выявить у 45% обследованных пациенток основной группы 16-й тип, у 38% - 18-й, 8% - 31-й, 9% - 51-й, 2 и более типа вируса отмечались у 8 (13,3%) паци- енток с CIN 1-й степени. В группе контроля носительство ВПЧ выявлено у 4 (13,3%) пациенток, при этом онкогенные 16 и 18-й тип - у 1 женщины. Сочетание ПВИ с другими инфекционными агентами в основной группе выявлено у 42 (70,0%) женщин, что согла- суется с данными отечественных и зарубежных исследова- телей и может свидетельствовать о нарушении местных за- щитных механизмов [13]. При идентификации возбудите- лей хламидийная инфекция в половых путях выявлена у 5 (16,6%) пациенток основной группы и 4 (13,3%) женщин группы контроля, отличия статистически незначимы. Нару- шения микробиоценоза влагалища в виде анаэробного дис- биоза отмечались у 20 (66,6%) и 7 (23,3%) женщин основной и контрольной групп соответственно (p<0,05). Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. выявлены в титре, превышающем 103 КОЕ/мл, у 26,6% всех пациенток, грибы рода Candida - у 30,0% обследованных женщин основной группы, в значи- мом титре у пациенток группы контроля микоплазмы и грибы рода Candida выявлены у 5 (16,6%) и 4 (13,3%) паци- енток соответственно, что значительно отличалось от пока- зателей в основной группе. Сочетание ВПЧ с персистирую- щей герпетической инфекцией (ВПГ 2-го типа) отмечалось у 7 (23,3%) и 3 (10,0%) пациенток основной и контрольной групп соответственно (p<0,05). Сочетание ВПЧ с цитомега- ловирусной инфекцией - у 30% среди всех обследованных пациенток основной группы, что подтверждается данными зарубежных исследователей [15]. При проведении кольпоскопического обследования ано- мальные кольпоскопические картины отмечались у 38 (63,3%) обследованных пациенток основной группы: ацетобелый эпителий выявлялся в 7 случаях, что составило 18,4% от числа аномальной кольпоскопии, пунктация от- мечена у 6 (15,7%) пациенток, мозаика - у 9 (23,7%) жен- щин, йоднегативная зона - в 21 (55,2%) случае. При гистологическом исследовании у всех пациенток ос- новной группы подтверждено интраэпителиальное пора- жение шейки матки низкой степени тяжести. При этом вы- явлено сочетание с другими патологическими процессами: дискератоз отмечался у 4 (13,3%) и 5 (16,6%) пациенток 1 и 2-й группы соответственно, гиперплазия клеток базаль- ного и парабазального слоев эпителия - у 6 (20,0%) и 7 (23,3%) пациенток 1 и 2-й группы соответственно, акантоз - у 4 (30,0%) и 5 (26,6%) пациенток 1 и 2-й группы соответственно, гиперкератоз - у 3 (10,0%) и 4 (13,3%) пациен- ток 1 и 2-й группы соответственно. Исследованные параметры местного иммунитета у пациен- ток с ВПЧ-ассоциированными CIN характеризовались опре- деленными особенностями, представленными в таблице. Изменения местного иммунитета характеризовались значительным увеличением показателей провоспалитель- ного цитокина ИЛ-1b и ФНО, что характерно для активации условно-патогенной микрофлоры и макрофагально-фаго- цитарного звена иммунитета [1, 3]. При этом показатели не- специфической противоинфекционной защиты, представ- ленные sIgA, значительно снижались, также снижался пока- затель противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и ин- терферонового статуса (ИФН-a и ИФН-g), поскольку белок Е7, выделяемый ВПЧ, оказывает иммуносупрессивное дей- ствие на интерфероновый статус на местном уровне. После получения результатов гистологического иссле- дования, морфологического подтверждения интраэпите- лиального поражения и исследования локального имму- нитета цервикального канала перед проведением де- структивного метода лечения пациенткам 1-й группы проведен курс иммуномодулирующей терапии препара- том Полиоксидоний по 1 свече 12 мг 1 раз в сутки интра- вагинально №10. Изучаемые параметры локального иммунитета после проведенной терапии характеризовались нормализацией показателей, при этом повышенные показатели провоспа- лительных цитокинов ИЛ-1b и ФНО снизились в 7,25 и 1,54 раза соответственно, их значения после терапии не от- личались от аналогичных значений в группе контроля. Сниженные параметры противовоспалительного цито- кина ИЛ-10, интерферонового статуса повысились, их значения после лечения были сопоставимы с показателями группы контроля (см. таблицу). Результаты проведения контрольной кольпоскопии че- рез месяц после иммуномодулирующей терапии проде- монстрировали нормальную кольпоскопическую картину у 13 (43,3%) пациенток, необходимости в деструктивном лечении у данных женщин после медикаментозной кор- рекции локального иммунитета не было. У 13 пациенток 1-й группы после проведения терапии Полиоксидонием по результатам кольпоскопии выявлен метапластический эпителий в зоне трансформации, через 30 дней - многослойный плоский эпителий, деструктив- ного лечения не потребовалось. У 17 пациенток 1-й группы и всех пациенток 2-й группы было выполнено деструктив- ное лечение шейки матки. Для деструкции применялись методы аргоноплазменной аблации. Период эпителизации проходил у пациенток 1-й группы без осложнений, полная эпителизация наблюдалась через 3 нед после лечения. Во 2-й группе у 4 пациенток эпителизация осложнилась при- соединением воспалительного процесса, у 2 - кровотече- нием. Рецидивирование процесса в течение 3 мес выявлено у 4 пациенток 2-й группы. Через 6 мес после комплексной терапии была отмечена элиминация ВПЧ у 24 (80,0%) паци- енток 1-й группы и у 14 (46,6%) - 2-й группы (p<0,05). Выводы Цервикальные неоплазии, ассоциированные с ПВИ, характеризуются нарушением локального иммунного статуса. Нарушения цитокинового профиля проявляются в по- вышении значений провоспалительных цитокинов и туморнекротического фактора и снижении показате- лей противовоспалительных цитокинов и интерферо- нового статуса. Учитывая то, что применение локального иммуномоду- лирующего препарата Полиоксидоний в виде суппози- ториев у каждой третьей пациентки привело к регресси- рованию неопластического процесса без проведения деструктивного лечения, в 85% случаев - к нормализа- ции местного иммунитета, снижению рецидивирования и ускорению эпителизации после деструкции, элимина- ции ВПЧ, для лечения цервикальных неоплазий, ассо- циированных с ПВИ, целесообразно включение дан- ного препарата в комплексную терапию CIN 1-й степени перед проведением деструктивных методов лечения.

About the authors

I N Kononova

Email: irkon@e1.ru

T A Oboskalova

Email: oboskalova.tat@yandex.ru

E S Voroshilina

Email: voroshilina@gmail.com

Yu V Pertsova

References

Supplementary files