Clinical management of patients with diseases of the cervix with persistent HPV infection: the possibility of combined treatment


Cite item

Abstract

Understanding the persistence of HPV infection in cervical epithelium and associated development of benign diseases defines the tactics and treatment of cervical lesions associated with HPV.The Aim. To study the efficacy and long-term results of treating the benign cervical disease with persistent HPV infection when using the drug in combina-tion with Isoprinosine surgically.Material and methods: 80 patients with persistent HPV infection and cervical diseases. Combination therapy included: antiviral treatment of HPV infection (inosine pranobex) treatment aimed at the elimination of concomitant opportunistic microflora, yeasts and other microorganisms, radio frequency destruction, restoration of vaginal biocenosis. Determining factor in the choice of surgical intervention were the following factors: cytological and colposcopic data research methods; the presence or absence of a pathological process involving the cervical canal.The Results. Combination antiviral therapy in conjunction with radio wave surgery of benign cervical disease shows patients with persistent HPV infecion, have LSIL and HSIL, quantitative test positive for HPV, and had undergone previous surgical treatment of cervical other methods.

Full Text

Актуальность исследования На современном этапе распространенность заболеваний шейки матки составляет 38%, в том числе 49,2% среди гине- кологических больных [1, 2]. В последние годы наблюда- ется увеличение количества доброкачественных заболева- ний шейки матки у женщин как репродуктивного (до 20%), так и менопаузального (до 9%) возраста. Среди всех случаев обращения за гинекологической помощью доброкаче- ственные заболевания шейки матки составляют, по разным данным, 35-80% и не имеют тенденции к снижению. В настоящее время появились данные о роли функцио- нальных гормональных нарушений в патогенезе заболева- ний шейки матки. Частота заболеваний шейки матки у жен- щин с нарушениями менструальной функции в 5 раз выше, чем в популяции. По данным В.Е.Радзинского и соавт. (2014 г.), заболевания шейки матки выявлены у 63% женщин с сахарным диабетом (СД) типа 1, у 68,6% - с СД типа 2 и у 24% - с нарушенной толерантностью к глюкозе. В структуре гинекологических заболеваний у пациенток с СД типа 1 преобладают генитальные инфекции (90,9%), на фоне кото- рых у 61,1% развиваются заболевания шейки матки, причем у 39,7% из них диагностируется лейкоплакия, которая у 18,8% сочетается с цервикальной интраэпителиальной нео- плазией. Данных о распространенности заболеваний шейки матки у пациенток репродуктивного возраста с нару- шениями гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной железы, надпочечников в современной литературе нет. Од- нако ввиду того что шейка матки является гормонально-за- висимым органом, очевидно, что частота ее заболеваемости у данной категории больных достаточно высока. Ключевой концепцией в этиологии и патогенезе диспла- зий и рака шейки матки, несомненно, является вирусная ги- потеза. Присутствуя в организме, вирусы не всегда вызы- вают заболевание. Установлено транзиторное и посто- янное носительство вируса папилломы человека (ВПЧ). Постоянное носительство со временем приводит к неопла- зии сначала легкой степени, затем средней и тяжелой, ко- торая может заканчиваться развитием инвазивного рака шейки матки. Немаловажным является и тот факт, что но- сительство ВПЧ не является пожизненным. При отсутствии отягощающих факторов (гормональный фон, курение, влияние факторов окружающей среды и др.) в течение 3 лет плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести (LSIL), содержащие ВПЧ, подвергаются ре- грессии у 50-62% женщин. По данным ученых Калифор- нийского университета (США), у 70% молодых ВПЧ-инфи- цированных женщин ДНК ВПЧ перестает определяться на протяжении первых 24 мес наблюдения, при этом скорость элиминации значительно снижается при инфицировании несколькими типами ВПЧ [3]. При персистенции вирусной ДНК в интегрированной форме (при наличии предрасполагающих факторов) про- исходит реализация закодированной в геноме вируса про- граммы, что приводит к пролиферации и усиленному син- тезу клеткой-хозяином ДНК и РНК. При этом клетки при- обретают повышенную способность к делению. Поскольку синтез собственных белков у них подавлен, их дифферен- цировка или созревание не наступает. Такие клетки, до- стигнув границы 2-3-го ряда промежуточного слоя эпите- лия шейки матки, подвергаются разрушению, нарушая при этом динамику клеточного обновления эпителиального пласта и вызывая неоплазию, в основе которой лежат про- лиферация и структурная перестройка эпителиальных клеток. Исходя из изложенного, сформулированы несколько принципов лечения данной группы заболеваний, следова- ние которым позволяет достигать лучших результатов в те- рапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний [1, 4]. Первым принципом лечения ВПЧ-ассоциированных за- болеваний является комплексный подход, включающий ис- пользование разных методов деструкции (применение ци- тотоксических препаратов, химическая деструкция и фи- зическая деструкция) гиперпластических/неопластиче- ских образований в сочетании с противовирусными сред- ствами. Доказанное участие иммунных механизмов в развитии ВПЧ-инфекции, проявляющееся вторичным иммунодефи- цитом, является обоснованием для использования в ее те- рапии иммуномодулирующих лекарственных средств. В этой связи вторым принципом терапии ВПЧ-ассоцииро- ванных заболеваний является включение в терапию имму- нотропных средств разных групп и механизмов действия, позволяющее существенно повысить эффективность лече- ния, снизить частоту рецидивов и способствующее элими- нации/эрадикации ВПЧ. Таким образом, в настоящее время придается большое значение изучению причин персистенции ВПЧ-инфекции и их роли в канцерогенезе шейки матки, поиску и разра- ботке эффективных, малотравматичных и безопасных ме- тодов лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Цель исследования - изучить эффективность и отда- ленные результаты лечения доброкачественных заболева- ний шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции с применением препарата Изопринозин в сочетании с хи- рургическим методом. Материалы и методы лечения Для достижения поставленной цели были обследованы 120 пациенток репродуктивного возраста с заболеваниями шейки матки, из них 80 - с персистирующей в течение 3 лет и более ВПЧ-инфекцией и 40 - без ВПЧ-инфекции. Для определения степени поражения эпителия шейки матки нами использована разработанная и предложенная в Национальном институте рака (США) классификация, по- лучившая название Bethesda system, согласно которой из- менения в шейке матки, связанные с дисплазией и преинва- зивной карциномой, объединены под термином «плоско- клеточные интраэпителиальные поражения» низкой и вы- сокой степени - HSIL (SIL - squamous intraepithelial lesions low and high grade). Оценка эффективности лечения, также как и первичная диагностика, включала несколько методов: кольпоскопический динамический контроль изменений эпителия; цитологическое и бактериологическое обследо- вание, исследование мазков, ПЦР-диагностику урогени- тальных инфекций, а также определение динамики изме- нений по ВПЧ (ДНК)-нагрузке. В качестве метода для каче- ственного и количественного выявления ДНК ВПЧ был ис- пользован метод Digenе. Критерии включения пациенток в исследование: жен- щины репродуктивного возраста (19-47 лет) с доброкаче- ственными заболеваниями шейки матки. Критерии исключения: беременность, рак шейки матки. Результаты исследований и обсуждение Результаты полученных исследований показали, что группы были сопоставимы по возрасту в момент обследо- вания, менархе, возрасту начала половой жизни, социаль- ному статусу, индексу массы тела. Единственным способом контрацепции, позволяющим предотвратить инфицирование ВПЧ при половом контакте, является использование презерватива. В нашем исследова- нии барьерный метод использовала только каждая 2-я паци- ентка с персистенцией ВПЧ-инфекции - 41 (51,3%), а каждая 4-я - 26 (21,7%) - вообще не использовала контрацепцию. Число женщин с артифициальными и самопроизвольными абортами в анамнезе при доброкачественных заболеваниях шейки матки и персистирующей ВПЧ-инфекции оказалось в 2 раза больше - 19 (23,8%; р<0,05), чем без ВПЧ - 5 (12,5%). Оценка частоты общесоматических заболеваний выявила значимые различия (р<0,05) между двумя группами: у паци- енток с персистенцией ВПЧ-инфекции достоверно чаще от- мечались заболевания сердечно-сосудистой системы - 74 (92,5%) по сравнению с группой без ВПЧ - 25 (62,5%), эндокринной системы - 56 (70%) и 20 (50%) соответственно, органов дыхания - 44 (55%) и 15 (37,5%) соответственно и анемия - 20 (25%) и 5 (12,5%) соответственно. По частоте других экстрагенитальных заболеваний достоверных разли- чий не выявлено (р>0,05). То есть на 1 пациентку с заболева- ниями шейки матки с персистенцией ВПЧ-инфекции при- ходилось 3,9 заболевания (без ВПЧ - 2,9). Анализ гинекологической заболеваемости выявил высо- кую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза у каждой 2-й пациентки с персистирующей ВПЧ-инфек- цией - 40 (50%) и каждой 4-й без ВПЧ-инфекции - 9 (22,5%). Обращал на себя внимание тот факт, что цервициты встреча- лись чаще у женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией, чем у женщин без ВПЧ - 68 (85%) и 23 (57,5%); р>0,05. Миома матки и аденомиоз, гиперпластические процессы в матке и цервикальном канале (ЦК) встречались в 3 раза чаще. Микробиологические исследования и ПЦР-диагностика подтвердили: у 103 (85,8%) всех обследованных женщин при оценке влагалищной среды показатель был выше - pH>5,5. В целом пациенток с нормоценозом влагалища в обследованных группах не было. При бактериологическом обследовании пациенток с персистенцией ВПЧ-инфекции преобладали Enterococcus faecalis (28,8%), Candida albicans (23,8%), Streptococcus agalactiae (13,8%) и Staphylococcus epidermidis (20%), в то время как Klebsiella (2,5%) и Escherichia coli (27,5%) преобла- дали в группе без ВПЧ. При обследовании пациенток на урогенитальные инфекции (ПЦР-диагностика) чаще опре- деляли Gardnerella vaginalis (45%) и Ureaplasma urealyticum (33,8%), и только в группе пациенток с персистенцией ВПЧ-инфекции выявлены вирус простого герпеса 1 и 2-го типов (2,5%), Mycoplasma genitalium (2,5%) и Chlamydia tra- chomatis (3,8%), т.е. наибольший инфекционный индекс об- наружен у пациенток при персистенции ВПЧ-инфекции. Таким образом, было выявлено, что персистенция ВПЧ- инфекции протекала на фоне разных факторов риска: раннее менархе, раннее начало половой жизни, последствия перенесенной травмы шейки матки (постабортной/после- родовой), воспалительные процессы органов малого таза, особенности репродуктивного анамнеза, инфекции, пере- даваемые половым путем, высокая частота экстрагениталь- ных и гинекологических заболеваний. В целом из 80 обследованных женщин с доброкачествен- ными заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции у 35 (43,8%) выявлены пролиферативные изменения в эндоцервиксе, из них у всех 20 - с цервици- тами, у 9 из 38 (23,7%) - с лейкоплакией, у 4 из 18 (22,2%) - с LSIL и у 2 из 4 (50%) - с HSIL. Диагностика персистенции ВПЧ-инфекции была осно- вана прежде всего на ее типировании: ВПЧ 16-го типа вы- явлен у 32 (40%) женщин с доброкачественными заболева- ниями матки, ВПЧ 31 и 33-го типа - у 27 (33,8%). Что каса- ется ВПЧ 18-го типа, то данный тип выявлен у 5 (6,25%) женщин, а в сочетании с ВПЧ 31 и 33-го типа - у 1 (2,6%). Таким образом, наиболее высокой была частота сочетания ВПЧ 16, 31 и 33-го типа: более чем у каждой 2-й - 51 (63,8%) пациентки с заболеваниями шейки матки и персистирую- щей ВПЧ-инфекцией. При типировании ВПЧ наиболее распространенными также были ВПЧ 16, 31, 33-го типа - у 5 (27,8%), т.е. у каждой 4-й пациентки и у каждой 2-й при HSIL - 2 (50%). При про- лиферативных процессах эндоцервикса ВПЧ 16, 31, и 33-го типа выявлен у 36 (45%) женщин из 80 с персистирующей ВПЧ-инфекцией. Всем 80 пациенткам с заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции проводилась оценка ко- личественной нагрузки ВПЧ методом Digenе. Результаты были представлены числовыми значениями: 1 ЕД соответ- ствовала 105 вирусным геномам на 1 мл. Для оценки перси- стенции ВПЧ-инфекции мы использовали концентрацию геномов от 105 до 108 в 1 мл. По нашим данным установ- лено, что 57 (71,3%) пациенток имели концентрацию ВПЧ выше клинически значимого уровня, т.е. более 105-6, а 28,8% -107-8 геномов на 1 мл. Анализ результатов Digenе-теста и цитологического ис- следования (рис. 1) показал: у 14 (70%) пациенток с мини- мальной вирусной нагрузкой 105-6 и у 6 (30%) с вирусной нагрузкой 107-8 при цитологическом исследовании обна- ружены признаки цервицита; у 25 (65,8%) и 13 (34,2%) соответственно - лейкоплакии; у 15 (83,3%) и 3 (16,7%) соответственно - LSIL; у 3 (75%) и 1 (25%) соответственно - HSIL. Пролиферативные процессы в эндоцервиксе при мини- мальной вирусной нагрузке 105-6 выявлены у 52 (65%) женщин, а при вирусной нагрузке 107-8 - у 42 (52,5%). Цитологическое исследование достоверно чаще вы- являло цитограмму III класса у пациенток с персистирую- щей ВПЧ-инфекцией. Койлоциты и дискератоциты - клетки, являющиеся маркерами папилломавирусной ин- фекции, выявлены у 27,7% пациенток с LSIL и 53,4% - с HSIL. Преобладание у пациенток с SIL цитограммы теста Папани- колау (ПАП-теста) III класса, койлоцитарной атипии под- тверждает данные литературы о способности ВПЧ иниции- ровать развитие неопластических процессов [4]. При кольпоскопическом исследовании (рис. 2) при пер- систенции ВПЧ-инфекции преобладали ацетобелый эпи- телий - 41 (51,3%), пунктация - 25 (31,3%), мозаика - 14 (17,5%), лейкоплакия - 23 (28,8%), а также атипические сосуды - 9 (11,3%) и низко- и высокоатипическая зона трансформации (60-100%). При LSIL преобладала низко- атипическая зона трансформации - 14 (77,8%), в то время как при HSIL - высокоатипическая зона трансформации - 3 (75%). Пунктация, мозаика и атипические сосуды вы- явлены при кольпоскопии у 66,7, 55,6 и 27,8% соответ- ственно в группе с LSIL и увеличивались до 100% - с HSIL (75, 100 и 100% соответственно). Таким образом, цитологический метод исследования в диагностике доброкачественных заболеваний матки при персистирующей ВПЧ-инфекции по наличию койлоцитов и дискератоцитов характеризуется высокой специфич- ностью - 74 (92,5%), но низкой прогностической цен- ностью - 46 (57,5%). Другие методы диагностики (кольпо- скопия, морфология) также не позволяют безошибочно ди- агностировать изменения на шейке матки, и только ком- плексное применение всех перечисленных методов обсле- дования снижает вероятность ошибочных ложнопозитив- ных или ложнонегативных заключений при обследовании женщин с доброкачественными заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции и делает не- обходимым использование в скрининге всех перечислен- ных методов диагностики. Выбор метода комбинированного лечения основывался на разработанном нами алгоритме обследования. Комбинированная терапия включала: Противовирусное лечение ВПЧ-инфекции. Инозин пра- нобекс назначали в стандартной дозировке: 1 таблетка (500 мг) на 10 кг массы тела больной, обычная суточная доза - 6-8 таблеток с разделением ее на 3 приема в течение 10 дней, далее 14 дней - перерыв. Всего 3 курса, один из ко- торых совпадал с хирургическим лечением шейки матки. Радиоволновая деструкция. Лечение, направленное на элиминацию сопутствую- щей условно-патогенной микрофлоры, дрожжеподоб- ных грибов и других микроорганизмов. Восстановление биоценоза влагалища. Определяющим моментом в выборе метода хирургиче- ского вмешательства явились следующие факторы: данные цитологического и кольпоскопического мето- дов исследования; наличие или отсутствие вовлечения в патологический процесс ЦК. В зависимости от площади поражения и уровня вирус- ной нагрузки определялась предполагаемая глубина ис- сечения тканей. Важным моментом при этом являлись ра- дикальное удаление патологического очага и правильная оценка состояния линии резекции. Мы считаем принципи- альным моментом использование именно радиоволновой методики на 5-9-й день менструального цикла, учитывая следующие преимущества: онкобезопасность: гистологическому исследованию подвергается весь иссеченный массив; экономичность: не нужна предварительная биопсия; эффективность: формируется веретенообразная форма ЦК, в котором сохраняется слизистая пробка; отсутствуют ожоги и некроз подлежащих тканей шейки матки. Осмотр пациенток после лечения осуществляли на 7, 14, 30 и 45-е сутки. Заживление проходило под фибриновой пленкой. Сроки отторжения струпа и фибриновой пленки значительно варь- ировали и были существенно короче у больных, получавших комплексное лечение (8-9 сут) после радиоволнового воз- действия и противовирусной терапии; в группе, не получав- шей Изопринозин, отторжение струпа в большинстве слу- чаев происходило на 14-е сутки. На 40-е сутки процесс эпите- лизации был завершен у 75 (93,8%) пациенток после радио- волнового лечения и 3 курсов противовирусной терапии и только у 60% в группе, не получавшей Изопринозин. Полу- ченные данные показывают, что хирургическое лечение доб- рокачественных поражений эпителия шейки матки в сочета- нии с препаратом Изопринозин позволяет добиться эпите- лизации в более короткие сроки. При анализе всех осложне- ний в послеоперационном периоде нами было выявлено: кровотечения из сосудов шейки матки встречались в период отторжения струпа у 6 (15%) больных без ВПЧ после радио- волновой эксцизии, а при персистенции ВПЧ-инфекции - только у 5 (6,3%), что было достоверно значимым (р<0,05). Спустя 6 мес нами не было отмечено ни одного осложнения позднего послеоперационного периода. Исходы и эффективность лечения поражений шейки матки, ассоциированных с персистирующей ВПЧ-инфек- цией, оценивались нами по следующим критериям: пол- ный эффект после комплексного лечения был у 78 (97,5%) по данным кольпоскокпии, ПАП-теста и Digenе-теста, не- полный эффект - у 2 (2,5%) женщин. Неполный эффект ха- рактеризовался определением ДНК ВПЧ в клинически значимой концентрации через 2 мес после лечения. Через 6 мес пациенткам было проведено контрольное обследование, включающее кольпоскопическое и цитоло- гическое исследование, проведение Digenе-теста у ВПЧ-по- зитивных пациенток. При расширенной кольпоскопии у всех женщин отмечена нормальная кольпоскопическая картина. При цитологическом исследовании у всех паци- енток определялся только 1 и 2-й тип ПАП-теста. Положи- тельный Digenе-тест определялся только у 1 пациентки (107) после лечения. У 79 (98,8%) женщин после комбини- рованного лечения отмечалось снижение концентрации ВПЧ ниже клинически значимого уровня (менее 105). В течение 3 лет нами было оценено качество проведенного лечения доброкачественных заболеваний шейки матки у женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией с примене- нием препарата Изопринозин - ни одного случая рециди- вов отмечено не было. Заключение Понимание особенностей персистенции ВПЧ-инфекции в эпителии шейки матки и связанного с ней процесса раз- вития доброкачественных заболеваний шейки матки опре- деляет тактику терапии повреждений шейки матки, ассо- циированных с ВПЧ. Один из наиболее полно апробиро- ванных в нашей стране и в мировой практике системных иммуномодуляторов с прямым противовирусным дей- ствием - инозин пранобекс (Изопринозин, компания «Тева»). Наш выбор иммуномодулятора основывался на клиническом опыте применения инозин пранобекса, кото- рый показал, что препарат имеет широкий спектр проти- вовирусной активности. В отличие от других иммуномоду- ляторов, он обладает также противовирусным действием за счет подавления репликации вирусов. Использование пре- парата в терапии доброкачественных заболеваний шейки матки, ассоциированных с персистирующей ВПЧ-инфек- цией, в комбинации с радиоволновой деструкцией позво- ляет сократить сроки эпителизации после деструкции, по- высить эффективность терапии, определяемую через 6 мес по данным кольпоскопии, цитологии и определению ДНК ВПЧ, максимально снизить вероятность рецидивов в тече- ние 3 лет. Комбинированная противовирусная терапия в сочета- нии с радиоволновой хирургией доброкачественных забо- леваний шейки матки показана пациенткам с персисти- рующей ВПЧ-инфекцией, имеющим LSIL и HSIL, положи- тельный количественный тест на ВПЧ, а также перенесшим ранее хирургическое лечение шейки матки другими мето- дами.
×

References

  1. Радзинский В.Е. Руководство по амбулаторно - поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.
  2. Роговская С.И., Липова Е.В. Шейка матки, влагалище, вульва. М.: Status Presens, 2014.
  3. Радзинский В.Е., Фукс А.М. Гинекология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.
  4. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.

Copyright (c) 2014 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63961 от 18.12.2015.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies