Obesity as a cause of infertility in gynecological patients


Cite item

Abstract

Currently, every fourth inhabitant of the planet is already overweight or obese. According to forecasts of epidemiologists in 2025 up to 50% of women will be suffering from obsity. In women, obesity is accompanied by a high frequency of anovulation, and as a result, is the cause of infertility, so the solution to this problem is not only medical but also social.

Full Text

О жирение как причина бесплодия остается одной из актуальнейших проблем современной меди- цины. Частота бесплодного брака в России составляет 10-15%, частота бесплодия у женщин с ожирением - 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела [1]. Ожирение - одно из самых распространенных в мире хронических заболеваний. В настоящее время каждый 4-й житель планеты уже имеет избыточную массу тела или страдает ожирением. Всемирная организация здравоохра- нения признала ожирение эпидемией XXI в. По прогнозам эпидемиологов предполагается, что к 2025 г. от ожирения уже будут страдать 40% мужчин и 50% женщин [2]. Ожирение - не просто избыточное отложение жира в организме, это сложная патология, которую в настоящее время расценивают как хроническое рецидивирующее за- болевание, способствующее проявлению и развитию мно- гих хронических болезней, сокращающих продолжитель- ность жизни человека. У женщин ожирение сопровождается высокой частотой ановуляции, нарушениями менструального цикла (НМЦ), бесплодием, гиперплазией и полипозом эндометрия, ассо- циированными с нарушениями продукции половых гор- монов, а также высоким риском развития рака эндометрия, яичников, молочных желез. Еще Гиппократ в IV в. до н.э. от- мечал: «И ожирение, и худобу следует осуждать. Матка не в состоянии принять семя и менструирует нерегулярно» [3]. Метаболической синдром - МС (понятие введено М.Ha- nefeld, 1991), олицетворяющий в настоящее время одну из наиболее приоритетных и социально значимых проблем медицины, - это заболевание, к которому приковано при- стальное внимание широкого круга специалистов всего мира: эндокринологов, кардиологов, терапевтов, гинеколо- гов. Это обусловлено в первую очередь высокой распро- страненностью данного синдрома, которая в некоторых странах, в том числе и в России, приобретает характер эпи- демии, достигая уровня 25-35% и выше среди взрослого населения [4]. Представление о МС было в основном сформировано бо- лее 50 лет назад. Однако в качестве своего рода точки от- счета современных научных представлений принят 1988 г., когда G.Reaven описал симптомокомплекс, включавший ги- перинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, ги- пертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липо- протеидов (ЛП) высокой плотности и артериальную гипер- тензию [5]. У женщин репродуктивного возраста ожирение в рамках МС является одной из наиболее частых причин ановуля- торного бесплодия, невынашивания беременности на ран- них сроках. Частота данной патологии составляет при- мерно 30-35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия. Основной чертой гормонального фона женщин с ожи- рением является гиперэстрогения. Эстрадиол, а тем более эстрон, не способны даже при очень больших концентра- циях в крови и в фолликулярной жидкости значительно на- рушить функции репродуктивной системы. Это одна из причин того, что женщины с ожирением длительное время, и даже при очень значительном превышении массы тела, сохраняют двухфазный овуляторный цикл и остаются фертильными, хотя продолжительная гиперэстрогения оказывает известное негативное влияние на их организм в целом и органы - мишени гормонов в частности [6]. Под воздействием разных факторов (роды, аборты, ней- роинфекции, стрессы, операции, травмы и др.) нарушается нейроэндокринная регуляция функции гипоталамуса. В па- тогенез МС включаются несколько систем: гипоталамус-ги- пофиз-надпочечники, гипоталамус-гипофиз-яичники, аутокринная и эндокринная система висцеральной жиро- вой ткани [7]. Таким образом, результатом активации оси гипотала- мус-гипофиз-надпочечники является формирование вис- церального ожирения, инсулинорезистентности - ИР (ги- перинсулинемии), дислипидемии и артериальной гипертен- зии. Следствием эндокринно-метаболических нарушений в репродуктивном возрасте является ановуляторное беспло- дие, а в пременопаузе - развитие гиперпластических про- цессов эндометрия, аденокарциномы эндометрия, сахар- ного диабета (СД) типа 2, сердечно-сосудистых заболеваний. У данных пациенток ановуляция должна быть подтвер- ждена тестами функциональной диагностики: построение графика базальной температуры, тесты на овуляцию, УЗИ- мониторинг созревания фолликула и овуляции. Наиболее точным методом диагностики овуляции является тест на овуляцию. Пациентки данной группы могут иметь овуляторные циклы, перемежающиеся с ановуляцией, поэтому исполь- зование высокоточных тестов на овуляцию является пато- генетически обоснованной и необходимой мерой. Не только степень ожирения, но и распределение жиро- вой ткани в организме женщины - важные факторы, влияющие на состояние репродуктивной системы. У жен- щин с ожирением по абдоминальному типу чаще, чем в по- пуляции, встречаются гиперандрогения, гиперинсулине- мия, ИР, снижение глобулина, связывающего половые гор- моны (ГСПГ). Все это как звенья одной цепи событий, при- водящих к нарушению процесса овуляции при ожирении, а следовательно, к увеличению встречаемости гиперпласти- ческих процессов эндометрия, рака эндометрия, рака яич- ников, злокачественному течению эндометриоза [8, 9]. Клинической картиной МС является нарушение менстру- альной и генеративной функций на фоне прогрессирующей прибавки массы тела. Основными жалобами пациенток яв- ляются: НМЦ, невынашивание беременности, бесплодие, из- быточное оволосение, ожирение и многообразие психосо- матических жалоб. Причем избыточную массу тела паци- ентки связывают с эндокринными нарушениями, а не с али- ментарными факторами. Только при тщательно собранном анамнезе можно выявить наличие повышенного аппетита и неадекватного отношения к количеству потребляемых кало- рий. Это связано с нарушением функции центров пищевого поведения, которые находятся в гипоталамусе. Наследствен- ность у большинства пациенток отягощена нарушениями репродуктивной функции, ожирением, СД типа 2, сердечно- сосудистыми заболеваниями [8]. Возраст менархе не отличается от такового в популяции - 12-13 лет. Отличительным признаком является вторичное НМЦ после воздействия разных факторов на фоне при- бавки массы тела. НМЦ начинается с увеличения длительно- сти цикла с недостаточностью лютеиновой фазы, затем раз- виваются олиго- и аменорея, хроническая ановуляция. Сле- дует отметить большую частоту аномальных маточных кро- вотечений - до 20% [8, 10, 11]. При объективном исследовании определяется индекс массы тела, значение которого у большинства пациенток более 30, что соответствует ожирению. Одним из важных клинических признаков является наличие полос растяже- ния («растяжек») на коже живота, бедер от бледно-розового до багрового цвета. Часто наблюдаются изменения кожи по типу негроидного акантоза, проявляющегося в виде шеро- ховатых гиперпигментированных участков кожи в местах трения и складок (паховые, подмышечные, под молочными железами, на животе, на шее). Эти изменения кожи являются клиническим признаком ИР. При осмотре наблюдаются вы- раженные андрогензависимые проявления (гирсутизм, угревая сыпь), что обусловлено влиянием не только надпо- чечниковых андрогенов, но и внегонадно синтезируемого тестостерона в большом количестве жировой ткани [6, 8]. При формировании вторичного синдрома поликистозных яичников отмечается усиление роста стержневых волос не только по белой линии живота, околососковых полей и внутренней поверхности бедер, но и часто в области подбо- родка, височной области, на грудине, спине, ягодицах. При этом у некоторых пациенток имеются признаки вириль- ного синдрома - андрогензависимая алопеция и снижение тембра голоса [9]. Состояние молочных желез характеризу- ется их гипертрофией за счет жировой ткани и большой ча- стотой фиброзно-кистозной мастопатии. Диагностика сложности не представляет, поскольку ос- новывается на типичной клинической симптоматике и данных анамнеза: НМЦ на фоне прибавки массы тела (не стоит забывать, что этот клинический симптом может и от- сутствовать), висцеральное ожирение и психосоматиче- ские жалобы. Уровни лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимули- рующего гормона (ФСГ) могут быть нормальными, а при формировании вторичного поликистоза яичников возникает изолированное повышение концентрации ЛГ. Повы- шены также уровни инсулина, но снижены концентрации ГСПГ. Кроме того, может быть увеличен уровень 17-оксипрогестерона, тестостерона и дегидроэпиандро- стерон сульфата в крови. Следует отметить, что гормональ- ные исследования не являются решающими в диагностике МС, поскольку очень вариабельны в связи с повышением биологически активных фракций тестостерона и эстра- диола за счет снижения продукции ГСПГ, индуцированных инсулином [8, 12]. При биопсии эндометрия отмечают большую частоту гиперпластических процессов в эндомет- рии (до 60%), что, несомненно, связано с выраженными ме- таболическими нарушениями. Поэтому практикующие врачи должны относиться к этим пациенткам с онкологи- ческой настороженностью и рекомендовать раздельное выскабливание при наличии НМЦ, а также эхографических признаков гиперплазии эндометрия [6, 8, 10]. Метаболический гомеостаз характеризуется повышением в крови уровня инсулина, общего холестерина, ЛП низкой и очень низкой плотности, триглицеридов, снижением кон- центрации ЛП высокой плотности. Пероральный глюкозо- толерантный тест с определением базальных и стимулиро- ванных глюкозой (через 2 ч после приема 75 г глюкозы) кон- центраций инсулина и глюкозы может выявить нарушение толерантности к глюкозе. Информативным также можно считать определение индекса HOMA (математическая мо- дель), значения которого более 2,5 свидетельствуют об ИР. Для подсчета данного индекса необходимы только значения базальных концентраций глюкозы и инсулина, которые пе- ремножаются и делятся на 22,5 [13, 14]. Например, при уровне глюкозы 5,6 ммоль/л и уровне инсулина 11,2 мМЕ/л индекс HOMA равен 2,8, что свидетельствует об ИР. Чем выше индекс HOMA, тем ниже чувствительность к инсулину [13]. Взаимосвязь ожирения, ИР и гиперандрогении На существование взаимосвязи между ожирением, гипер- инсулинемией и гиперандрогенией указывали еще в на- чале XX в., когда описали гиперандрогению у женщины, страдавшей ожирением и СД типа 2, и назвали это состоя- ние «диабет бородатых женщин» [6]. Абдоминально-висцеральный (центральный) фенотип ас- социируется с гиперпродукцией андрогенов благодаря по- вышению активности системы ароматизации: в жировой ткани происходит ускорение ароматизации андрогенов, в частности тестостерона и андростендиона, в эстрадиол и эстрон, что, в свою очередь, приводит к гиперэстрогении. Повышение уровня эстрогенов, и прежде всего эстрона, при- водит к гиперсенсибилизации гонадотрофов по отношению к гонадотропин-рилизинг-гормону. Одновременно под дей- ствием эстрона увеличивается продукция гипоталамусом го- надотропин-рилизинг-гормона, повышаются амплитуда и частота импульсов его секреции, в результате чего увеличи- вается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотно- шение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ. Усиление влияния ЛГ на яичники способствует повыше- нию продукции андрогенов текальными клетками и гипер- плазии последних. Относительно низкий уровень ФСГ при- водит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы, и клетки гранулезы теряют способность ароматизировать андрогены в эстрогены. Гиперандрогения препятствует нор- мальному росту фолликулов и способствует формированию их кистозной атрезии. Отсутствие роста и созревания фол- ликулов еще более ингибируют секрецию ФСГ. Возросший пул андрогенов в периферических тканях конвертируется в эстрон. Замыкается порочный круг [6, 8]. После выявления прямой зависимости между уровнями инсулина и андрогенов было сделано предположение, что причиной гиперандрогении может быть гиперинсулине- мия [13-15]. Еще в 1988 г. высказано предположение о том, что ИР и компенсаторная гиперинсулинемия играют основную роль в развитии синдрома метаболических нарушений [8], но только недавно в комплекс понятия МС была введена ги- перандрогения как его обязательная составляющая [11]. Очевидно, что гиперинсулинемия и гиперандрогения - это гормональные нарушения, приводящие к изменению функции яичников независимо от массы тела женщины. Тем не менее эти данные не объясняют, как именно гипер- андрогения и/или гиперинсулинемия связаны с ановуля- торным процессом [14-16]. Ожирение и гемостаз Одной из возможных скрытых причин бесплодия, а также невынашивания при МС является нарушение гемо- стаза. При проведении многочисленных исследований вы- явлена наиболее тесная корреляционная связь между агре- гацией тромбоцитов и показателями углеводного и липид- ного обмена. Определяется повышенное содержание рас- творимых фибрин-мономерных комплексов в крови, что свидетельствует об активации свертывания крови и повы- шенном риске внутрисосудистого тромбообразования. По- вышение спонтанной и индуцированной агрегации тром- боцитов, фактора Виллебранда при МС приводит к усиле- нию тромбогенного потенциала плазмы [17-19]. При изучении гемостаза у пациенток с морбидным ожи- рением обнаружили значительное достоверное увеличе- ние концентрации D-димера, тканевого активатора плаз- миногена [18, 20]. Таким образом, можно сделать вывод, что при планиро- вании беременности у пациенток с ожирением необхо- димо помнить о коррекции гемостазиологических нару- шений в рамках как предгравидарной подготовки, так и при ведении беременности и родов. При снижении массы тела количество овуляторных цик- лов у пациенток значительно увеличивается и вероятность наступления беременности возрастает. Основная задача врача и пациентки в данном случае - это ранняя диагно- стика факта беременности и при необходимости коррек- ция гемостазиологических и гормональных нарушений для снижения риска перинатальных потерь. Таким образом, можно сделать вывод, что ожирение яв- ляется не только медицинской, но и социальной пробле- мой. Лечение ожирения является сложным процессом и включает в себя работу специалистов разных специально- стей: эндокринолога, психотерапевта, гинеколога. Интен- сивная модификация образа жизни, индивидуальное на- значение медикаментозной терапии, а иногда и хирургиче- ского лечения позволяют улучшить качество жизни, сни- зить уровень бесплодия, что является основным аргументом для продолжения исследований в данном направлении.
×

References

  1. Апресян С.В., Абашидзе А.А., Аракелян В.Ф. Медико - психологические аспекты бесплодия. Акушерство, гинекология и репродукция. 2013; 1: 8-10
  2. Seidell J.S. The worldwide epidemic of obesity. In: Progress in obesity research. 8 th International congress on obesity. B.Guy-Grand, G.Aihaud, eds. London: John Libbey and Company Ltd., 1999; p. 47-53.
  3. Diamanti-Kandarakis E, Bergiely A. The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female. Obes Rev 2001; 2: 231-8.
  4. Никитин Ю.П., Казека Г.Р., Симонова Г.И. Распространенность компонентов метаболического синдрома Х в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование). Кардиология. 2001; 9: 37-40.
  5. Reaven G.V. Banting Lecture: role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-607.
  6. Дедов И.И., Андреева Е.Н., Пищулин А.А., Карпова Е.А. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение. Методическое пособие для врачей. М.: РАМН, 2003; с. 111.
  7. Бабичев В.Н., Марова Е.И., Кузнецова Т.А. и др. Рецепторные механизмы гормонального сигнала в нейроэндокринологии. Проблемы эндокринологии. 2000; 5; 33-5.
  8. Пищулин А.А., Карпова. Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром. РМЖ 2001; 9: 93-8.
  9. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Медицина, 2000; с. 320.
  10. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. М.: Медицина, 2002; с. 295.
  11. Asayama K, Hayashi K, Hayashibe H et al. Relationships between an index of body fat distribution (based on waist and hip circumferences) and stature, and biochemical complications in obese children. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22 (12): 1209-16.
  12. Andrew R, Phillips D.I, Walker B.R. Obesity and gender influence cortisol secretion and metabolism in man. J Clin Endocrin Metab 1998; 83 (5): 1806-9.
  13. Бутрова С.А. Ожирение (этиология, патогенез, классификация). В кн.: Ожирение. Метаболический синдром, сахарный диабет II типа. Под ред. И.И.Дедова. М.: Медицина, 2000; с. 111.
  14. Balen A.H. Polycystic ovary syndrome - a systemic disorder. Clin Obstet Gynaecol 2003; 17 (2): 263-74.
  15. Carmina E, Lobo R.A. Do hyperandrogenic women with normal menses have polycystic ovary syndrome? Fertil Steril 1999; 71: 319-22.
  16. Озолиня Л.А., Лапина И.А., Болдина Е.Б. Ожирение и его роль в развитии гинекологической патологии. Вестн. РГМУ. 2011; 2: 30-3.
  17. Идрисова Е.М., Бушкова Э.А. Показатели системы гемостаза и их взаимосвязи с основными компонентами метаболического синдрома. Сиб. мед. журн. 2007; 4 (22): 106-11.
  18. Michalska M, Ivan-Zietek I, Gnitka W et al. PAI-1 and α2-AP in patients with morbid obesity. Adv Clin Exp Med 2013; 22 (6): 801-7.
  19. Blokhin I.O, Lentz S.R. Mechanisms of thrombosis in obesity. Curr Opin Gematol 2013; 20 (5): 437-44.
  20. Morange P.E, Alessi M.C. Thrombosis in central obesity and metabolic syndrome: mechanisms and epidemiology. Thrombosis Haemost 2013; 110 (4): 669-80.

Copyright (c) 2014 Lapina I.A., Ozolinia L.A., Nasyrova N.I., Avagian S.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies