Obesity as a cause of infertility in gynecological patients

Abstract

Currently, every fourth inhabitant of the planet is already overweight or obese. According to forecasts of epidemiologists in 2025 up to 50% of women will be suffering from obsity. In women, obesity is accompanied by a high frequency of anovulation, and as a result, is the cause of infertility, so the solution to this problem is not only medical but also social.

Full Text

О жирение как причина бесплодия остается одной из актуальнейших проблем современной меди- цины. Частота бесплодного брака в России составляет 10-15%, частота бесплодия у женщин с ожирением - 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела [1]. Ожирение - одно из самых распространенных в мире хронических заболеваний. В настоящее время каждый 4-й житель планеты уже имеет избыточную массу тела или страдает ожирением. Всемирная организация здравоохра- нения признала ожирение эпидемией XXI в. По прогнозам эпидемиологов предполагается, что к 2025 г. от ожирения уже будут страдать 40% мужчин и 50% женщин [2]. Ожирение - не просто избыточное отложение жира в организме, это сложная патология, которую в настоящее время расценивают как хроническое рецидивирующее за- болевание, способствующее проявлению и развитию мно- гих хронических болезней, сокращающих продолжитель- ность жизни человека. У женщин ожирение сопровождается высокой частотой ановуляции, нарушениями менструального цикла (НМЦ), бесплодием, гиперплазией и полипозом эндометрия, ассо- циированными с нарушениями продукции половых гор- монов, а также высоким риском развития рака эндометрия, яичников, молочных желез. Еще Гиппократ в IV в. до н.э. от- мечал: «И ожирение, и худобу следует осуждать. Матка не в состоянии принять семя и менструирует нерегулярно» [3]. Метаболической синдром - МС (понятие введено М.Ha- nefeld, 1991), олицетворяющий в настоящее время одну из наиболее приоритетных и социально значимых проблем медицины, - это заболевание, к которому приковано при- стальное внимание широкого круга специалистов всего мира: эндокринологов, кардиологов, терапевтов, гинеколо- гов. Это обусловлено в первую очередь высокой распро- страненностью данного синдрома, которая в некоторых странах, в том числе и в России, приобретает характер эпи- демии, достигая уровня 25-35% и выше среди взрослого населения [4]. Представление о МС было в основном сформировано бо- лее 50 лет назад. Однако в качестве своего рода точки от- счета современных научных представлений принят 1988 г., когда G.Reaven описал симптомокомплекс, включавший ги- перинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, ги- пертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липо- протеидов (ЛП) высокой плотности и артериальную гипер- тензию [5]. У женщин репродуктивного возраста ожирение в рамках МС является одной из наиболее частых причин ановуля- торного бесплодия, невынашивания беременности на ран- них сроках. Частота данной патологии составляет при- мерно 30-35% в структуре нарушений репродуктивной функции и до 70% среди пациенток с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия. Основной чертой гормонального фона женщин с ожи- рением является гиперэстрогения. Эстрадиол, а тем более эстрон, не способны даже при очень больших концентра- циях в крови и в фолликулярной жидкости значительно на- рушить функции репродуктивной системы. Это одна из причин того, что женщины с ожирением длительное время, и даже при очень значительном превышении массы тела, сохраняют двухфазный овуляторный цикл и остаются фертильными, хотя продолжительная гиперэстрогения оказывает известное негативное влияние на их организм в целом и органы - мишени гормонов в частности [6]. Под воздействием разных факторов (роды, аборты, ней- роинфекции, стрессы, операции, травмы и др.) нарушается нейроэндокринная регуляция функции гипоталамуса. В па- тогенез МС включаются несколько систем: гипоталамус-ги- пофиз-надпочечники, гипоталамус-гипофиз-яичники, аутокринная и эндокринная система висцеральной жиро- вой ткани [7]. Таким образом, результатом активации оси гипотала- мус-гипофиз-надпочечники является формирование вис- церального ожирения, инсулинорезистентности - ИР (ги- перинсулинемии), дислипидемии и артериальной гипертен- зии. Следствием эндокринно-метаболических нарушений в репродуктивном возрасте является ановуляторное беспло- дие, а в пременопаузе - развитие гиперпластических про- цессов эндометрия, аденокарциномы эндометрия, сахар- ного диабета (СД) типа 2, сердечно-сосудистых заболеваний. У данных пациенток ановуляция должна быть подтвер- ждена тестами функциональной диагностики: построение графика базальной температуры, тесты на овуляцию, УЗИ- мониторинг созревания фолликула и овуляции. Наиболее точным методом диагностики овуляции является тест на овуляцию. Пациентки данной группы могут иметь овуляторные циклы, перемежающиеся с ановуляцией, поэтому исполь- зование высокоточных тестов на овуляцию является пато- генетически обоснованной и необходимой мерой. Не только степень ожирения, но и распределение жиро- вой ткани в организме женщины - важные факторы, влияющие на состояние репродуктивной системы. У жен- щин с ожирением по абдоминальному типу чаще, чем в по- пуляции, встречаются гиперандрогения, гиперинсулине- мия, ИР, снижение глобулина, связывающего половые гор- моны (ГСПГ). Все это как звенья одной цепи событий, при- водящих к нарушению процесса овуляции при ожирении, а следовательно, к увеличению встречаемости гиперпласти- ческих процессов эндометрия, рака эндометрия, рака яич- ников, злокачественному течению эндометриоза [8, 9]. Клинической картиной МС является нарушение менстру- альной и генеративной функций на фоне прогрессирующей прибавки массы тела. Основными жалобами пациенток яв- ляются: НМЦ, невынашивание беременности, бесплодие, из- быточное оволосение, ожирение и многообразие психосо- матических жалоб. Причем избыточную массу тела паци- ентки связывают с эндокринными нарушениями, а не с али- ментарными факторами. Только при тщательно собранном анамнезе можно выявить наличие повышенного аппетита и неадекватного отношения к количеству потребляемых кало- рий. Это связано с нарушением функции центров пищевого поведения, которые находятся в гипоталамусе. Наследствен- ность у большинства пациенток отягощена нарушениями репродуктивной функции, ожирением, СД типа 2, сердечно- сосудистыми заболеваниями [8]. Возраст менархе не отличается от такового в популяции - 12-13 лет. Отличительным признаком является вторичное НМЦ после воздействия разных факторов на фоне при- бавки массы тела. НМЦ начинается с увеличения длительно- сти цикла с недостаточностью лютеиновой фазы, затем раз- виваются олиго- и аменорея, хроническая ановуляция. Сле- дует отметить большую частоту аномальных маточных кро- вотечений - до 20% [8, 10, 11]. При объективном исследовании определяется индекс массы тела, значение которого у большинства пациенток более 30, что соответствует ожирению. Одним из важных клинических признаков является наличие полос растяже- ния («растяжек») на коже живота, бедер от бледно-розового до багрового цвета. Часто наблюдаются изменения кожи по типу негроидного акантоза, проявляющегося в виде шеро- ховатых гиперпигментированных участков кожи в местах трения и складок (паховые, подмышечные, под молочными железами, на животе, на шее). Эти изменения кожи являются клиническим признаком ИР. При осмотре наблюдаются вы- раженные андрогензависимые проявления (гирсутизм, угревая сыпь), что обусловлено влиянием не только надпо- чечниковых андрогенов, но и внегонадно синтезируемого тестостерона в большом количестве жировой ткани [6, 8]. При формировании вторичного синдрома поликистозных яичников отмечается усиление роста стержневых волос не только по белой линии живота, околососковых полей и внутренней поверхности бедер, но и часто в области подбо- родка, височной области, на грудине, спине, ягодицах. При этом у некоторых пациенток имеются признаки вириль- ного синдрома - андрогензависимая алопеция и снижение тембра голоса [9]. Состояние молочных желез характеризу- ется их гипертрофией за счет жировой ткани и большой ча- стотой фиброзно-кистозной мастопатии. Диагностика сложности не представляет, поскольку ос- новывается на типичной клинической симптоматике и данных анамнеза: НМЦ на фоне прибавки массы тела (не стоит забывать, что этот клинический симптом может и от- сутствовать), висцеральное ожирение и психосоматиче- ские жалобы. Уровни лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимули- рующего гормона (ФСГ) могут быть нормальными, а при формировании вторичного поликистоза яичников возникает изолированное повышение концентрации ЛГ. Повы- шены также уровни инсулина, но снижены концентрации ГСПГ. Кроме того, может быть увеличен уровень 17-оксипрогестерона, тестостерона и дегидроэпиандро- стерон сульфата в крови. Следует отметить, что гормональ- ные исследования не являются решающими в диагностике МС, поскольку очень вариабельны в связи с повышением биологически активных фракций тестостерона и эстра- диола за счет снижения продукции ГСПГ, индуцированных инсулином [8, 12]. При биопсии эндометрия отмечают большую частоту гиперпластических процессов в эндомет- рии (до 60%), что, несомненно, связано с выраженными ме- таболическими нарушениями. Поэтому практикующие врачи должны относиться к этим пациенткам с онкологи- ческой настороженностью и рекомендовать раздельное выскабливание при наличии НМЦ, а также эхографических признаков гиперплазии эндометрия [6, 8, 10]. Метаболический гомеостаз характеризуется повышением в крови уровня инсулина, общего холестерина, ЛП низкой и очень низкой плотности, триглицеридов, снижением кон- центрации ЛП высокой плотности. Пероральный глюкозо- толерантный тест с определением базальных и стимулиро- ванных глюкозой (через 2 ч после приема 75 г глюкозы) кон- центраций инсулина и глюкозы может выявить нарушение толерантности к глюкозе. Информативным также можно считать определение индекса HOMA (математическая мо- дель), значения которого более 2,5 свидетельствуют об ИР. Для подсчета данного индекса необходимы только значения базальных концентраций глюкозы и инсулина, которые пе- ремножаются и делятся на 22,5 [13, 14]. Например, при уровне глюкозы 5,6 ммоль/л и уровне инсулина 11,2 мМЕ/л индекс HOMA равен 2,8, что свидетельствует об ИР. Чем выше индекс HOMA, тем ниже чувствительность к инсулину [13]. Взаимосвязь ожирения, ИР и гиперандрогении На существование взаимосвязи между ожирением, гипер- инсулинемией и гиперандрогенией указывали еще в на- чале XX в., когда описали гиперандрогению у женщины, страдавшей ожирением и СД типа 2, и назвали это состоя- ние «диабет бородатых женщин» [6]. Абдоминально-висцеральный (центральный) фенотип ас- социируется с гиперпродукцией андрогенов благодаря по- вышению активности системы ароматизации: в жировой ткани происходит ускорение ароматизации андрогенов, в частности тестостерона и андростендиона, в эстрадиол и эстрон, что, в свою очередь, приводит к гиперэстрогении. Повышение уровня эстрогенов, и прежде всего эстрона, при- водит к гиперсенсибилизации гонадотрофов по отношению к гонадотропин-рилизинг-гормону. Одновременно под дей- ствием эстрона увеличивается продукция гипоталамусом го- надотропин-рилизинг-гормона, повышаются амплитуда и частота импульсов его секреции, в результате чего увеличи- вается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотно- шение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ. Усиление влияния ЛГ на яичники способствует повыше- нию продукции андрогенов текальными клетками и гипер- плазии последних. Относительно низкий уровень ФСГ при- водит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы, и клетки гранулезы теряют способность ароматизировать андрогены в эстрогены. Гиперандрогения препятствует нор- мальному росту фолликулов и способствует формированию их кистозной атрезии. Отсутствие роста и созревания фол- ликулов еще более ингибируют секрецию ФСГ. Возросший пул андрогенов в периферических тканях конвертируется в эстрон. Замыкается порочный круг [6, 8]. После выявления прямой зависимости между уровнями инсулина и андрогенов было сделано предположение, что причиной гиперандрогении может быть гиперинсулине- мия [13-15]. Еще в 1988 г. высказано предположение о том, что ИР и компенсаторная гиперинсулинемия играют основную роль в развитии синдрома метаболических нарушений [8], но только недавно в комплекс понятия МС была введена ги- перандрогения как его обязательная составляющая [11]. Очевидно, что гиперинсулинемия и гиперандрогения - это гормональные нарушения, приводящие к изменению функции яичников независимо от массы тела женщины. Тем не менее эти данные не объясняют, как именно гипер- андрогения и/или гиперинсулинемия связаны с ановуля- торным процессом [14-16]. Ожирение и гемостаз Одной из возможных скрытых причин бесплодия, а также невынашивания при МС является нарушение гемо- стаза. При проведении многочисленных исследований вы- явлена наиболее тесная корреляционная связь между агре- гацией тромбоцитов и показателями углеводного и липид- ного обмена. Определяется повышенное содержание рас- творимых фибрин-мономерных комплексов в крови, что свидетельствует об активации свертывания крови и повы- шенном риске внутрисосудистого тромбообразования. По- вышение спонтанной и индуцированной агрегации тром- боцитов, фактора Виллебранда при МС приводит к усиле- нию тромбогенного потенциала плазмы [17-19]. При изучении гемостаза у пациенток с морбидным ожи- рением обнаружили значительное достоверное увеличе- ние концентрации D-димера, тканевого активатора плаз- миногена [18, 20]. Таким образом, можно сделать вывод, что при планиро- вании беременности у пациенток с ожирением необхо- димо помнить о коррекции гемостазиологических нару- шений в рамках как предгравидарной подготовки, так и при ведении беременности и родов. При снижении массы тела количество овуляторных цик- лов у пациенток значительно увеличивается и вероятность наступления беременности возрастает. Основная задача врача и пациентки в данном случае - это ранняя диагно- стика факта беременности и при необходимости коррек- ция гемостазиологических и гормональных нарушений для снижения риска перинатальных потерь. Таким образом, можно сделать вывод, что ожирение яв- ляется не только медицинской, но и социальной пробле- мой. Лечение ожирения является сложным процессом и включает в себя работу специалистов разных специально- стей: эндокринолога, психотерапевта, гинеколога. Интен- сивная модификация образа жизни, индивидуальное на- значение медикаментозной терапии, а иногда и хирургиче- ского лечения позволяют улучшить качество жизни, сни- зить уровень бесплодия, что является основным аргументом для продолжения исследований в данном направлении.