Risk factors of poor ovarian response in IVF practice

Abstract

Ovarian stimulation protocol and other potential risk factors of poor ovarian response (POR) were analyzed in retrospective case-control study. Due to ESHRE criteria (2011) 150 infertile women of IVF department were divided into the group of cases with POR and the control group with the normal ovarian response. The elder age of the women and the earlier age of menopause in their mothers seemed to be the significant risk factors of POR. Also POR was associated with the history of abortions, ovarian stimulation, and hormonal contraception. Ovarian stimulation protocol did not influence the number of follicles and oocytes in both case and control groups. The pregnancy rate was higher in patients with GnRH antagonists protocol.

Full Text

Актуальность Целью стимуляции функции яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) яв- ляется получение большого количества фолликулов, доста- точного и адекватного числа высококачественных ооцитов для возможности компенсации ошибок эмбриологиче- ского этапа, выбора лучших эмбрионов и их переноса. У пациенток с «бедным» овариальным ответом (БОО) полу- чают мало ооцитов, мало эмбрионов, что снижает веро- ятность наступления беременности и эффективность про- грамм ВРТ [1]. Распространенность БОО на стимуляцию су- перовуляции весьма высока и колеблется, по сведениям ли- тературы, от 9 до 24% [2]. По данным Европейского обще- ства репродукции и эмбриологии человека (ESHRE) БОО - это созревание менее 3 фолликулов при стимуляции овуля- ции дозами гонадотропинов более 300 МЕ/сут (2011 г.) [3]. Этиология БОО неизвестна, однако существуют факторы риска его развития. К обсуждаемым в научной литературе факторам риска относятся: оперативные вмешательства на яичниках в анамнезе, эндометриоз, высокий индекс массы тела (ИМТ), воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), воздействие вредных факторов окружающей среды (в том числе курение) и разных ятрогенных факто- ров (химио-, радиотерапия при онкологических заболева- ниях, хирургические вмешательства на яичниках) [4]. Также для врачей представляет интерес влияние разных протоко- лов стимуляции овуляции (включающих длительность сти- муляции, дозы гонадотропинов, применение агонистов - аг-ГнРГ и ангагонистов гонадотропин-рилизинг гормона - ант-ГнРГ, замену триггеров овуляции) на эффективность стимуляции. БОО может быть также обусловлен ауто- иммунными, системными заболеваниями и генетическими факторами, например в случае развития преждевременной недостаточности яичников [5, 6]. БОО почти всегда наблю- дается у женщин позднего репродуктивного возраста (старше 40 лет) и при наличии сниженного овариального резерва. Изучается развитие БОО при разных эндокрин- ных нарушениях с повреждением связей в гипоталамо-ги- пофизарно-яичниковой системе, нарушением рецептив- ности к гонадотропину и повышенным апоптозом в грану- лезных клетках. Развитие аутоиммунного поражения яич- ников также является возможным этиологическим факто- ром развития БОО [7, 8]. Согласно данным литературы частота отмены циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) составляет 15%, из них в 1/2 случаев - по причине БОО [9]. Отмена циклов ЭКО является социально значимой и экономически важной проблемой, приводящей к неудовлетворению ме- дицинской помощью как пациенток, так и врачей. Предик- ция БОО на этапе планирования беременности с выявле- нием групп риска способствует правильному и своевре- менному оказанию помощи пациенткам с бесплодием. В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение клинико-анамнестических факторов риска и влияния разных способов стимуляции овуляции на разви- тие БОО и исходы программ ВРТ. таблица 1. клинико-лабораторные характеристики участниц исследования показатели 1-я группа (n=65) 2-я группа (n=85) t-тест/р-уровень Длина цикла, дней 27,4±2,7 28,9±3,3 0,0030 Длительность менструации, дней 4,3±1,2 5,1±1,1 0,0002 Продолжительность бесплодия, годы 7,06±3,8 5,4±3,6 0,0078 ФСГ, ЕД/мл 8,6±3,4 6,7±2,2 <0,0001 АМГ, ЕД/мл 0,64±0,52 2,29±1,9 <0,0001 Примечание. Данные представлены как средние ± стандартное отклонение. таблица 2. клинико-анамнестические факторы риска развития бОО у участниц исследования факторы риска 1-я группа (n=65) 2-я группа (n=85) р-уровень Возраст пациенток, лет* 34,7±3,9 31,9±3,9 <0,0001** Возраст менопаузы у матери, лет* 48,2±2,1 49,7±2,2 <0,0001** ИМТ* 23,7±4,4 23,4±4,2 0,7064** Прием КОК в анамнезе, n (%) 8 (12,3) 22 (25,9) 0,0394*** Длительность приема КОК, годы* 2,8±1,2 3,9±1,2 0,0458** Эндометриоз/аденомиоз, % 9 (13,8) 5 (5,9) 0,0966*** Перенесенные ВЗОМТ, % 45 (69,2) 58 (68,2) 0,8963*** Операции на гениталиях в анамнезе, % 36 (55,4) 46 (54,1) 0,8772*** ЭКО в анамнезе, % 44 (67,6) 36 (42,3) 0,0020*** Число попыток ЭКО в анамнезе* 2,2±1,1 1,7±1,04 0,0131** Число беременностей в анамнезе 82 73 0,2114*** Число родов в анамнезе, n (%) 18 (21,9) 18 (24,6) 0,8019*** Искусственные аборты в анамнезе, n (%) 27 (32,9) 14 (19,1) 0,0704*** Число искусственных абортов на 1 пациентку* 0,4±0,8 0,2±0,5 0,0301** Самопроизвольные выкидыши в анамнезе, n (%) 27 (32,9) 18 (24,6) 0,0596*** Число самопроизвольных выкидышей на 1 пациентку* 0,4±0,6 0,2±0,5 0,0387** Краснуха в анамнезе, % 19 (29,2) 17 (20) 0,1896*** Паротит в анамнезе, % 4 (6,1) 7 (8,2) 0,6279*** Аутоиммунные и ревматические заболевания, % 6 (9,2) 7 (8,2) 0,6842*** *Данные представлены как средние ± стандартное отклонение; **t-тест; ***c2-тест. Материалы и методы В ретроспективное исследование «случай-контроль» были включены пациентки, планирующие лечение беспло- дия методом ЭКО. Согласно критериям ESHRE (2011 г.) была сформирована группа из 65 пациенток с БОО и группа контроля из 85 пациенток с нормальным овариаль- ным ответом [3]. Критериями включения в исследование были нормальный кариотип у супругов, отсутствие выра- женной экстрагенитальной патологии, пороков развития гениталий, а также противопоказаний к проведению ВРТ. Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании. БОО был диагностирован в случае созревания менее 3 фолликулов при стимуляции овуляции большими дозами гонадотропина не менее чем в двух предыдущих попытках ЭКО, или наличия сниженного овариального резерва (ко- личество антральных фолликулов менее 5-7, уровень ан- тимюллерова гормона - АМГ<0,5 нг/мл) и хотя бы одного БОО в анамнезе, или наличия очевидных факторов риска развития БОО (например, возраст старше 40 лет) и хотя бы одного БОО в анамнезе [3]. Перед включением в протокол ЭКО пациентки были об- следованы согласно приказу Минздрава России от 30.08.2012 №107н «О порядке использования вспомога- тельных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [10]. Дополнительно проводилось анкетирование пациенток с оценкой возмож- ных факторов риска развития БОО, в том числе влияния короткого (с применением рекомбинантного фолликуло- стимулирующего гормона - рФСГ и ант-ГнРГ) и длинного протоколов (с применением рФСГ и аг-ГнРГ) на число по- лученных фолликулов и ооцитов и исходы программ ВРТ. Триггер овуляции (человеческий хорионический гонадо- тропин) вводился при наличии в яичниках фолликулов диаметром 17 мм и более. Трансвагинальная пункция яичников осуществлялась через 36 ч после введения триггера. Поддержка лютеиновой фазы индуцированного цикла у всех пациенток проводилась по стандартному протоколу с назначением натурального микронизированного проге- стерона интравагинально в дозе 600 мг в день после транс- вагинальной пункции. Для статистического анализа использовался пакет стати- стических программ Statistica 10 (США). Объем выборки был рассчитан в соответствии с числом изучаемых факто- ров риска, которое составило 15. Первичной конечной точкой явились скорректированное отношение шансов (ОШ) развития БОО под влиянием разных факторов риска. Вторичными конечными точками стали среднее число по- лученных фолликулов и ооцитов и ОШ наступления бере- менности в зависимости от способа стимуляции овуляции. Диагноз беременности основывался на повышении уровня b-хорионического гонадотропина человека и визуализа- ции плодного яйца при ультразвуковом исследовании че- рез 3 нед после переноса эмбрионов. Статистический анализ проводился с применением c2-теста для сравнения частотных показателей в 2 группах, t-теста для сравнения непрерывных величин в 2 группах, теста Крускала-Уоллиса для сравнения непрерывных вели- чин в нескольких группах, а также многофакторного ре- грессионного анализа (логистической регрессии) для рас- чета скорректированного ОШ развития БОО. Различия между были статистически значимыми при уровне досто- верности p<0,05. Исследование одобрено комиссией по этике ФГБУ «НЦА- ГиП им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. Результаты Все женщины были проанкетированы. При сборе анамнеза учитывались следующие факторы: возраст пациентки; возраст менопаузы у ее матери; указание на операции или травмы внутренних половых органов в анамнезе; перене- сенные воспалительные и инфекционные заболевания по- ловых органов; наличие эндометриоза/спаечной болезни; число попыток ЭКО в анамнезе; акушерский анамнез (число беременностей, родов и абортов); прием комбини- рованных оральных контрацептивов (КОК); наличие ауто- иммунной патологии и ревматических заболеваний (ауто- иммунный тиреоидит, ревматизм, системная красная вол- чанка, ревматоидный артрит); перенесенные детские ин- фекции (паротит, корь, краснуха); ожирение. Особенностями менструального цикла у женщин основ- ной группы был более короткий менструальный цикл и бо- лее короткая продолжительность менструальных крово- течений. Продолжительность бесплодия была более дли- тельная у женщин с БОО и составила 7,06±3,8 года по сравнению с 5,4±3,7 года у женщин с нормальным ответом (р=0,0078). Основные лабораторные показатели не отлича- лись значимо в группах сравнения, за исключением более высокого уровня ФСГ и значительно более низкого уровня АМГ в группе БОО (табл. 1). У пациенток с БОО в основном был выявлен сниженный фолликулярный резерв. Нормаль- ный овариальный резерв был лишь у 18,5% женщин с БОО. При оценке клинико-анамнестических факторов риска выявлено, что возраст пациенток был значимо больше с группе БОО и составил 34,7±3,9 года по сравнению с 31,9±3,9 года в группе сравнения (р<0,0001). У пациенток с БОО в анамнезе было больше самопроизвольных выкиды- шей и искусственных прерываний беременности, у них чаще отмечался аденомиоз и было больше стимуляций ову- ляции. Интересным был факт более редкого и менее дли- тельного приема КОК в этой группе женщин. Было вы- явлено, что у матерей пациенток менопауза наступила значимо раньше, чем у матерей женщин контрольной группы. Заболеваемость детскими инфекционными заболе- ваниями и соматическая заболеваемость, включающая аутоиммунные заболевания, не отличалась в группах сравнения. Частота операций на органах малого таза (туб- эктомии, лапароскопии, миомэктомии) и яичниках (резек- ция кист, диатермокоагуляция яичников), воспалительных и инфекционных заболеваний гениталий в анамнезе (эн- дометрит, сальпингоофорит, хламидиоз, гонорея, трихомо- ниаз, хронический цервицит/вульвовагинит) также была сопоставимой у пациенток с «бедным» и нормальным отве- том яичников (табл. 2). Мы провели многофакторный анализ оценки шансов развития БОО с учетом клинико-анамнестических факто- ров риска. При этом значимыми факторами риска явились лишь возраст пациенток и возраст менопаузы у матерей па- циенток. Остальные факторы риска явились конфаунде- рами в созданной модели (площадь под кривой - AUC=75%). Указанные переменные были представлены в виде бинарных данных с определением порогов отсечки, при которых созданная модель была максимально досто- верной. Скорректированное ОШ БОО при возрасте паци- ентки более 34 лет и возрасте менопаузы у матери менее 48 лет составил 6,2 (95% доверительный интервал - ДИ=2,4; 15,7); рис. 1. Нами также было оценено влияние длинного и корот- кого протоколов стимуляции овуляции на число получен- ных фолликулов и ооцитов в программах ВРТ. Распростра- ненность назначения длинного протокола с аг-ГнРГ в про- граммах ВРТ составила 13,3%: 10 из 65 пациенток с БОО и 10 из 85 пациенток с нормальным овариальным ответом. Число полученных фолликулов и ооцитов было несколько выше у пациенток с БОО при назначении аг-ГнРГ по сравнению с ант-ГнРГ, составив 2,0±0,1 и 1,9±0,3 фолликула и 2,0±0,1 и 1,6±0,6 ооцита соответственно, что, тем не ме- нее, не было статистически значимо (р>0,05). У пациенток группы контроля, наоборот, при назначении аг-ГнРГ по сравнению с ант-ГнРГ было получено несколько меньшее число фолликулов и ооцитов, составив 6,9±2,9 и 8,2±3,5 фолликула, 5,2±2,9 и 6,3±2,4 ооцита соответственно (р>0,05); рис. 2. Всего было получено 86 зрелых ооцитов в группе с БОО и 434 ооцита в группе контроля (р<0,0001). Все ооциты были оплодотворены, и из них было получено 450 эмбриорис. 1. rOc-кривые зависимости развития бОО от возраста па- циенток и возраста наступления менопазы у матерей пациенток. рис. 2. «коробочный» график, отражающий среднее число полу- ченных фолликулов и ооцитов у пациенток с бОО и нормаль- ным овариальным ответом в зависимости от стимуляции овуля- ции с помощью длинного и короткого протоколов. БОО в программах ВРТ проводятся многочисленные ис- следования, направленные на поиск этиологических фак- торов и разных факторов риска развития данного состоя- ния. Несмотря на многочисленность подобных работ, их данные весьма противоречивы [13-15]. Мы также провели анализ, направленный на поиск значимых факторов риска в когорте пациенток, обратившихся по поводу лечения бес- плодия в отделение вспомогательных методов лечения бес- плодия ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. При проведении многофакторного анализа в исследова- нии «случай-контроль» с учетом 15 возможных факторов риска значимыми факторами развития БОО явились стар- ший репродуктивный возраст пациенток и более ранний возраст наступления менопаузы у их матерей (см. табл. 2). Средний возраст пациенток с БОО был на 3 года больше, а средний возраст наступления менопаузы у их матерей - на 1,5 года меньше. Пороговый показатель, предсказываю- щий наибольшую разницу между развитием и отсутствием БОО в протоколе ЭКО, составил 34 года для возраста жен- щины и 48 лет для возраста наступления менопаузы у ее матери. Наши данные совпадали с данными, полученными N.Padhy и соавт. (2010 г.), которые ретроспективно иссле- довали разные демографические и клинические аспекты у Среднее Среднее ± среднее отклонение 10 9 8 Количество ооцитов 7 6 5 4 3 2 1 - БОО и аг-ГнРГ - нормальный ответ и аг-ГнРГ 3 - БОО и ант-ГнРГ 4 - нормальный ответ и ант-ГнРГ 104 пациенток с БОО [14]. Аналогично нашему исследова- нию изучались такие факторы риска, как возраст, ИМТ, вид и продолжительность бесплодия, влияние внешних факто- ров, наличие операций на органах малого таза в анамнезе, предыдущие попытки ЭКО, базальный уровень ФСГ, сред- ний возраст наступления менопаузы у матерей пациенток. При этом исследователи доказали, что возраст и наслед- ственность были основными предикторами БОО. Так, воз- раст старше 35 лет наблюдался у 60% женщин с БОО и 36,4% женщин контрольной группы. Средний возраст на- ступления менопаузы у матерей был на 4 года меньше в группе женщин с БОО. Возраст женщины является физио- логической причиной истощения фолликулярного аппа- рата яичников, поэтому пациентки старшего репродуктив- ного возраста с повышением базального уровня ФСГ «бедно» отвечают на стимуляцию. Но возраст женщины не может быть использован в качестве единственного и глав- Oocytes_number: KW-H(3; 150)=115,2298; p=0,0000 0 3 1 4 2 нов: 81 эмбрион в группе БОО (в среднем 1,2±0,8 эмбриона на 1 пару) и 369 эмбрионов в группе с нормальным ответом яичников (в среднем 4,3±2,6 эмбриона на 1 пару; р<0,0001). В каждом цикле проводился перенос двух эмбрионов сход- ного качества. Исходом ЭКО было 43 беременности: 12 - в группе БОО (18,5%), 31 - в группе с нормальным ответом яичников (36,5%; р=0,0156). ОШ наступления беременно- сти составило 2,53, 95% ДИ - 1,17; 5,49. Беременность в большей степени наступала у пациенток, стимуляция ову- ляции которых проводилась с помощью короткого прото- кола с ант-ГнРГ. ОШ наступления беременности при стиму- ляции овуляции с применением ант-ГнРГ по сравнению с аг-ГнРГ в группе с БОО составило 2,25 (95% ДИ 0,25; 100,01), в группе с нормальным ответом яичников - 8,18 (95% ДИ 0,58; 132,29). Обсуждение Овариальный ответ определяется реакцией яичников на проводимую стимуляцию и может сильно отличаться среди отдельных женщин и у одной и той же женщины в разных циклах стимуляции. При этом неотъемлемой частью успешной программы ЭКО является проведение эффективной контролируемой индукции овуляции с полу- чением достаточного количества ооцитов. У большинства пациенток с БОО выявляются сниженный яичниковый резерв, повышенный уровень ФСГ и более низкий уровень АМГ (см. табл. 1). Данные показатели вме- сте с низким уровнем ингибина В являются главными кли- нико-лабораторными маркерами для прогнозирования БОО в предстоящем протоколе ЭКО [11, 12]. Для более ран- ней предикции снижения овариального резерва и развития ного прогностического критерия развития БОО, так как не всегда является его точным предиктором [16]. БОО может наблюдаться у молодых пациенток и отсутствовать у паци- енток позднего репродуктивного возраста с сохранным овариальным резервом [17]. Снижение овариального ре- зерва в раннем возрасте может являться доклинической стадией преждевременной недостаточности яичников, ко- торая может быть наследственно обусловлена у каждой 3-4-й пациентки [18]. Учитывая большую значимость ге- нетических факторов в генезе преждевременного истоще- ния фолликулярного пула, наследственный фактор на- равне с возрастом пациентки имеет большое значение как предиктор БОО [19]. Помимо возраста женщины и наследственности в каче- стве других факторов риска, влияющих на развитие БОО, было выявлено, что у пациенток с большим числом само- произвольных выкидышей, искусственных прерываний бе- ременности и стимуляций овуляции в анамнезе чаще раз- вивается БОО. Тем не менее данные факторы показали значимость лишь при проведении однофакторного ана- лиза, но не в созданной модели. Мы не нашли данных лите- ратуры, указывающих на роль числа прерываний беремен- ности в развитии БОО. Но можно предположить, что ча- стая травматизация полости матки при повторных потерях беременности может влиять на снижение фолликулярного пула и развитие БОО опосредованно через развитие ВЗОМТ. Однако число ВЗОМТ было равноценно в группах сравнения в нашем исследовании (см. табл. 2). В рамках обсуждения вопроса о влиянии стимуляции яичников на состояние овариального резерва представляет интерес работа A. La Marca et al. (2004), в которой был ис- следован уровень эстрадиола и АМГ в течение спонтанного менструального цикла и при индукции овуляции препара- том ФСГ [20]. Считается, что овариальная стимуляция гона- дотропином не затрагивает примордиального пула фолликулов и не снижает овариальный резерв, так как при экзо- генном введении гонадотропина эксплуатируется лишь го- надотропинзависимая фаза фолликулогенеза. Отсутствие значения предыдущих стимуляций показано и в других ра- ботах зарубежных авторов [14]. Интересными были полученные данные о защитной роли гормональных контрацептивов для сохранения ова- риального резерва. Было выявлено, что у пациенток с более редким и менее длительным приемом КОК чаще разви- вался БОО, что, тем не менее, было статистически значи- мым лишь при проведении однофакторного анализа. Эти данные противоречат изученным патогенетическим меха- низмам старения яичников. В 2011 г. рабочая группа экс- пертов из 5 ведущих стран мира (STRAW), изучавшая этапы старения репродуктивной системы, определила современ- ные биомаркеры, отражающие стадийность формирова- ния преждевременной недостаточности яичников [21]. Было выявлено, что длительное применение КОК подав- ляет гипоталамо-гипофизарную систему и приводит к уменьшению объема яичников за счет снижения в нем ко- личества антральных фолликулов диаметром более 6 мм. При этом не имеется никакого влияния на уровень сыворо- точного АМГ и пула малых антральных фолликулов [22]. Протокол стимуляции овуляции, по нашим данным, значимо не влиял на число полученных фолликулов и ооцитов у пациенток обеих групп. Но число полученных фолликулов и ооцитов было несколько выше у пациенток с БОО при назначении аг-ГнРГ по сравнению с женщинами группы контроля, у которых протокол с ант-ГнРГ имел пре- имущества. До сих пор нет четкого единого мнения об иде- альной стимуляции овуляции для пациенток с БОО. На се- годняшний день считается, что короткий протокол с ант-ГнРГ сокращает продолжительность стимуляции, при этом используются меньшие дозы гонадотропина. Количе- ство полученных ооцитов и процент отмены циклов ЭКО сопоставимы с таковыми при длинном протоколе [23]. Аг-ГнРГ предотвращают преждевременную овуляцию и лю- теинизацию фолликулов, но их использование также свя- зано с необходимостью введения более высоких доз гона- дотропина [4]. По мнению ряда ученых, аг-ГнРГ при БОО эффективнее, чем антагонисты, так как число ооцитов, по- лученных при стимуляции, несколько выше при использо- вании длинного протокола [24]. У пациенток со снижен- ными показателями овариального резерва, при стимуляции которых ожидается БОО, короткий протокол с ант-ГнРГ не снижает эффективность программ ЭКО, при этом не уве- личивает затраты на стимуляцию [17]. Проведенный в 2006 г. метаанализ по изучению влияния разных протоколов у па- циенток с БОО показал, что требуются дальнейшие рандо- мизированные контролируемые исследования для решения этого вопроса [25]. По результатам нашего исследования бе- ременность чаще наступала у пациенток, стимуляция овуля- ции которых проводилась с помощью короткого протокола с аг-ГнРГ, что может объясняться малым количеством длин- ных протоколов, использованных в исследовании. Изучение факторов и формирование групп риска разви- тия БОО при стимуляции овуляции является актуальной за- дачей, направленной на своевременное и адекватное лече- ние бесплодия в программах ВРТ.
×

References

  1. Ulug U, Ben-Shlomo I, Turan E. Conception rates following assisted reproduction in poor responder patients: a retrospective study in 300 consecutive cycles. Reprod Biomed Online 2003; 6: 439-43.
  2. Badawy A, Wageah A, M. El Gharib, Ezz Eldin Osman. Prediction and Diagnosis of Poor Ovarian Response: The Dilemma. J Reprod Infertil 2011; 12 (4): 241-8.
  3. Ferraretti A.P, La Marca A, Fauser B.C et al. On behalf of the ESHRE working group ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod 2011; 26 (7): 1616-24.
  4. Kamble L, Gudi A, Shah A, Homburg R. Poor responders to controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization (IVF). Hum Fertil (Camb) 2011; 14 (4): 230-45.
  5. Baird D.T, Benagiano G, Cohen J et al. Physiopathological determinants of human infertility. Hum Reprod Update 2002; 8 (5): 435-47.
  6. Boudjenah R, Molina-Gomes D, Torre A, Bergere M et al. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI. PLoS One 2012; 7 (6): e38700.
  7. Feyles V, Gianetto-Berruti A. Poor responders in assisted reproduction cycles. Minerva Ginecol 2005; 57: 1-14.
  8. Vollenhoven B, Osianlis T, Catt J. Is there an ideal stimulation regimen for IVF for poor responders and does it change with age? JARG 2008; 25: 523-9.
  9. Society for Assisted Reproductive Technology and the American Society for Reproductive Medicine. Assisted reproductive technology in the United States: 2001 results generated from the American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology registry. Fertil Steril 2007; 87 (6): 1253-66.
  10. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 30.08.2012 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».
  11. Johnson N.P, Bagrie E.M, Coomarasamy A et al. Ovarian reserve tests for predicting fertility outcomes for assisted reproductive technology: the International Systematic Collaboration of Ovarian Reserve Evaluation protocol for a systematic review of ovarian reserve test accuracy. BJOG 2006; 113 (12): 1472-80.
  12. Cook C.L, Siow Y, Taylor S et al. Serum Mullerian inhibiting substance levels during normal menstrual cycles. Fertil Steril 2002; 73 (4): 859-61.
  13. Fauser B.C, Diedrich K, Devroey P. Evian Annual Reproduction (EVAR) Workshop Group 2007. Predictors of ovarian response: Progress towards individualized treatment in ovulation induction and ovarian stimulation. Hum Reprod Update 2008; 14: 1-14.
  14. Padhy N, Gupta S, Mahla A et al. Demographic characteristics and clinical profile of poor responders in IVF/ICSI: a comparative study. J Hum Reprod Sci 2010; 3 (2): 91-4.
  15. Klonoff-Cohen H. Female and male lifestyle habits and IVF: What is known and unknown. Human Reproduction Update Advance Access published on February 11, 2005. Hum Reprod Update 2005; 11: 179-203.
  16. Hendriks D.J, te Velde E.R, Looman C.W et al. Expected poor ovarian response in predicting cumulative pregnancy rates: A powerful tool. Reprod Biomed Online 2008; 17: 727-36.
  17. Klinkert E.R, Broekmans F.J, Looman C.W et al. Expected poor responders on the basis of an antral follicle count do not benefit from a higher starting dose of gonadotrophins in IVF treatment: A randomized controlled trial. Hum Reprod 2005; 20: 611-5.
  18. Жахур Н.А. Дифференцированная тактика лечения больных с преждевременной недостаточностью яичников. АГ- инфо. 2012; 1: 38-42.
  19. Layman L.C. Editorial: BMP15-the first true ovarian determinant gene on the X-chromosome? J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1673-6.
  20. La Marca A, Malmusi S, Guilini S et al. Anti-Mullerian hormone plasma levels in spontaneous menstrual cycle and during treatment with FSH to induce ovulation. Hum Reprod 2004; 19 (12): 2738-41.
  21. Siobán D. Harlow, Pangaja Paramsothy. Menstruation and the Menopausal Transition. Obstet Gynecol Clin North Am 2011; 38 (3): 595-607.
  22. Deb S, Campbell B.K, Pincott-Allen C et al. Quantifying effect of combined oral contraceptive pill on functional ovarian reserve as measured by serum anti-Mullerian hormone and small antral follicle count using threedimensional ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39 (5): 574-80.
  23. Marci R, Caserta D, Dolo V et al. GnRH antagonist in IVF poor - responder patients: Results of a randomized trial. Reprod Biomed Online 2005; 11: 189-93.
  24. Sunkara S.K, Coomarasamy A, Faris R et al. Long gonadotropinreleasing hormone agonist versus short agonist versus antagonist regimens in poor - responders undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial. Fertil Steril 2014; 101 (1): 147-53.
  25. Franco J.G Jr, Baruffi R.L, Mauri A.L et al. GnRH agonist versus GnRH antagonist in poor ovarian responders: a meta - analysis. Reprod Biomed On - line 2006; 13 (5): 618-27.

Statistics

Views

Abstract: 51

PDF (Russian): 22

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies