Evaluation of saturation of pregnant women with vitamin D in the application of different doses of сolekalciferol

Full Text

Введение Проблема дефицита и недостаточности витамина D является актуальной. Анализ исследований, проведенных в разных странах, свидетельствует о высоком уровне распро- страненности недостаточности витамина D, который со- ставляет около 1 млрд человек в мире [1-4]. По данным ко- гортных исследований распространенность дефицита вита- мина D в России составляет от 40 до 90%. Они подтвердили высокую распространенность гиповитаминоза D среди бе- ременных женщин в средиземноморских регионах (50-65% в большинстве исследований) [5]. Результаты популяцион- ного исследования NHANES (National Health and Nutrition Ex- amination Survey), включавшего в себя определение уровня 25(ОН)D в сыворотке крови у жителей Северной Америки в период 2002-2004 гг., показали, что недостаток и дефицит витамина D [25(OH)D<75 нмоль/л] имели 50, 73 и 78% муж- чин в возрасте 1-5, 20-49 и старше 70 лет соответственно. Аналогичные данные были получены и для женщин (56, 73 и 77% соответственно) [6]. Вместе с тем, по данным Института медицины, опубликованным в 2011 г., распространенность дефицита и недостатка витамина D у жителей США в общей популяции составила всего 8 и 24% соответственно. Однако по результатам многоцентровых исследований EURONUT- SENECA (Survey in Europe on Nutrition and the Elderly: a Con- certed Action) и MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evalu- ation) даже при использовании одних и тех же нормативных значений средний уровень 25(ОН)D в сыворотке крови у жителей разных регионов отличался. При оценке уровня обеспеченности витамином D в стра- нах Европы получены неоднозначные данные. Так, M.Chapuy и соавт. в 1997 г. в рамках исследования SUVIMAX (Sup- plementation en Vitamines et Mineraux Antioxydants) проде- монстрировали, что у жителей Франции в возрасте от 35 до 64 лет, проживающих в северных регионах, среднее содер- жание 25(ОН)D в сыворотке ниже, чем у жителей юго-за- падного региона (43 и 94 нмоль/л соответственно). В то же время при обследовании кормящих женщин и их детей в Греции было выявлено, что, несмотря на проживание в ре- гионе с высокой инсоляцией, у большого числа лиц, вклю- ченных в исследование, были диагностированы дефицит и недостаток витамина D. Наряду с этим итальянские иссле- дователи продемонстрировали, что, несмотря на наличие высокого уровня 25(ОН)D в крови у лиц, проживающих в южных регионах Италии, по сравнению со значением дан- ного показателя у жителей севера Италии, у 30% женщин был выявлен тяжелый дефицит витамина D (ниже 25 нмоль/л). Вместе с тем у жителей Южной Европы уровень 25(ОН)D крови был ниже (в среднем 20-30 нмоль/л), чем у жителей стран Северной Европы (40-50 нмоль/л). Тяжелый дефицит витамина D является распространенным среди женщин репродуктивного периода и их новорожденных в городах Турции. Отмечена положительная корреляция между уровнем 25(ОН)D в материнской сыворотке и пупо- виной крови (коэффициент корреляции 0,735, р<0,05) [7]. Основной причиной дефицита витамина D в организме являются недостаточное пребывание на солнце, использова- ние защитных кремов, нарушение диеты, возраст [2, 3, 8, 9]. Наличие недостаточного уровня 25(ОН)D в сыворотке крови у женщины может привести к нежелательным по- следствиям, таким как прерывание беременности в I и Таблица 1. Значения 25(ОН)D у беременных в I и III триместрах, нг/мл Группы Исходный уровень Итоговый уровень среднее стандартное отклонение среднее стандартное отклонение 1-я (n=45) 16,45 4,1 19,48 4,7 2-я (n=45) 16,5 3,9 39,11 5,1 Таблица 2. Распределение значений 25(ОН)D в группах до и после лечения Уровень 25(ОН)D, нг/л 1-я группа (n=45) 2-я группа (n=45) до лечения, n (%) после лечения, n (%) до лечения, n (%) после лечения, n (%) Дефицит (<20) 35 (77,78) 24 (53,33) 36 (80) - Недостаточность (21-30) 10 (22,22) 21 (46,67) 9 (20) 2 (4,44) Норма (≥30) - - - 43 (95,55) II триместрах, развитие плацентарной недостаточности, преэклампсии, нарушений сократительной активности матки, увеличение частоты проведения кесарева сечения, развитие гестационного сахарного диабета, рождение ма- ловесных детей [2, 3, 10-14]. Дефицит витамина D во время беременности приводит к нарушению кальциево-фосфор- ного обмена, остеопении в послеродовом периоде и уве- личению риска переломов [8, 15, 16]. Имеются данные исследований, указывающие на воз- можную связь витамина D и метаболического синдрома: нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет типа 2, артериальная гипертензия, атерогенные дислипи- демии. Механизмы, с участием которых осуществляются данные взаимосвязи, до сих пор окончательно не изучены. Достоверно известно, что в условиях дефицита витамина D риск развития этих патологических состояний выше, чем при нормальной концентрации 25(OH)D [17]. Наличие ожирения может приводить к увеличению объема депо ви- тамина D и уменьшению концентрации циркулирующего кальцидиола в крови [4]. Изучение распространенности дефицита витамина D имеет значение для предотвращения связанных с ним осложнений беременности. Представляет интерес изуче- ние назначаемых доз колекальциферола у женщин Северо- Западного региона для оптимизации уровня 25(ОН)D в сы- воротке крови и коррекции данных состояний. Целью настоящего исследования является анализ при- менения разных доз витамина D на протяжении беремен- ности. Материалы и методы Наше рандомизированное проспективное контролируемое исследование выполнено в клинико-диагностическом отделении Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «ФМИЦ им. В.А.Алмазова». Данная работа представляет собой анализ рандомизированных групп пациентов. Время включения в исследование - с сентября 2013 по июль 2014 г., в нем приняли участие 200 беременных женщин. В сроке 12-16 нед был произведен забор крови с последующим определением уровня 25(ОН)D. Затем 100 из них с уровнем 25(ОН)D<30 нг/мл были рандомизированы на 2 группы. В течение беременности из каждой группы выбыли по 5 па- циенток по причинам, не связанным с условием приема пре- парата. Критериями включения для пациенток обеих групп явилось следующее: подписание информированного согла- сия, беременность 12-16 нед, возраст 20-40 лет, уровень 25(ОН)D<30 нг/мл. Критерии исключения из исследования: заболевания почек (хроническая почечная недостаточ- ность); заболевания желудочно-кишечного тракта; имеющиеся в анамнезе операции на органах желу- дочно-кишечного тракта; онкологические заболевания; псориаз; ревматические заболевания (ревматоидный артрит, си- стемная красная волчанка, спондилоартрит); прием препаратов, которые влияют на усвоение вита- мина D (кортикостероиды, иммунодепрессанты, антиконвульсанты, антациды, содержащие аллюминий, низ- комолекулярные гепарины, нестероидные противовос- палительные препараты). Женщины, получавшие колекальциферол в составе поли- витаминных комплексов в суточной дозировке 500 МЕ до родов, составили 1-ю группу (n=45). Средний возраст об- следованных 29,5±0,4 года. Средний исходный уровень 25(ОН)D в сыворотке составил 16,45, стандартное отклоне- ние - 4,1. Пациентки, получающие колекальциферол в суточной дозе 2000 МЕ в виде 500 МЕ в составе поливитаминного комплекса и 1500 МЕ в виде масляного раствора до родов, составили 2-ю группу (n=45). Средний возраст обследован- ных - 28,93±0,6 года. Средний исходный уровень 25(ОН)D в сыворотке составил 16,5, стандартное отклонение - 3,9. Одновременно с применением медицинских препаратов пациентам была рекомендована диета, богатая кальцием и витамином D (печень, рыба, яйца, молочные продукты, грибы). На протяжении беременности у каждой пациентки про- водился забор крови для определения 25(ОН)D в сыво- ротке в сроке 12-16 нед (при включении в исследование) и через 6-8 нед, в 24-28, 34-36 нед. На протяжении всей бе- ременности каждые 2 нед осуществлялись телефонные контакты, каждый месяц - встречи-контроль за количе- ством использованного колекальциферола. Женщины, ко- торые не предоставляли использованные флаконы и бли- стеры, исключались из исследования. Для оценки статуса витамина D в сыворотке крови опре- деляют наиболее стабильную его форму - 25(ОН)D, так как период его полувыведения составляет 2-3 нед. Для опреде- ления 25-гидроксикальциферола - 25(OH)D был использо- ван электрохемилюминесцентный метод с использова- нием анализатора Architect 2000 на базе ЦКДЛ ФГБУ «ФМИЦ им. В.А.Алмазова». Пациентки разделены на 3 нормативных класса града- ции по уровню концентрации 25(ОН)D в сыворотке: 1-й - дефицит витамина D при концентрации 25(ОН)D<20 нг/мл; 2-й - недостаток витамина D при концентрации 25(ОН)D>21<30 нг/мл; 3-й - норма витамина D при концентрации 25(ОН)D≥30 нг/мл. При обработке данных использован статистический программный пакет Statistica 10 En (StatSoft, Inc.). Результаты При анализе полученных данных при включении в исследование средний уровень 25(ОН)D соответствует значе- нию дефицита: 16,45 нг/мл в 1-й группе и 16,5 нг/мл - во 2-й (табл. 1). До начала приема препаратов колекальцифе- рола характеристики групп были идентичны по среднему исходному уровню 25(ОН)D, возрасту, массо-ростовым по- казателям. Через 6-8 нед с момента включения в исследова- ние не отмечено значимых изменений в показателях 25(ОН)D в сыворотке в обеих группах. Через 20-25 нед от начала приема препаратов колекаль- циферола в 1-й группе (500 МЕ) число женщин с дефици- том уменьшилось почти вдвое (табл. 2). Остальная их часть перешла из состояния дефицита в состояние недостаточ- ности, тем самым улучшив свои показатели. Однако ни у одной из них уровень 25(ОН)D не достиг состояния нормы. В табл. 2 отражено резкое отличие показателей концент- рации витамина D в исследуемых группах в динамике. В результате проводимой терапии в течение беременно- сти колекальциферолом в суточной дозе 2000 МЕ были по- казаны более высокие уровни насыщения организма вита- мином D. Получены результаты, доказывающие эффектив- ность использования этой дозировки. Гистограммы на рис. 1 наглядно демонстрируют усиле- ние эффекта приема препарата в основной группе пациен- ток. Исходно концентрации не отличались (уровень значи- мости различия по тесту Стьюдента в начале приема: p=0,9 при равенстве дисперсий по F-критерию Фишера на уровне значимости p=0,7). По истечении 25 нед основная группа значимо опережает контрольную по этому показателю (тест Стьюдента - p<0,0001; F-тест - p>0,2). Важно отметить однородность всех сравниваемых групп во всех точках при всех примененных сравнениях (тест Колмогорова-Смирнова не отвергает нормальный тип распределений - p>0,5 во всех 4 возможных случаях), что обеспечивает корректность применения критерия Стью- дента. Достаточно информативна совместная диаграмма рас- сеяния концентрации 25(ОН)D до начала приема и через 20-25 нед в исследуемых группах (рис. 2). Остальные 88 женщин не ухудшили свои показатели по насыщенности организма витамином D, а в основной массе улучшили их, что оказалось статистически значимым в обеих группах. Для сравнения изменения значений кон- центраций внутри каждой из групп применялся тест Стью- дента для зависимых выборок: p<0,001 и p<0,0001 для 1 и 2-й группы соответственно. Отметим также равномерность прироста концентраций 25(ОН)D в обеих группах наблюдения, что демонстрирует вытянутость формальных 95% эллипсов рассеяния обеих групп, расположенных параллельно стационарной линии, что показывает комплаентность. Коэффициент автокорреляции Пирсона между значе- ниями концентраций 25(ОН)D в 1 и 2-й группах соответ- ственно равен: r=0,60 и r=0,86. Наконец, мы можем оценить эффект лечения по факту достижения нормы 30 МЕ пациентками через 25 нед. Точ- ный критерий Фишера для таблицы сопряженности [45-0, 2-43] удостоверяет преимущество эффекта в 1-й группе на уровне значимости p<0,0001. Обсуждение На сегодняшний день необходимость применения профилактических доз витамина D не вызывает сомнения. В одних странах его принимают в виде поливитаминных комплексов, в других - в виде масляного или водного рас- твора колекальциферола. Выбор дозы по настоящее время остается дискутабельным. Дефицит витамина D во время беременности приводит к повышению числа случаев преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов, бактериального ваги- ноза, а также влияет на здоровье младенцев. Согласно реко- мендациям, опубликованным в 2009 г., добавки витамина D у беременных должны быть со II триместра беременности в суточной дозе 800-1000 МЕ [18]. В литературе представлены данные об использовании при беременности более высоких суточных доз колекаль- циферола - 2000, 4000 МЕ [19]. Добавки витамина D 2000 и 4000 МЕ/сут оказались безопасными во время беременно- сти. Прием препаратов витамина D 4000 МЕ/сут наиболее эффективен в оптимизации концентрации 25(OH)D в сы- воротке крови у матерей и их младенцев. Эти данные могут применяться к другим группам населения, в которых име- ется дефицит витамина D [20]. Согласно данным Американ- ской диабетической ассоциации добавки витамина D, на- чиная с 14 нед беременности, не улучшают уровень глю- козы. Тем не менее у женщин с исходным уровнем 25(ОН)D<32 нг/мл прием колекальциферола 5000 МЕ в день хорошо переносится и эффективен в предотвраще- нии дефицита витамина D у новорожденных [5]. Критиче- ский обзор, посвященный гиповитаминозу D при беремен- ности, подтверждает необходимость проведения дополни- тельных продольных и рандомизированных исследова- ний, которые могут прояснить реальное воздействие дефи- цита витамина D во время беременности и определить пре- имущества добавок витамина D в снижении неблагопри- ятных исходов у матери и ребенка [7]. На юге Китая прове- дено проспективное исследование с участием 1953 бере- менных женщин, у которых в сроке 16-20 нед был произведен забор биологических образцов на 25(ОН)D. В дальнейшем его уровень был соотнесен с исходом бере- менности. Не было выявлено никаких существенных раз- личий в уровне витамина D в большинстве cлучаев [21]. Согласно обзору, выполненному в ФГБУ «ФМИЦ им. В.А.Ал- мазова» в 2014 г., с целью профилактики осложнений бере- менности, послеродового периода и состояния плода, по данным современных авторов, безопасным может считаться ежедневное применение доз витамина D до 6000 МЕ [22]. На- значение доз свыше 6000 МЕ требует лабораторного конт- роля 25(OH)D каждые 2-3 мес для исключения гипервита- миноза и предотвращения токсических эффектов. R.Heaney и соавт. в 2003 г. провели рандомизированное исследование с использованием высоких доз витамина D здоровыми муж- чинами в течение 20 нед в зимние месяцы. Дозировки в раз- ных группах составили 0, 25, 125 и 250 мкг (0, 1000, 5000, 10000 МЕ) соответственно. Основной целью исследования было оценить зависимость прироста 25(OH)D от перораль- ного применения витамина D. Авторы рассчитали, что на каждый миллиграмм колекальциферола (витамина D3) при- рост 25(OH)D в сыворотке составляет 70 нмоль/л, и выявили примерную дозу витамина D для поддержания 25(OH)D на исходном уровне, которая составила 12,5 мг в день [23]. Со- держание 25(ОН)D коррелирует с содержанием витамина D в диете. Настоящее исследование проведено в период с сентября по июнь у беременных, проживающих в Северо-Западном регионе, с исходно низким уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови в I триместре беременности. В результате выявлено значимое повышение его во 2-й группе (при ежедневном приеме 2000 МЕ колекальциферола) по сравнению с жен- щинами 1-й группы (суточная дозировка составила 500 МЕ). Так, ни одна женщина из 1-й группы не достигла нормы, в то время как во 2-й группе большинство пациенток - 43 из 45 (95,55%) - достигли нормального состояния 25(ОН)D. Таким образом показано, что применение колекальци- ферола в суточной дозировке 2000 МЕ в течение беремен- ности увеличивает концентрацию 25(ОН)D в сыворотке крови в среднем в 2,45 раза. В группе женщин с суточной дозой приема 500 МЕ колекальциферола - в 1,2 раза. В статье [24] коэффициент автокорреляции при условии однородности данных был интерпретирован как «память» признака в исследуемой группе во 2-й временной точке о своих значениях в 1-й точке. Вытянутость формальных 95% эллипсов рассеяния параллельно диагонали (см. рис. 1) и довольно большие значения коэффициента автокорреля- ции в обеих группах (r=0,86 в 1-й группе и r=0,6 - во 2-й) означают сохранение групповой структуры по отношению к исследуемому признаку. Коэффициент корреляции между исходными значе- ниями признака с их приращением r=-0,19 в группе 2000 МЕ незначимо отличается от 0 и достаточно мал, что в условии однородности данных также означает сохранение структуры значений за время исследования. Действи- тельно, независимость прироста от начальных данных означает, что «усвоение» витамина было в среднем одина- ковым для пациенток с сильно-, средне- или слабовыра- женным его недостатком исходно. Такая «модель свободного роста» позволяет говорить об отсутствии в обеих группах значимой реакции организма на прием колекальциферола в исследуемый период, что предполагает применение больших доз, чем исследуемые. Исследование показало недостаточность применения только поливитаминных комплексов для беременных с де- фицитом и недостаточностью 25(ОН)D, количество кото- рых составило 100%. Использование поливитаминных комплексов может быть рекомендовано при уровне 25(ОН)D≥30 нг/мл. Данное исследование показало эффективность примене- ния суточной дозы 2000 МЕ колекальциферола, которая может быть рекомендована для дополнительного приема во время беременности при уровне 25(ОН)D<30 нг/мл.

About the authors

E L Khazova

V A Bart

I E Zazerskaya

E N Belyaeva

References

Supplementary files