Thromboprophylaxis in obstetrics: who, when and how

Full Text

Б еременность является известным фактором риска развития венозных тромбоэмболических осложне- ний (ВТЭО), так же как и родоразрешение: первые 6 нед после родов риск тромбоза выше в 20-80 раз, а в пер- вую неделю - в 100 раз по сравнению с беременностью [3, 5-7, 9, 23, 26, 27]. В настоящее время частота ВТЭО в аку- шерстве составляет от 0,5 до 2 на 1 тыс. родов, но каждый случай вне зависимости от локализации представляет со- бой серьезную проблему для акушеров-гинекологов, ане- стезиологов-реаниматологов и сосудистых хирургов, что отражено во множестве публикаций и руководств [3, 5, 7-9, 11, 12, 14, 15, 17, 21-23, 26-28]. Во время беременно- сти необходимо учитывать ряд особенностей как при ди- агностике, так и при профилактике и лечении [9, 17, 20, 26, 27, 31]. Чрезвычайно важно обеспечить безопасность пациентки при использовании антикоагулянтов во время беременно- сти, родоразрешения и проведения регионарной анесте- зии [16]. В послеродовом периоде возникает проблема адекватной тромбопрофилактики и нередко в течение дли- тельного периода [31]. В этих условиях выбор эффектив- ных и безопасных препаратов для профилактики ВТЭО имеет особое значение, и в настоящее время основу тром- бопрофилактики во время беременности составляют низ- комолекулярные гепарины (НМГ) [3, 7, 9, 11, 12, 14, 15, 20, 25, 27]. Проблемы Несмотря на выход в свет Российских клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике веноз- ных тромбоэмболических осложнений (2009 г.) [5], где есть раздел 4.5. «Особенности профилактики венозных тром- боэмболических осложнений в связи с беременностью и родами», необходимо уточнить некоторые вопросы: Беременность - известный фактор риска венозного тром- боза, и у всех беременных женщин есть изменения в си- стеме гемостаза, изменения сосудистой стенки и наруше- ния тока крови - почему же тромбоз развивается не всегда? Насколько точно мы знаем распространенность веноз- ного тромбоза у беременных женщин, ведь скрининго- вым исследованием состояния глубоких вен нижних ко- нечностей в рутинной практике никто не занимается? Нужно ли проводить тромбопрофилактику во время бе- ременности всем женщинам или только отдельным груп- пам и какую тромбопрофилактику? Нужна ли тромбопрофилактика в послеродовом периоде и если нужна, то какова ее продолжительность? Какова же роль врожденных и приобретенных тромбо- филий в генезе ВТЭО? Балансируя между риском ВТЭО и риском кровотечения во время беременности, практикующий врач должен знать основные правила проведения тромбопрофилак- тики во время беременности и в послеродовом периоде. Оценка риска ВТЭО в акушерстве Оценка риска ВТЭО в акушерстве необходима для определения объема и метода профилактики [3, 5, 7, 9, 11, 12, 14, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 29] и должна проводиться на всех эта- пах: оптимально - до беременности, при первой явке и при каждой госпитализации в стационар, перед родоразреше- нием и в послеродовом периоде. До беременности (при планировании беременно- сти): акушер-гинеколог должен выявить факторы риска па- циенток, постоянно принимающих антикоагулянты или дезагреганты (протезированные клапаны сердца, сосуди- стые протезы, после перенесенных артериальных или ве- нозных тромбозов). Выявление тромбозов проводится у родственников первого и второго поколений - вплоть до 60 лет. При необходимости (перенесенный ранее и не свя- занный с приемом эстрогенов эпизод ВТЭО) проводится диагностика врожденной тромбофилии [1, 2, 6]. Следующие ситуации являются чрезвычайно опасными в отношении развития ВТЭО [17, 18, 26-28]: Тромбофилии с высоким риском тромбоза (дефицит анти- тромбина; комбинация гетерозиготной мутации протром- бина G20210A и фактора V Лейдена; гомозиготная мутация фактора V Лейдена, гомозиготная мутация протромбина G20210A, антифосфолипидный синдром) [1, 2, 6]. Заболевания, требующие постоянного приема антикоагу- лянтов: гепарина, антагонистов витамина К (варфарин), пероральных антикоагулянтов или дезагрегантов (тром- бозы в анамнезе, инсульт, инфаркт миокарда, протезиро- ванные клапаны сердца и протезы сосудов и т.д.). Другие факторы высокого риска и/или их комбинация (перенесенный эпизод ВТЭО). При этих клинических ситуациях до наступления бере- менности назначаются профилактические (или при необхо- димости лечебные) дозы НМГ. Ввиду доказанного тератоген- ного эффекта варфарин и дезагреганты (ацетилсалициловая кислота, тиенопиридины) на этом этапе отменяются. Другие пероральные антикоагулянты во время беременности в на- стоящее время не рекомендуются (American College of Chest Physicians, 2008, 2012) [9, 27]. Не имеет никакого отношения к тромбопрофилактике прием сулодексида. При перенесенном ранее эпизоде ВТЭО, связанном с приемом эстрогенов, и отсутствии других факторов риска применение антикоагулянтов до беременности не реко- мендуется. Следует помнить, что выявленная так называемая гипер- коагуляция при исследовании традиционных параметров коагулограммы (тромбоциты, фибриноген, международное нормализованное отношение - МНО, активированное пар- циальное тромбопластиновое время - АПТВ, продукты де- градации фибрина/фибриногена) не имеет информацион- ной ценности в отношении прогнозирования развития тромбоза. Только выявление «гиперкоагуляции» не считается основанием для назначения фармакологической тромбо- профилактики. Ряд тестов коагулограммы служит для оценки эффективности и безопасности проводимой терапии анти- коагулянтами (варфарин - МНО, нефракционированный ге- парин - НГ - АПТВ, НМГ - анти-Xа-активность) [9, 27]. Планирование беременности Пациентка с высоким риском ВТЭО, планирующая беременность, должна быть информирована об особенностях профилактики и лечения тромбозов во время беременно- сти, противопоказаниях для целого ряда препаратов и воз- можных осложнениях. В истории болезни, амбулаторной карте, обменной карте обязательно фиксируется степень риска ВТЭО (низкий, умеренный и высокий) и отмечаются соответствующие профилактические мероприятия (фармакологическая, не- фармакологическая профилактика). В табл. 1, 2 представлены некоторые варианты оценки степени риска ВТЭО во время беременности. Наступившая беременность При наступлении беременности вновь проводится оценка факторов риска, и в случае решения вопроса о не- обходимости фармакологической тромбопрофилактики таблица 1. Оценка риска втЭО во время беременности (rcOg, 2009) [26] степень риска факторы тактика Высокий Единственное предыдущее ВТЭО + тромбофилия или семейная история ВТЭО; эпизод тромбоза не связан с приемом эстрогенов Предыдущее или текущее ВТЭО (>1) Обязательна тромбопрофилактика НМГ в течение всей беременностиЭластическая компрессия Умеренный Единственный предыдущий ВТЭО без семейной истории или тромбофилииТромбофилия без ВТЭОЭкстрагенитальная патология: болезни сердца или заболевание легких, системная красная волчанка, воспалительные заболевания, нефротический синдром, серповидноклеточная анемия, рак Хирургические операции во время беременности Возможна тромбопрофилактикаНМГ во время беременности по согласованию со специалистамиЭластическая компрессия Низкий Возраст >35 лет Тучность (ИМТ>30 кг/м2) Паритет ≥3Варикозная болезнь вен КурениеДлительная иммобилизация, например параплегия, SPD, дальний авиаперелетПреэклампсияДегидратация, чрезмерная рвота, синдром гиперстимуляции яичниковМногоплодная беременность или использование вспомогательных репродуктивных технологий Три и более фактора риска или 2 при госпитализации Умеренный рискВозможна тромбопрофилактика НМГ Эластическая компрессия Меньше 3 Низкий рискМобилизация и предупреждение дегидратации Эластическая компрессия таблица 2. Шкала оценки риска втЭО во время беременности и тактика тромбопрофилактики (D.Schoenbeck, 2011) [29] фактор риска баллы Возраст >35 лет 0,5 Масса тела >120 кг 0,5 Эпизод ВТЭО у родственников первой и второй степени 0,5 Предыдущий неакушерский спровоцированный эпизод ВТЭО 1,0 Предыдущий неакушерский неспровоцированный эпизод ВТЭО 2,0 Предыдущий эпизод ВТЭО на фоне приема пероральных контрацептивов 2,0 Предыдущий акушерский эпизод ВТЭО 2,0 Дефицит антитромбина 3,0 Дефицит протеина C 1,5 Дефицит протеина S 1,0 Мутация фактора V Лейдена 1,0 Мутация протромбина (G20210A) 1,0 Антифосфолипидные антитела 1,0 Примечание: менее 1,0 балла - без фармакологической тромбопро- филактики, 1,0-1,5 балла - применение НМГ до 6 нед после родов, 2,0-2,5 балла - применение НМГ с 28-й недели беременности до 6 нед после родов, 3,0 и более баллов - применение НМГ в течение всей бе- ременности и в течение 6 нед после родов. НМГ назначаются и применяются в течение всей беремен- ности (а не отдельными курсами) и не менее 6 нед послеро- дового периода. На ранних сроках беременности проведе- ние профилактических мероприятий чрезвычайно важно: в I триместре развивается до 40-50% эпизодов ВТЭО и 2/3 фатальных тромбоэмболий легочной артерии. Вопрос о том, кто из пациенток должен получать фарма- кологическую тромбопрофилактику (НМГ) во время бере- менности, требует тщательного анализа реального риска ВТЭО, акушерской ситуации риска развития геморрагиче- ских осложнений (средняя частота развития кровотечений 0,43-1,8%) и наличия противопоказаний [12, 27]. Низкомолекулярные гепарины НМГ и НГ не проходят через плаценту и в этом отношении могут использоваться во время беременности без- опасно для плода, однако НМГ перед НГ имеют неоспори- мые преимущества, которые можно сформулировать сле- дующим образом: НМГ обладают более предсказуемым антикоагулянтным эффектом по сравнению с НГ за счет меньшего связыва- ния с белками плазмы, а за счет меньшего связывания с макрофагами и эндотелиальными клетками - более дли- тельная продолжительность действия. Высокая эффективность НМГ обеспечивается высокой биодоступностью (около 90%). В отличие от НГ многие эффекты НМГ не связаны с анти- тромбином III, что позволяет эффективно использовать их для тромбопрофилактики у пациенток с врожденным или приобретенным дефицитом этого физиологиче- ского антикоагулянта. К таким эффектам НМГ относятся: увеличение выпуска ингибитора пути тканевого фактора, взаимодействие с кофактором II гепарина, ингибирова- ние прокоагулянтных эффектов лейкоцитов, активация фибринолиза, модулирование состояния сосудистого эн- дотелия [30]. В отличие от НГ, у которого при подкожном введении в ан- тикоагулянтном эффекте ингибирование Ха-фактора со- ставляет 30%, НМГ ингибируют Ха-фактор на 100% как прямо, так и через увеличение содержания ингибитора пути тканевого фактора (TFPI). TFPI как физиологический антикоагулянт обладает следующими свойствами: это мно- годоменный ингибитор генерации протеаз, прямой инги- битор фактора Xa и эластазы, ингибитор активации тром- боцитов тканевым фактором и макрофагами, взаимодей- ствует с липопротеинами низкой плотности, чтобы изме- нить их патологическую роль, взаимодействует с сосуди- стым эндотелием, модулирует эндогенные глюкозамино- гликаны, нейтрализует эндогенный тканевой фактор [30]. Имеется возможность применения НМГ амбулаторно и, в большинстве случаев, 1 раз в сутки. Удобство применения самостоятельно пациенткой без постоянного лаборатор- ного контроля. НГ можно применять только в стационаре, что суще- ственно повышает стоимость лечения. При использовании НМГ отмечена меньшая частота гепа- рин-индуцированной томбоцитопении типа II, по- скольку НМГ в меньшей степени связывается с тромбоци- тами и фактором 4 тромбоцитов. НМГ практически не вызывает остеопороза при длитель- ном применении в связи с меньшим связыванием с остео- бластами. На фоне применения НМГ в большинстве случаев отсут- ствует необходимость в контроле анти-Ха-активности. НМГ вызывают меньшее количество геморрагических осложнений. При умеренном и высоком риске ВТЭО и наличии про- тивопоказаний для применения антикоагулянтов обязатаблица 3. профилактические дозы нГ и нмГ препарат профилактические дозы НГ 5000 ЕД подкожно через 8-12 ч Эноксапарин (Клексан, Гемапаксан) 20-40 мг 1 раз в сутки Дальтепарин 2500-5000 МE 1-2 раза в сутки Надропарин 0,3-0,6 мл (2850-5700 ME) 1 раз в сутки Бемипарин 2500-3500 ЕД подкожно таблица 4. пример дозирования эноксапарина в зависимости от массы тела: профилактические, промежуточные и лечебные дозы (rcOg, 2009) масса тела, кг Доза эноксапарина Менее 50 20 мг/сут 51-90 40 мг/сут 91-130 60 мг/сут 130-170 80 мг/сут Более 170 0,6 мг/кг в сутки Промежуточная доза (при массе тела 50-90 кг) 40 мг 2 раза в сутки Лечебная доза 1,0 мг/кг 2 раза в сутки (во время беременности) 1,5 мг/кг в сутки (после родов) тельно используются методы механической (эластическая компрессия) тромбопрофилактики [3, 5, 9, 27]. Этот вопрос согласованно решается акушером-гинекологом и сосуди- стым хирургом. НМГ в профилактических дозах можно назначать амбула- торно при лабораторном контроле не чаще 1 раза в 2 нед (табл. 3, 4). При назначении НМГ в профилактических дозах АПТВ не изменяется. Если у женщины в анамнезе эпизод ВТЭО был более 12 мес, то НМГ назначается в профилакти- ческой дозе, если в течение ближайших 12 мес, то назна- чаются 3/4 лечебной дозы (промежуточные дозы), а если ме- нее 1 мес - лечебные дозы НМГ [3, 5, 8-10, 15, 23, 25, 27, 30]. Особенности дозирования гепаринов во время беременности Во время беременности имеется ряд особенностей, которые существенно влияют на эффективность гепарина и НМГ, а именно: увеличение объема распределения; увеличение скорости клубочковой фильтрации; большее связывание гепарина с белками плазмы; у гепаринов более короткий период полужизни; более низкие пиковые концентрации в плазме. В связи с этим американские и европейские эксперты предлагают применение «промежуточных доз», которые несколько выше профилактических, зарегистрированных производителями, однако они ниже тех, которые исполь- зуются для лечения ВТЭО: НГ каждые 12 ч для достижения анти-Xa-уровня 0,1 к 0,3 ЕД/мл; НМГ: дальтепарин 5000 ЕД подкожно каждые 12 ч или эноксапарин 40 мг подкожно каждые 12 ч для достиже- ния анти-Ха-активности 0,2-0,6 ЕД/мл [9, 27]. Следует учитывать, что разные НМГ приготовлены раз- личными методами деполимеризации, отличаются в реко- мендуемых дозах по фармакокинетическим свойствам и антикоагулянтному профилю, не являются взаимозаменяе- мыми (American College of Chest Physicians, 2012) [27]. Антагонисты витамина К (например, варфарин) могут быть назначены во время беременности только пациент- кам с протезированными клапанами сердца и только в сроке от 13 до 34 нед в дозе не более 5 мг/сут. Этой же кате- гории пациенток во время беременности может быть на- значена ацетилсалициловая кислота (аспирин) для вторич- ной профилактики в дозе не более 75-100 мг/сут [2, 7, 9-11, 14, 19, 20, 23, 25-27, 31]. При назначении заведомо тератогенных и небезопасных препаратов по жизненным показаниям необходимо получить письменное информи- рованное согласие пациентки. При перенесенном ранее эпизоде ВТЭО профилактиче- ские мероприятия проводятся после согласования с сосу- дистым хирургом и специалистом по гемостазу. Показания для госпитализации в стационар на данном этапе связаны только с необходимостью проведения хирургических ме- тодов тромбопрофилактики (отделение сосудистой хирур- гии). При выявленном врожденном или приобретенном дефиците антитромбина III наряду с применением НМГ в течение всей беременности необходимо перед родоразре- шением использовать концентрат антитромбина III для поддержания его уровня выше 80%. Этап родоразрешения На этом этапе основной проблемой является риск геморрагических осложнений при использовании фармако- логической тромбопрофилактики. В случае экстренных показаний для оперативного родоразрешения на фоне применения гепарина или НМГ возможно применение ан- тидота - протамина сульфата из расчета 1 мг на 100 ЕД ге- парина. Об отсутствии угрозы кровотечения оптимально судить по данным тромбоэластографии. При плановом родоразрешении профилактические дозы НМГ отме- няются за 12 ч до родоразрешения и могут быть возобнов- лены через 6-8 ч после родов при низком риске крово- течения (пери высоком риске кровотечения вопрос реша- ется индивидуально) [16]. Профилактические дозы НГ могут быть отменены за 4 ч до родоразрешения при нормальном уровне АПТВ [12, 16, 27]. При оперативном родоразрешении в настоящее время в 70-90% случаев применяется регионарная анестезия (эпидуральная, спинальная, комбинированная спи- нально-эпидуральная) и для профилактики такого серьез- ного осложнения, как эпидуральная гематома, необхо- димо тщательно соблюдать временные интервалы между введением антикоагулянтов и выполнением регионарной анестезии и удалением катетера из эпидурального про- странства (табл. 5). При любом методе родоразрешения используется эла- стическая компрессия нижних конечностей до выписки из стационара, а лучше и до 6 нед после родов. Особого внимания заслуживают пациентки, у которых высокий риск кровотечения (предлежание, врастание пла- центы) сочетается с развитием тромбоза глубоких вен. Тромбоз требует немедленного назначения антикоагулян- тов, но высокий риск кровотечения является противопока- занием для их лечебных доз. Не назначать антикоагулянты в данной ситуации невозможно и поэтому последователь- ность должна быть такой: с учетом всех очевидных (крово- течение) и потенциальных рисков (фатальная тромбоэм- болия легочной артерии) для жизни женщины необходимо срочно родоразрешить, а затем назначить лечебные дозы гепарина (НМГ) и продолжать уже в сочетании с антагони- стами витамина К (варфарин). В послеродовом периоде Нельзя прерывать тромбопрофилактику в послеродовом периоде в связи с высоким риском ВТЭО (табл. 6). Антаго- нисты витамина К (варфарин) безопасны в послеродовом периоде у кормящих матерей и при необходимости могут быть назначены уже с первых суток после родоразрешения. Руководство American College of Chest Physicians (2012 г.) не рекомендует использовать кормящим матерям прямые ин- гибиторы тромбина (дибигатран) и ингибиторы Ха-фак- тора (ривароксабан, апиксабан) [27]. Согласно рекомендациям American College of Chest Physi- cians (2012 г.) при отсутствии факторов риска нет необхо- димости в проведении фармакологической тромбопрофи- лактики, достаточно ограничиться ранней мобилизацией пациенток (уровень рекомендации IВ) [27]. Независимо от метода родоразрешения и анестезиологи- ческого пособия пациентка должна быть активизирована как можно раньше - через несколько часов после родов или операции. таблица 5. Основные принципы проведения регионарной анестезии и применения антикоагулянтов [16, 27] препараты Доза Отмена до операции начало после операции/удаления катетера удаление катетера после приема/введения препарата НГ Профилактическая 4 ч 4 ч 4 ч Лечебная 4 ч 4 ч 4 ч НМГ Профилактическая 12 ч 6-8 ч 10-12 ч Лечебная 24 ч 24 ч 24 ч Варфарин 5 сут 1 сут При МНО<1,3 Аспирин Можно не отменять НПВП Можно не отменять Тиклопидин 14 сут 1 сут - Клопидогрел 7 сут 1 сут - Прасугрел 7-10 сут 6 ч - Тикагрелор 5 сут 6 ч - Цилостазол 42 ч 5 ч - Антагонисты рецепторов IIb/IIIa 2 нед, но в целом применение нежелательно 48 ч Тирофибан, эптифибатид 8-10 ч Фондапаринукс 36-42 ч 6-12 ч - Ривароксабан 22-24 ч 4-6 ч Апиксабан 24-26 ч 4-6 ч Дибигатран Противопоказан 6 ч Прямые ингибиторы тромбина 8-10 ч 2-4 ч Аргатробан 4 ч 2 ч Тромболитики Противопоказаны. При экстренном применении тромболитиков необходим постоянный неврологический контроль и уровень фибриногена (более 1,0 г/л) Примечание. НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты. таблица 6. Оценка риска втЭО после родов (rcOg, 2009) [26] степень риска факторы тактика Высокий Любой предыдущий ВТЭОПрименение НМГ во время беременности Обязательна тромбопрофилактика НМГ не менее 6 недЭластическая компрессия Умеренный Кесарево сечение в родах Ожирение (ИМТ>40 кг/м2) Длительная госпитализация Тромбофилия без ВТЭОЭкстрагенитальная патология: болезни сердца или заболевание легких, системная красная волчанка, воспалительные заболевания, нефротический синдром, серповидноклеточная анемия Тромбопрофилактика НМГ в течение 7 сут Эластическая компрессия Низкий Возраст >35 лет Тучность (ИМТ>30 кг/м2) Паритет ≥3Варикозная болезнь вен КурениеДлительная иммобилизация, например параплегия, SPD ПреэклампсияДлительные роды (более 24 ч) Щипцы, вакуум-экстракцияЛюбые хирургические операции после родовПослеродовое кровотечение более 1000 мл и гемотрансфузия Наличие 2 и более факторов - умеренный риск Тромбопрофилактика НМГ в течение 7 сут Эластическая компрессияНаличие менее 2 факторов - низкий риск Мобилизация и предупреждение дегидратации Эластическая компрессия Факторы риска для послеродовых ВТЭО (American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, 2012) [27] Высокие факторы риска (присутствие по крайней мере одного фактора риска предлагает риск послеродовых ВТЭО до 3%): неподвижность (строгий постельный режим в течение 1 нед); послеродовое кровотечение 1000 мл и более с хирурги- ческим вмешательством; предыдущие ВТЭО; преэклампсия с задержкой развития плода; тромбофилия: дефицит антитромбина; фактор V Лейдена (гомозиготный или гетерозиготный); протромбин G20210A (гомозиготный или гетерозигот- ный); медицинские условия: системная красная волчанка; заболевания сердца; серповидноклеточная анемия; переливание крови; послеродовая инфекция. Незначительные факторы риска (присутствие по край- ней мере двух факторов риска или одного фактора риска при экстренной операции кесарева сечения обусловливает риск послеродовых ВТЭО более 3%): ИМТ<30 кг/м2; многоплодная беременность; послеродовое кровотечение более 1000 мл; курение более 10 сигарет в день; задержка развития плода; тромбофилия: дефицит протеина C; дефицит протеина S; преэклампсия. В случае невозможности ранней мобилизации (напри- мер, продленная искусственная вентиляция легких) для тромбопрофилактики используется перемежающаяся ком- прессия нижних конечностей на весь период иммобилиза- ции. Данная методика противопоказана только в остром периоде тромбоза глубоких вен. Для безопасного применения антикоагулянтов во время беременности необходимо учитывать противопоказания [6, 7, 9, 12, 23, 25, 27]: Врожденная или приобретенная коагулопатия с повы- шенной кровоточивостью. Активное кровотечение во время беременности или после родов. Высокий риск кровотечения (предлежание, врастание плаценты). Тромбоцитопения (менее 75 109). Ишемический или геморрагический инсульт в преде- лах 4 нед. Тяжелая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация менее 30 мл/мин/1,73 м2). Тяжелые заболевания печени (увеличение МНО, вари- козно-расширенные вены пищевода). Неконтролируемая артериальная гипертензия (более 200/120 мм рт. ст.). Заключение Невозможно полностью предотвратить развитие ВТЭО в акушерстве, несмотря на применение всех современных профилактических мер (фармакологических, механиче- ских и хирургических). Тем не менее внедрение протоко- лов тромбопрофилактики, использование доказавших свою эффективность НМГ позволяют избежать многих ошибок и обеспечивают безопасность пациенток, создают медицинскую и юридическую основу защиты врача и до- стоверно снижают риск ВТЭО.

About the authors

A V Kulikov

E M Schiffman

I B Zabolotskikh

Email: pobeda_zib@mail.ru

S V Sinkov

S R Belomestnov

References

Supplementary files