Infertility and ovarian endometriosis patients: treatment efficacy

Full Text

П роблема женского бесплодия, несмотря на совре- менные инновации репродуктологии, сохраняет статус ведущей медико-социальной проблемы [1, 2]. По данным Росстата, заболеваемость женским бесплодием выросла с 524 на 100 тыс. женщин в 2009 г. до 672 в 2013 г. К числу наиболее сложных форм бесплодия с позиции вос- становления фертильности относится генитальный эндо- метриоз [3-5]. Несмотря на многочисленные исследова- ния, в литературе последних лет обсуждаются вопросы со- четания разных методов лечения и их эффективности в плане восстановления фертильности при эндометриозо- ассоциированном бесплодии. Отсутствуют убедительные доказательства преимуществ хирургического лечения эн- дометриоза в восстановлении фертильности, нет единого мнения об использовании гормональных препаратов, их рациональном сочетании, длительности применения при разных формах заболевания [6, 7]. В соответствии с Между- народным консенсусом по эндометриозу (2013 г.) призна- ется целесообразность эмпирической терапии без лапаро- скопической верификации диагноза, поскольку она позво- ляет отменить или даже избежать хирургического вмеша- тельства. Не менее актуальным является изменение подхо- дов в отношении эмпирической терапии у пациенток с бесплодием при эндометриомах яичников до 3 см с целью сохранения овариального резерва [8]. Согласно данным литературы частота наступления спон- танной беременности при эндометриозоассоциированном бесплодии после хирургического лечения варьирует от 8,9 до 74% случаев [2, 9]. По мнению одних авторов, восстанов- ление фертильности при эндометриозе яичников может за- висеть как от размера очага эндометриоза, так и от стадии заболевания [10-13], по мнению других, эта зависимость не установлена [14, 15]. Поскольку в отечественной и зарубеж- ной литературе активно обсуждается эффективность раз- ных методов лечения при эндометриозоассоциированом бесплодии, то частота восстановления фертильности при этом заболевании представляет огромный интерес. Цель исследования - оценить результаты дифферен- цированной лечебной тактики ведения инфертильных па- циенток с эндометриозом яичников (ЭЯ) с позиции вос- становления фертильности. Материалы и методы Методом целенаправленного отбора в исследование включены 59 пациенток репродуктивного возраста с ЭЯ на фоне бесплодия. В зависимости от дифференцированной тактики ведения пациентки с ЭЯ на фоне бесплодия разде- лены на 2 группы: 1-я (n=13) - пациентки, у которых при- менялась эмпирическая терапия, 2-я группа (n=46) - двух- этапная схема лечения (хирургическое лечение с после- дующей гормональной терапией). В зависимости от исхо- дов восстановления репродуктивной функции после за- вершения лечения пациентки с ЭЯ и бесплодием разде- лены на 2 группы: I (n=24) - пациентки с наступившей бе- ременностью, II (n=35) - пациентки с отсутствием бере- менности. Критериями включения в исследование являлись: репродуктивный возраст; ЭЯ на фоне бесплодия; оценка базального уровня гормонов (на 3-й день мен- струального цикла - МЦ); проведение ультразвукового исследования органов ма- лого таза в фолликулярную фазу цикла; отсутствие сочетанных факторов бесплодия (трубно- перитонельный, маточный, мужской); информированное согласие. Критерии исключения из исследования: отсутствие эндометриоза; наличие сочетанных факторов бесплодия (трубно-пе- ритонельный, маточный, мужской). Критерии включения в 1-ю группу: первичные и рециди- вирующие эндометриомы размером до 3 см, сниженные показатели биохимических маркеров овариального ре- зерва, отказ от хирургического лечения. Алгоритм ведения пациенток с ЭЯ, ассоциированным с беспло- дием. Рецидивирующая форма ЭЯ I группа (n=24) - Критерии включения во 2-ю группу - первичные и рецидивирующие эндометриомы, превышающие 3 см, нормальные показатели биохимических маркеров овариального резерва. Пациентки с ЭЯ и бесплодием В комплекс обследования входили результаты оценки анамнестических данных, эхографического исследования органов малого таза, исследования базального уровня фол- ликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ), антимюллерова (АМГ) гормонов, эстрадиола, ингибина В в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ELISA) до хирургического лечения. Для определения уровня АМГ использовалась тест-система для AMH Gen II ELISA (USA); уровня ингибина В - тест-система Inhibin B Gen II ELISA (USA); уровня ФСГ - тест-система Architect FSH (Abbott Ireland Diagnostics Division, Ireland); уровня ЛГ - тест-система Architect LH (Abbott Laboratories Diagnostics Division, USA). Полученные данные сопоставлялись с рефе- ренсными значениями для женщин репродуктивного воз- раста в фолликулярную фазу МЦ: АМГ - 1,00-10,60 нг/мл (независимо от возраста); ингибин В для женщин старше Размер ЭКЯ≤3 см Сниженный уровень биохимических маркеров ОР Нормальный уровень биохимических маркеров ОР Размер ЭКЯ>3 см Нормальный уровень биохимических маркеров ОР -я группа (n=13) - эмпирическая терапия -я группа (n=46) - двухэтапное лечение (хирургическое лечение Рецидивирующая форма ЭЯ с последующей гормональной терапией) Оценка ЧНБ у пациенток с ЭЯ и бесплодием через 6,12 мес пациентки с наступившей беременностью II группа (n=35) - пациентки с отсутствием беременности 18 лет - 45-255 пг/мл; ФСГ - 3,03- 8,08 мМЕ/мл, ЛГ - 2,39-6,6 мМЕ/мл. Ультразвуковое исследование органов малого таза прово- дилось в фолликулярную фазу МЦ (5-7-й день от начала менструации) в режимах 3D и 4D с использованием аппа- ратов Voluson E8 (USA), Hitachi-Aloka ProSound SSD-3500 SX (Япония), относящихся к системе контактного сканирова- ния, с использованием трансабдоминального и трансваги- нального датчиков с частотой 3,5 и 5,0 МГц. Биометрический анализ осуществлялся с использова- нием пакета Statistica-6, возможностей программы Mi- crosoft Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р=0,05. Здесь и в табл.: ОР - овариальный резерв. Результаты и обсуждение На момент включения в исследование возраст пациенток с ЭЯ на фоне бесплодия колебался от 23 до 39 лет с пре- обладанием женщин 25-35 лет (84,6%). Средний возраст пациенток составил 30,53±0,59 года (M±SE). При изучении репродуктивной функции установлено, что длительность бесплодия колебалась от 1 до 13 лет, средний стаж беспло- дия составил 2,0 [1, 0; 5, 0] года [Р50 (Р25; Р75)] с преоблада- нием первичного бесплодия - 44/59 (74,6%) больных. Каж- дая 5-я (19,2%) пациентка с ЭЯ на фоне бесплодия в про- Характеристика восстановления репродуктивной функции у пациенток с ЭЯ и бесплодием Показатель I группа, беременность «+» (n=24) II группа, беременность «-» (n=35) Критерий χ2 р Возраст >30 лет 7 23 5,53 0,019 Длительность бесплодия более 2 лет 9 14 0,04 0,847 Рецидивирующая форма ЭКЯ 2 13 6,23 0,013 Сниженный ОР* 5 11 0,81 0,369 *ФСГ>8,08 мМЕ/мл, ингибин В<45 пг/мл, АМГ<1нг/мл. шлом имела хирургическое лечение по поводу эндомет- риоидной кисты яичника (ЭКЯ), из них 13 (86,7%) женщин были с первичным бесплодием. Длительность периода между оперативным лечением в анамнезе и рецидивом ЭЯ на этапе включения в исследование колебалась от 1 года до 18 лет, средний стаж ЭЯ с учетом анамнеза (рецидивы) со- ставил 2,5 [1, 0; 6, 0] года [Р50 (Р25; Р75)]. Поскольку удаление эндометриом яичников может отри- цательно влиять на овариальный резерв [16-18], не все женщины с эндометриозассоциированным бесплодием должны быть подвержены хирургическому лечению. В за- висимости от наличия рецидивирующей формы ЭЯ, со- стояния овариального резерва, размера эндометриомы проведена дифференцированная тактика ведения инфер- тильных пациенток с ЭЯ (см. рисунок). Пациенткам 1-й группы назначалась монотерапия дие- ногестом в дозе 2 мг/сут в непрерывном режиме в течение 6 мес. У пациенток 1-й группы односторонние ЭКЯ уста- новлены у подавляющего большинства женщин (11/13), двусторонние - в 2/13 случаев. Медиана и интерквартиль- ный размах диаметра ЭКЯ на стороне поражения соста- вили 20,0 [17, 0; 28, 5] мм. В данной группе рецидивирующая форма ЭЯ выявлена в 6/13 случаев (5 односторонних ЭКЯ, 1 двусторонняя ЭКЯ). Эффективность лечения оценивалась по частоте наступления беременности (ЧНБ) в течение 6 мес после окончания консервативной терапии ввиду бо- лее активной тактики ведения с учетом снижения овари- ального резерва и возраста женщин. Кумулятивная ЧНБ после консервативного лечения составила 4/13 (30,8%) случаев. Спонтанная беременность наступила у 2/13 паци- енток, у 2 пациенток, сохраняющих инфертильность в течение 6 мес после консервативного лечения, диагности- рована беременность после проведения одного цикла экс- тракорпорального оплодотворения (ЭКО). Пациенткам 2-й группы проводилось хирургическое лечение с гистологической верификацией диагноза: одно- сторонняя и двусторонняя цистэктомия, деструкция по- верхностных очагов эндометриоза на контралатеральном яичнике и очагов эндометриоза на тазовой брюшине. Со- стояние полости матки и эндометрия оценивалось при проведении гистероскопии, биопсии эндометрия, в соот- ветствии с рекомендациями ведения больных с беспло- дием. Для уточнения проходимости маточных труб выпол- нялась хромогидротубация. У пациенток 2-й группы пре- обладали односторонние ЭКЯ - 36/47 (76,6%) случаев, ме- диана и интерквартильный размах диаметра которых со- ставили 50,0 [40, 0; 70, 0] мм. При этом рецидивирующая форма ЭКЯ наблюдалась в 9/46 (19,5%) случаев. В соответствии с позицией Международного общества по эндометриозу (WES, 2013) постоперационная гормоно- терапия целесообразна для профилактики рецидивов эн- дометриоза и не имеет преимуществ в лечении бесплодия. Гормональная терапия пациенткам II группы проводилась в очередном МЦ после операции с использованием депо- формы агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в течение 3 мес, диеногеста в дозе 2 мг/сут в непрерывном режиме в течение 6 мес, комбинированных оральных конт- рацептивов в непрерывном режиме 6 мес. Эффективность лечения оценивалась по ЧНБ в естественном цикле в тече- ние 12 мес после окончания комбинированного лечения. Кумулятивная ЧНБ у прооперированных пациенток после комбинированного лечения составила 20/46 (43,5%) слу- чаев: беременность возникла у 12 пациенток в естествен- ном цикле и 7 из 20 пациенток, направленных на проведе- ние ЭКО, что не имело различий с 1-й группой (χ2=0,68; р=0,410). ЧНБ среди пациенток с рецидивирующей фор- мой ЭЯ наблюдалась в 1/3 случаев, что составило 3/20 на- ступивших беременностей во 2-й группе. Таким образом, у инфертильных пациенток с ЭЯ, 79,7% из которых имели односторонний процесс, кумулятивная ЧНБ после завершения лечения составила 24/59 (40,7%) случаев. Частота спонтанной беременности составила 15/59 (25,4%) случаев. ЧНБ после ЭКО составила 9/59 (15,3%) случаев. По данным литературы, применяемые на современном этапе методы хирургического и/или гормонального лече- ния, позволяют осуществить репродуктивную функцию в 20 (58,5%) случаях [2, 13, 19]. По результатам исследования А.С.Гаспарова и соавт. (2013 г.), кумулятивная ЧНБ (включая вспомогательные репродуктивные технологии) в течение 1 года составила 58,5% в группе пациенток после оператив- ного лечения ЭКЯ и 40% - у больных с эндометриомами до 2 см без оперативных вмешательств на яичниках в анам- незе. В исследовании К.В.Краснопольской и соавт. (2012 г.) установлена зависимость ЧНБ от тяжести эндометриоза. Так, ЧНБ при односторонних ЭКЯ была выше в сравнении с тяжелыми проявлениями перитонеального эндометриоза и двусторонних ЭКЯ (31,4% против 4,2% случаев). Согласно данным других исследований не отмечается зависимость восстановления фертильности от стадии эндометриоза и указывается ЧНБ после цистэктомии от 30 до 67% случаев [5]. По результатам исследования H.Lee и соавт. (2013 г.), ча- стота наступления спонтанной беременности у бесплод- ных женщин с эндометриозом (без других факторов бес- плодия) составила 41,9% в течение первого года после хи- рургического лечения и не была связана с тяжестью эндо- метриоза. Восстановление репродуктивной функции у инфертиль- ных пациенток с ЭКЯ проанализировано в зависимости от распространенности ЭЯ и размера эндометриомы. ЧНБ у пациенток с односторонними ЭКЯ (n=47) на фоне беспло- дия составила 19/47 (40,4%) случаев, частота спонтанной беременности была выше в сравнении с диагностирован- ной беременностью после проведения ЭКО, составила 11/47 (23,4%) случаев и 8/47 (17%) случаев соответственно. У пациенток с двусторонними эндометриомами (n=12) ЧНБ составила 5/12 (41,7%) случаев, спонтанная беремен- ность диагностирована в 33,3% случаях, беременность после проведения ЭКО - 8,3% случаев. Итак, у инфертиль- ных пациенток с ЭКЯ не установлено различий по ЧНБ в за- висимости от степени распространения эндометриоза (χ2=0,01; р=0,938). В зависимости от размеров эндометриомы ЧНБ у пациенток с бесплодием и односторонней эндометриомой раз- мером менее 3 см (n=30) и превышающей 3 см (n=17) прак- тически не отличалась (χ2=0,01; р=0,937): 12/30 и 7/17 слу- чаев (40 и 41,2%) соответственно. У пациенток с эндомет- риомой размером менее 3 см наступление спонтанной бе- ременности (6/30) и после проведения ЭКО (6/30) наблю- далось с одинаковой частотой (20%), в отличие от пациен- ток с эндометриомой, превышающей 3 см: частота наступ- ления спонтанной беременности была в 2,5 раза выше в сравнении с ЧНБ в результате ЭКО: 5/17 и 2/17 (29,4 и 11,8% случаев соответственно). Проведен сравнительный анализ исходов восстановле- ния репродуктивной функции после завершения лечения в зависимости от возраста, наличия рецидивирующей формы ЭЯ, уровня биохимических маркеров овариального резерва, длительности бесплодия у изучаемого контин- гента женщин (см. таблицу). Пациентки I и II группы были сопоставимы по возрасту, медиана и интерквартильный размах возраста составили 30,0 [27, 5; 34, 0] и 30 [28, 25; 34, 75] лет соответственно. На- блюдалось двукратное преобладание пациенток старше 30 лет во II группе (65,7% против 29,2% случаев I группы; р=0,019). Средний стаж бесплодия в I и II группах составил 2,0 [1, 0; 4, 25] года и 2,0 [1, 0; 5, 0] года соответственно. Бес- плодие более 2 лет установлено у 37,5% пациенток I группы и 40% пациенток II группы. Рецидивирующая форма ЭЯ встречалась в 4,4 раза чаще у пациенток II группы в сравне- нии с I группой с частотой 37 и 8,3% соответственно (р=0,013). Снижение биохимических показателей овари- ального резерва (уровень ФСГ>8,08 мМЕ/мл, уровень инги- бина В<45 пг/мл, уровень АМГ<1нг/мл) отмечалось чаще в 1,5 раза у пациенток II группы в сравнении с больными I группы (31,4% против 20,8% случаев). При сравнительном анализе исходов в зависимости от тяжести ЭЯ и размера ЭКЯ не установлено статистически значимых различий у пациенток I и II групп. По результа- там исследования отмечалось доминирование односто- ронних ЭКЯ в I и II группах: 79,2 и 80% случаев соответ- ственно (χ2=0,01; р=0,934). Аналогичная тенденция в обеих группах прослеживалась относительно эндометриом раз- мером менее 3 см: 50 и 51,4% случаев соответственно (χ2=0,01; р=0,914). Заключение Таким образом, кумулятивная ЧНБ среди инфертильных пациенток с ЭЯ (79,7% из которых имели односторонний процесс и 19,2% - рецидивирующую форму) после завер- шения лечения составила 40,7%. В зависимости от тактики ведения пациенток восстановление фертильности после завершения эмпирической терапии установлено в 30,8%, после двухэтапной схемы лечения - в 43,5% случаев. Вы- явлена зависимость результатов восстановления репродук- тивной функции от возраста женщин и наличия рецидиви- рующей формы ЭЯ (р<0,05).

About the authors

T V Klinyshkova

Email: klin_tatyana@mail.ru

O N Perfilieva

Email: olya55perf@mail.ru

References

Supplementary files