Assessment of the drug efficacy for treatment of cervical intraepithelial neoplasia grade I-II with pharmaceutical composition Cervicon-DIM in suppository form (Interim results of a clinical trial)

Abstract

The article presents the results of the clinical study about the effictiveness and safety of the novel pharmaceutical composition Cervicon-DIM in suppository form containing 3,3’-diindolylmethane (DIM) substance in 3 months course of conservative treatment of 78 women childbearing age with CIN I-II. The study was multicenter randomized placebo-controlled double-blind and conducted in parallel groups. We observed efficacy of the therapy of patients with CIN I-II by intravaginal application of the Cervicon-DIM in a dose of 200 mg DIM per day. Complete regression of cervical lesions by the histologic examinations was for 85% women.

Full Text

Р ак шейки матки (РШМ) - один из наиболее распро- страненных видов злокачественных опухолей жен- ских половых органов, он составляет 6% от общего числа всех опухолей у женщин. В России ежегодно вы- является около 12 тыс. новых случаев инвазивного РШМ, а умирают от него более 6 тыс. женщин [1]. Цервикальная ин- траэпителиальная неоплазия (CIN) характеризуется интен- сивной пролиферацией атипических клеток с нарушением нормального расположения слоев эпителия шейки матки. В зависимости от выраженности гистологических измене- ний различают цервикальные дисплазии легкой, средней и тяжелой степени (CIN I, CIN II, CIN III). Число случаев про- грессирования CIN в более тяжелую степень колеблется в широких пределах - от 1,4 до 60% (L.Harlan и соавт., 1991). Но при CIN I-II возможна также регрессия заболевания в течение 3-5 лет у 30-60% женщин [2]. Доказано, что вирус папилломы человека (ВПЧ) является экзогенным фактором в этиопатогенезе развития CIN, а в 15-20% провоцирует развитие РШМ [3]. При этом продук- тивная репликация ВПЧ возможна лишь в клетках, которые находятся в стадии необратимой дифференцировки, в про- тивном случае инфекция приобретает абортивный харак- тер. Репликация ДНК ВПЧ начинается с образования онко- протеинов Е6 и Е7, приводящих к трансформации вирус- инфицированных клеток путем активации ряда проканце- рогенных биологических процессов, таким образом эти белки можно считать вирусными онкогенами [4]. Онкобе- лок Е7 определяется во всех клетках, инфицированных ВПЧ и начавших неопластическую трансформацию вплоть до развития РШМ, и сохраняет устойчивую экспрессию в тканях, пораженных РШМ [5]. Вышеизложенное диктует важность поиска методов терапии CIN и цервицитов вирусной этиологии, нацеленных на снижение персистенции ВПЧ, которые являются предшественниками инвазивных раковых опухолей [6]. В эстроген-чувствительных тканях шейки матки важную роль в развитии новообразований играют женские поло- вые гомоны. Эстрадиол и два его основных метаболита - 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНE1) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНE1) - взаимодействуют с эстрогеновыми рецепто- рами и образуют с ними комплекс гормон-рецептор раз- ной степени стабильности, в результате чего по-разному влияют на метаболическую и пролиферативную актив- ность клеток-мишеней. Метаболит 2-ОНE1 обладает уме- ренными функциями, нормализуя клеточный рост, в то время как 16α-ОНE1, напротив, вызывает длительный кан- церогенный эффект и относится к категории «агрессив- ных» гормонов [7, 8]. При этом онкобелок E7 и «агрессив- ный» эстроген 16α-ОНE1 взаимно усиливают друг друга, образуя порочный патогенетический круг, приводящий к опухолевой трансформации [9]. Известно, что активная субстанция 3,3’-дииндолилметан (ДИМ) - продукт физиологической конверсии индол-3- карбинола (И3К) - обладает широким спектром противо- опухолевой активности, что было подтверждено в много- численных экспериментах на животных моделях, а также в ходе клинических исследований [10]. Установлено, что в опухолевых клетках ДИМ блокирует синтез онкобелка Е7, препятствует конверсии эстрадиола в 16α-OHE1, индуци- рует процессы избирательного апоптоза вирусинфициро- ванных клеток [11-14]. Также показана противоопухолевая эпигенетическая активность ДИМ, проявляющаяся в ДНК- деметилировании и ингибировании деацетилирования ги- стонов [15, 16]. Данные свойства ДИМ важны для восстанов- ления активности опухоль-супрессорных генов, эпигенети- чески блокируемой на этапе раннего канцерогенеза. Кроме того, было продемонстрировано, что ДИМ препятствует ан- гиогенной, миграционной и инвазивной клеточной актив- ности [17, 18], при этом активность ДИМ избирательна по отношению лишь к опухолевым стволовым клеткам, кото- рые, согласно современным представлениям, являются главной причиной рецидивов и метастазирования [19]. В настоящее время существует ряд фармацевтических композиций на основе ДИМ для перорального примене- ния. В частности, была создана композиция BioResponse- DIM (BR-DIM) на основе пегилированного витамина Е (TPGS), которая позволила добиться очень небольшого уве- личения биологической доступности ДИМ, его аналогов и производных [20]. Биодоступность и стабильность препа- рата при хранении смогли достигнуть при разработке формуляции в виде раствора, содержащего 150 мг ДИМ и вспомогательные компоненты органического происхож- дения - рыбий жир, полисорбат 80 и α-токоферола ацетат (витамин Е), помещенный в твердые желатиновые капсулы [21]. Помимо этого разработана формуляция на основе плюроника, биодоступность которой в несколько раз выше по сравнению с чистой субстанцией ДИМ. Учитывая особенности размножения и персистенции ВПЧ в эпителиальных клетках шейки матки, была разрабо- тана фармакологическая композиция на основе ДИМ (Цер- викон-ДИМ) для локального применения, которая должна иметь преимущество перед пероральными лекарственными формами за счет достижения более высоких концентраций ДИМ в пораженной ткани при местном использовании [22]. Исходя из сказанного, нами было проведено изучение эффективности консервативного лечения CIN I-II у жен- щин репродуктивного возраста при применении вагиналь- ных суппозиториев Цервикон-ДИМ, содержащих 100 мг ДИМ в 1 суппозитории в течение 90-дневного курса лече- ния в зависимости от суточной дозы ДИМ и при сравнении с группой плацебо. Материал и методы В исследование были включены 78 пациенток репродуктивного возраста, имеющих аномальную кольпоскопиче- скую картину и гистологически верифицированную CIN I и/или CIN II. Общими для всех них критериями включения служили все перечисленные признаки: женщины от 18 до 39 лет с диагнозом CIN I и/или CIN II, верифицированным гистологически; кольпоскопическая картина поражений шейки матки на фоне зоны трансформации 1-го типа с площадью участков патологического эпителия шейки матки не менее 1,5 см2; информированное согласие пациентки на участие в ис- следовании и возможность прекращения лечения в слу- чае побочных проявлений или других причин, при уст- ном отказе больной; согласие использовать барьерный метод контрацепции (презерватив) в течение всего срока исследования. Критериями исключения служил один из перечисленных признаков: беременность или кормление грудью; CIN III (тяжелой степени) или CIS (cancer in situ); злокачественные новообразования любой локализации; инфекции мочеполовой системы в фазе активного вос- паления; заболевания сердечно-сосудистой и нервной системы, сопутствующая почечная или печеночная недостаточ- ность; положительные тесты RW или ВИЧ; злоупотребление алкоголем, наркотическая или ле- карственная зависимость; прием какого-либо экспериментального препарата за 30 дней до применения первой дозы исследуемого пре- парата. Данное клиническое исследование было многоцентро- вым рандомизированным плацебо-контролируемым двой- ным слепым и проводилось в параллельных группах. За 45 дней до начала исследования пациентки проходили скрининговое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, клинический и биохимический ана- лизы крови, клинический анализ мочи, электрокардиогра- фию, ультразвуковое исследование органов малого таза, цитологическое исследование, расширенную кольпоско- пию (РКС) с фотофиксацией изображения и биопсию шейки матки. После уточнения критериев включения и не- включения, рандомизации все пациентки были разделены на 3 группы: женщины из 1-й группы (n=26) получали ин- травагинально ДИМ 200 мг/сут (по 1 суппозиторию иссле- дуемого препарата 2 раза в сутки); из 2-й группы (n=26) - интравагинально ДИМ 100 мг/сут и плацебо (по 1 суппози- торию исследуемого препарата и 1 суппозиторию с пла- цебо в сутки), а пациентки 3-й (контрольной) группы (n=26) получали интравагинально только плацебо (по 1 суппозиторию с плацебо 2 раза в сутки). Курс лечения за- нимал 90 дней без перерыва. Исследователи и пациенты не обладали информацией о приеме в ходе исследования ак- тивного препарата или плацебо. Изучался лекарственный препарат Цервикон-ДИМ (ЗАО «ИльмиксГрупп», Россия) в лекарственной форме - вагинальный суппозиторий. Каж- дый суппозиторий состоял из активного вещества (хими- ческая субстанция 3,3'-ДИМ 100 мг) и вспомогательных ве- ществ (жир твердый 1,9795 г, кросповидон 0,02 г, краситель кармин красный 0,0005 г). Один суппозиторий с плацебо содержал жир твердый 2,0795 г, кросповидон - 0,02 г, кра- ситель кармин красный - 0,0005 г [22]. Исследование пред- усматривало три визита: в начале, через 30 и 90 дней от старта исследования. Всем женщинам в течение всех визи- тов проводилось комплексное обследование, включающее: клинические анализы крови и мочи, цитологическое ис- следование, РКС с фотофиксацией изображения, биопсию выявленных при РКС пораженных участков с гистологиче- ским исследованием. ВПЧ-тест качественный общий и ка- чественный с типированием на вирусы 16 и 18-го типа вы- полнялся в начале исследования и через 90 дней. Эффективность терапии препаратом Цервикон-ДИМ оценивали по 3 критериям: результатам качественного ВПЧ-теста; данным кольпоскопического исследования; данным гистологического исследования биоптатов пораженных участков шейки матки, которые стали главным критерием оценки эффективности ДИМ для локального применения. В качестве метода для качественного определения ДНК ВПЧ использовался метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в соскобе эпителия шейки матки. Оценивалась частота эрадикации ВПЧ по данным группового теста на ВПЧ и теста на ВПЧ 16 и 18-го типа. Кольпоскопия с фоторегистрацией изображений и сравнение их в динамике предусматривали РКС с примене- нием традиционных тестов и использованием терминоло- гии в соответствии с Международной классификацией коль- поскопических терминов, предложенной Номенклатурным комитетом Международной федерации по кольпоскопии и цервикальной патологии в Рио-де-Жанейро в 2011 г. Крите- рием включения было наличие зоны трансформации 1-го типа. Известно, что в этом случае частота расхождений кольпоскопического, цитологического и гистологического диагнозов минимальная, в то время как при зоне трансфор- мации 3-го типа из-за недостаточной визуализации разно- чтения достигают 42% [23]. Основные изменения эпителия шейки матки имели картину в виде разных видов атипиче- ского многослойного плоского эпителия после обработки 3% раствором уксусной кислоты и 3% водным раствором Люголя, также определялись патологические сосуды. Забор материала для морфологической оценки осуществ- лялся под контролем кольпоскопа с помощью конхотом- ных биопсийных щипцов для исключения коагуляции краев биоптата. Гистологическое исследование являлось итоговым диагностическим этапом, так как этот метод ин- вазивный. Показанием для проведения биопсии было вы- явление патологической зоны трансформации, ацетобе- лого эпителия с мозаикой и/или пунктацией, йоднегатив- ного эпителия, атипичных сосудов при проведении РКС. Ги- стологическое исследование выполнялось последовательно двумя независимыми лабораториями: сначала локальной в исследовательском центре, а затем изучение морфологиче- ских образцов, включая парафиновые блоки - в централь- ной лаборатории, на базе ГБОУ ВПО «РМАПО». По итогам исследования подсчитывалось число пациенток, у которых, согласно данным морфологического исследования, было подтверждено отсутствие CIN. Сохранение фокусов CIN в биоптатах принималось за отрицательный ответ на лече- ние. Считалось, что произошла частичная регрессия CIN в случае, если CIN II перешла в CIN I. Эффективность терапии оценивалась по доле пациенток с полной регрессией CIN через 3 мес после начала приме- нения Цервикон-ДИМ на основании результатов гистоло- гического исследования биоптатов пораженных участков шейки матки - как «золотого стандарта» в диагностике CIN. Окончательный анализ данных будет сделан по окончании 6 мес терапии. Исследование было одобрено Комитетом по этике при Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и локальными этическими коми- тетами исследовательских центров. Статистическая обработка данных выполнена на ком- пьютере с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics версии 20.0.0 (IBM Corporation). Для определе- ния статистической значимости различий между группами был использован критерий χ2 и точный критерий Фишера. Уровень значимости принимался не более 0,05 (двусторон- ний критерий). Оценка 95% доверительных интервалов (ДИ) для показателя с бинарным типом шкалы произведена по Клопперу-Пирсону. Результаты исследования В исследование были включены женщины в возрасте от 19 до 39 лет, средний возраст пациенток в 1-й группе соста- вил 26 лет, во 2 и 3-й - по 27 лет. Таким образом, наиболее часто CIN I-II встречалась у молодых женщин. Этот факт подтверждает многочисленные результаты отечественных и международных исследований о том, что у женщин моло- дого возраста CIN встречается чаще, чем у женщин более зрелого возраста. По исходным сравнительным характери- стикам на этапе скрининга отобранные группы были прак- тически однородны. Группы исследования не различались между собой по основным демографическим показателям: росту (средний - 166 см, p=0,861), массе тела (средняя - 62,0 кг, p=0,284), индексу массы тела (средний - 23, p=0,406), что позволило объединить их для анализа согласно цели ис- следования, считая выборку исследования гомогенной. Ку- рящими (один из факторов риска развития РШМ) оказались 4 (5,4%) женщины из всех групп: по 2 во 2 и 3-й группе ис- следования и ни одной - в 1-й. В соответствии с протоко- лом лечения исследование завершила 61 пациентка. Из 61 женщины, завершившей исследование, качествен- ный общий ВПЧ-тест и качественный ВПЧ-тест на 16 и 18-й тип вирусов были положительными у 49 (80,33%) паци- енток. Через 90 дней лечения эрадикация ВПЧ, согласно данным общего ВПЧ-теста, произошла в 70,59% в 1-й группе, в 58,82% - во 2-й и в 46,67% - в группе, приме- няющей плацебо (95% ДИ); рис. 1. Значимых различий между числом пациентов с положительным ответом на лечение между 1 и 3-й группой не выявлено: p=0,155 (точный крите- рий Фишера); p=0,169 (критерий χ2). Также отсутствуют ста- тистически значимые различия между числом с положи- тельным ответом на лечение между 2 и 3-й группами: p=0,370 (точный критерий Фишера); p=0,492 (критерий χ2). Согласно данным качественного ВПЧ-теста на 16 и 18-й тип вируса через 90 дней лечения эрадикация ВПЧ в 1-й группе произошла в 70,59%, во 2-й - в 88,24% и в 3-й - в 80,00% (95% ДИ); рис. 2. Значимых различий между числом пациентов с положительным ответом на лечение между 1 и 3-й группой выявлено не было: p=0,155 (точный критерий Фишера); p=0,169 (критерий χ2). Также не выявлено значи- мых различий между числом с положительным ответом на лечение между 2 и 3-й группами: p=0,437 (точный крите- рий Фишера); p=0,522 (критерий χ2). Полученные резуль- таты можно считать относительными, оценивая их, не- обходимо учитывать ряд обстоятельств. На первом визите, еще до начала лечения, не у всех пациенток был положи- тельным ВПЧ-тест, включая тест на ВПЧ 16 и 18-го типа, не- смотря на гистологически подтвержденный диагноз CIN I и/или CIN II. Также, учитывая молодой возраст женщин, ча- сто происходит самостоятельная элиминация вируса из клеток эпителия шейки матки без какого-либо внешнего вмешательства. Кроме того, снижение ВПЧ-инфицирова- ния можно связать с обязательным условием исследова- ния - использовать барьерную контрацепцию на протяже- нии всего периода лечения, что само по себе является фак- тором снижения инфицирования и реинфицирования ви- русами от партнера. При контрольном осмотре через 90 дней лечения нор- мальная кольпоскопическая картина была выявлена в 45,83% в 1-й группе, 36% - во 2-й, 34,78% - в 3-й, контрольной группе (95% ДИ). Несмотря на очевидную более благопри- ятную картину по данным РКС в 1-й группе, значимых разли- чий между числом пациентов с положительным ответом на лечение между группами выявлено не было. При наличии аномальной кольпоскопической картины проводились при- цельная биопсия патологически измененных участков шейки матки и гистологическое исследование биоптатов. Нормализация данных гистологического исследования до полной регрессии CIN наблюдалась у 17 (85%) пациен- ток 1-й группы, применявших препарат в дозе 200 мг ДИМ в сутки, и у 15 (68,2%) пациенток 2-й группы, применявших препарат в дозе 100 мг ДИМ в сутки (95% ДИ). В группе с плацебо после курса лечения в течение 90 дней CIN не вы- являлась при гистологическом исследовании у 10 (52,6%) пациенток. По результатам статистической обработки во 2-й группе не установлено значимых различий между чис- лом пациентов с положительным и отрицательным отве- тами на лечение через 3 мес терапии: р=0,181 (точный кри- терий Фишера); р=0,201 (критерий χ2), что связано с не- большим размером выборки. Эффективность терапии во 2-й группе не различалась с эффективностью терапии в 3-й группе (68,20% против 52,60% соответственно), так как значимых различий между числом пациентов с положи- тельным ответом на лечение между двумя группами вы- явлено не было: р=0,243 (точный критерий Фишера); р=0,309 (критерий χ2). Напротив, в 1-й группе эффектив- ность терапии была значимо выше, чем в 3-й (эффектив- ность 85 и 52,6% соответственно): р=0,032 (точный крите- рий Фишера); р=0,029 (критерий χ2); рис. 3. После окончалась, в 16 случаях осуществлялась специализированная те- рапия. В 4 случаях (1 - в 1-й группе, 2 - во 2-й, 1 - в 3-й) ис- следование было завершено досрочно в связи с НЯ. Из 34 НЯ для 4 случаев исследователи выявили их связь с прие- мом препарата (жжение и зуд во влагалище - 2 случая, кра- пивница - 1, острая респираторная вирусная инфек- ция - 1). Тем не менее наличие у препарата способности приводить к развитию острой респираторной вирусной инфекции представляется сомнительным из-за отсутствия данных о возможных механизмах этого явления. Необходимо отметить, что представленные в настоящее время данные о результатах исследования являются проме- жуточными. Оптимальную дозировку и длительность курса лечения пациенток с CIN I-II препаратом Цервикон-ДИМ можно будет оценить после получения результатов об эф- фективности 6-месячной терапии, эти данные в настоящее время проходят статистическую обработку и скоро будут представлены для обсуждения. ния лечения пациентки, не имеющие признаков CIN, пре- кращали применять исследуемый препарат. На фоне терапии суппозиториями Цервикон-ДИМ отсут- ствовала значимая динамика показателей артериального дав- ления, электрокардиографии, клинического и биохимиче- ского анализов крови, за исключением уровня аспартатами- нотрансферазы и аланинаминотрансферазы. Было проде- монстрировано, что имеется влияние препарата на значения этих показателей, p=0,034 и p=0,018, значения в 1-й группе были выше. Всего в ходе исследования зафиксировано 34 нежела- тельных явления (НЯ): 14 в 1-й группе, 13 - во 2-й, 7 - в группе плацебо. В 18 случаях из 34 НЯ терапия не проводи- Обсуждение В многочисленных плацебо-контролируемых клинических исследованиях детально уточнялась связь между при- менением пероральных субстанций И3К и ДИМ у пациен- ток с диагнозом CIN и положительной динамикой течения этого заболевания на фоне лечения данными субстан- циями. В исследовании М.Bell и соавт. участвовали 17 женщин с диагнозом CIN II-III [24]. В течение 12 нед каждая из них получала перорально И3К в дозе 200 или 400 мг/сут. По ре- зультатам исследования полная регрессия CIN произошла у 4 из 8 пациенток, получавших 200 мг/сут И3К, и у 4 из 9, по- лучавших 400 мг/сут И3К. При этом у всех женщин с выра- женной регрессией CIN выявлялось значительное увеличе- ние физиологического метаболита эстрадиола 2-ОНЕ1. В клиническом исследовании III фазы, выполненном G.Priore и соавт., было показано, что применение ДИМ пе- рорально в дозе 2 мг/кг в сутки вызывает клиническое улуч- шение CIN II-III, однако статистически значимых разли- чий между экспериментальной и контрольной группами при этом не выявлено [25]. Вероятно, такой результат был получен из-за низкой биодоступности тестируемой фор- муляции ДИМ. В другом клиническом исследовании, где для перорального приема использовались высокие дозы формулированного BioResponse-DIM (BR-DIM), представ- ляющего собой кристаллический ДИМ в микродисперсном крахмале, который имеет биодоступность в 1,5-2 раза больше, чем неформулированный ДИМ, наблюдалось раз- решение CIN II и CIN III [26]. Цервикон-ДИМ при интрава- гинальном введении обладает высокой местной биодо- ступностью - 72-73% от введенной дозы ДИМ распреде- ляется в тканях влагалища, но низкой системной абсорб- цией - лишь 3-4% ДИМ выявляется в системном кровотоке. Экспериментальные исследования активной субстанции ДИМ in vitro и in vivo дают достаточно оснований для оценки их клинической эффективности как средства про- филактики и лечения РШМ [11-14, 27, 28], поэтому можно заключить, что препарат на основе активной субстанции ДИМ обладает высокой противоопухолевой и противови- русной активностью в отношении клеток эпителия шейки матки, пораженных ВПЧ. Полученные нами данные не про- демонстрировали выраженный эффект лекарственной субстанции ДИМ на эрадикацию ВПЧ 16 и 18-го типа, тем не менее в нашем исследовании были получены резуль- таты, согласно которым интравагинальное применение ДИМ в суточной дозе 200 мг позволяет достигать элимина- ции ВПЧ в 70% случаев. Это открывает перспективы в тера- пии ВПЧ-ассоциированных цервицитов с помощью данной лекарственной субстанции. Проведенные ранее доклинические исследования проде- монстрировали высокую эффективность препарата Церви- кон-ДИМ при эрозивно-воспалительных заболеваниях шейки матки: при гистологическом исследовании шейки матки после аппликации Цервикон-ДИМ наблюдалась пол- ная эпителизация поверхности эрозии, и при этом воспа- лительная инфильтрация в подслизистом слое отсутство- вала. Наши данные наглядно показали, что эффективность Цервикон-ДИМ зависит от дозы препарата, и при суточной дозе 200 мг, применяемой в течение 90 дней, отмечается значительная нормализация кольпоскопической картины, а также регрессия CIN по гистологическим результатам. При этом Цервикон-ДИМ обладает высоким уровнем безопасности и переносимости, что связано с его лекарст- венной формой и зоной воздействия. При изучении фар- макокинетики препарата Цервикон-ДИМ было показано, что после интравагинального его введения в дозе 100 мг в системном кровотоке экспериментальных животных кон- центрация ДИМ начинает выявляться через 15 мин, дости- гая максимальной через 1,5 ч. Общее среднее время присут- ствия препарата в организме (показатель MRT) составляет около 5,5 ч, период полувыведения препарата - около 3,5 ч. В проведенных ранее исследованиях не выявлялись дан- ные о накоплении препарата в организме и возможности его кумуляции. В нашем исследовании отмечалось повыше- ние уровней аланинаминотрансферазы и аспартатамино- трансферазы всего у 2 пациенток в группе применявших препарат в суточной дозе 200 мг, ощущение зуда и жжения во влагалище отмечалось как на фоне применения суппо- зиториев с плацебо, так и на фоне суппозиториев с актив- ной субстанцией, в связи с чем нельзя исключить реакцию слизистой на вспомогательные компоненты в суппозито- риях и индивидуальную чувствительность к ним. Заключение В нашей стране нет единого подхода к лечению CIN I и/или CIN II у молодых женщин. Существующие стандарты оправдывают агрессивный радикализм, который зачастую ведет к нарушению репродуктивной функции. CIN наибо- лее распространена у женщин именно репродуктивного возраста, что подтвердилось и в нашем исследовании тоже. Деструктивные методы лечения CIN, несмотря на свою доказанную эффективность, являются инвазивными и травматичными, часто нарушают репродуктивные планы пациентки. В то же время длительное динамическое наблюдение и тактика невмешательства, особенно когда пациентка перестает посещать врача, может повлечь за со- бой дальнейшее прогрессирование процесса. Поэтому по- иск консервативного и безопасного метода лечения оста- ется актуальным вопросом в лечении CIN I-II. Проведен- ное нами исследование показало, что интравагинальное применение препарата Цервикон-ДИМ в дозе как 200 мг ДИМ в сутки, так и 100 мг ДИМ в сутки в течение 90 дней сопровождается улучшением гистологической картины течения CIN I-II и даже их излеченностью. Эффективность терапии в группе пациенток, принимавших препарат в дозе 200 мг ДИМ в сутки, была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой, использовав- шей плацебо. Несомненно, данный неинвазивный способ открывает большие перспективы в консервативном лече- нии CIN у женщин репродуктивного возраста, демонстри- руя бережный и щадящий подход, исключающий коагуля- ционные повреждения шейки матки, что характерно для деструктивных методов лечения, и является патогенетиче- ски обоснованным, учитывая механизм влияния ДИМ на трансформацию клеток, пораженных ВПЧ, и продукцию белка Е7. Местная аппликация лекарственного вещества ДИМ, в отличие от системного применения, из-за высокой биодоступности действующего вещества и его минималь- ной абсорбции характеризуется более высоким уровнем безопасности и переносимости. По данным клинического исследования I фазы, Цервикон-ДИМ не вызывает местных реакций при интравагинальном применении у человека. Исследованная лекарственная форма вагинальных суппо- зиториев для лечения CIN I-II является более безопасным и эффективным способом терапии с минимальными и редкими побочными эффектами, что также формирует комплаентность пациенток, учитывая локализацию зоны поражения и применение лекарственного средства на ло- кальном уровне. Для последующего изучения эффективности препарата Цервикон-ДИМ, а также определения оптимальной дли- тельности курса лечения и дозировки начаты дальнейшие клинические исследования.
×

References

  1. Прилепская В.Н., Голубенко А.Е. Эпидемиология, этиология и факторы риска заболеваний рака шейки матки. Поликлиническая гинекология. Под ред. В.Н.Прилепской. М., 2005; с. 9-20.
  2. Киселев В.И. Молекулярные механизмы патогенеза гиперпластических и диспластических заболеваний репродуктивной системы и пути их фармакологической коррекции. Патология шейки матки и генитальные инфекции. Под ред. В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс - информ, 2008; с. 53-60.
  3. Дмитриева Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2006; с. 76.
  4. Маянский А.Н. Патогенетическая микробиология. Руководство. Н. Новгород: Изд - во Нижегородской государственной медицинской академии, 2006; с. 520.
  5. Апгар Б.С., Броцман Г.Л., Шпицер М. Клиническая кольпоскопия. М.: Практическая медицина, 2012; с. 496.
  6. Маянский А.Н. Папилломавирусы человека: Возбудители доброкачественных и злокачественых неоплазий. Вопр. диагностики в педиатрии. 2010; 2 (2): 5-11.
  7. Chung S.H, Wiedmeyer K, Shai A et al. Requirement for estrogen receptor a in a mouse model for human papillomavirus - associated cervical cancer. Cancer Res 2008; 68 (23): 9928-34.
  8. Morimoto Y et al. Urinary estrogen metabolites during a randomized soy trial. Nutr Cancer 2012; 64 (2): 307-14.
  9. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: ДГГ, 2004.
  10. Banerjee S. Attenuation of multi - targeted proliferation - linked signaling by 3,3'-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic. Mutat Res 2011; 728: 47-66.
  11. Zhu J, Li Y, Guan C, Chen Z. Anti - proliferative and pro - apoptotic effects of 3,3'-diindolylmethane in human cervical cancer cells. Oncol Rep 2012; 28 (3): 1063-8.
  12. Chen D.Z, Qi M, Auborn K.J, Carter T.H. Indole-3-carbinol and diindolyl - methane induce apoptosis of human cervical cancer cells and in murine HPV16-transgenic preneoplastic cervical epithelium. J Nutr 2001; 131 (12): 3294-302.
  13. Sepkovic D.W, Stein J, Carlisle A.D et al. Diindolylmethane inhibits cervical dysplasia, alters estrogen metabolism, and enhances immune response in the K14-HPV16 transgenic mouse model. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18 (11): 2957-64.
  14. Dalessandri K.M, Firestone G.L, Fitch M. D et al. Pilot study: effect of 3,3-diindolylmethane supplements on urinary hormone metabolites in postmenopausal women with a history of early - stage breast cancer. Nutr Cancer 2004; 50 (2): 161-7.
  15. Wu T.Y, Khor T.O, Su Z.Y et al. Epigenetic modifications of Nrf2 by 3,3’-diindolylmethane in vitro in TRAMP C1 cell line and in vivo TRAMP prostate tumors. AAPS J 2013; 15 (3): 864-74.
  16. Beaver L.M, Yu T.W, Sokolowski E.I et al. 3,3’-Diindolylmethane, but not indole-3-carbinol, inhibits histone deacetylase activity in prostate cancer cells. Toxicol Appl Pharmacol 2012; 263 (3): 345-51.
  17. Chang X et al. 3,3'-Diindolylmethane inhibits angiogenesis and the growth of transplantable human breast carcinoma in athymic mice. Carcinogenesis 2005; 26 (4): 771-8.
  18. Kim E.J, Shin M, Park H et al. Oral administration of 3,3’-diindolylmethane inhibits lung metastasis of 4T1 murine mammary carcinoma cells in BALB/c mice. J Nutr 2009; 139 (12): 2373-9.
  19. Semov A, Iourtchenko L, Liu L.F et al. Diindolylmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells. Biochem Biophys Res Commun 2012; 424 (1): 45-51.
  20. Zeligs M.A et al. US patent 6.416.793, Formulation and use of controlled - release indole alkaloids.
  21. Kiselev V.I. Diindolylmethane - based drug for the treatment of hyperplastic and inflammatory diseases. WO 2011/136691 A1. 2011.
  22. Киселев В.И. Суппозитории вагинальные на основе 3,3’-дииндолилметана (метиндола) (RU 2318510).
  23. Короленкова Л.И., Брюзгин В.В., Ермилова В.Д. Объективные причины гиподиагностики степени эпителиальной неоплазии при предраке и ранних формах рака шейки матки. В кн.: Тезисы первой конференции Общества специалистов - онкологов по опухолям репродуктивной системы. М., 2011; с. 37-8.
  24. Bell M.C et al. Placebo - controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN. Gynecol Oncol 2000; 78 (2): 123-9.
  25. Giuseppe del Priore, Deleep Kumar Gudipudi, Nadine Montemarano et al. Oral diindolylmethane (DIM): pilot evaluation of a nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecol Oncol 2010; 116 (3): 464-7.
  26. Zeligs M.A, Sepkovic D.W, Manrique C. Absorption - enhanced 3,3’-diindolylmethane: human use in HPV-related, benign and pre - cancerous conditions. Proc. Am. Assoc. Cancer Res 2003.
  27. Carter T.H, Liu K, Ralph W et al. () Diindolylmethane alters gene expression in human keratinocytes in vitro. J Nutr 2002; 132 (11): 3314-24.
  28. Savino J.A, Evans J.F, Rabinowitz D et al. Multiple, disparate roles for calcium signaling in apoptosis of human prostate and cervical cancer cells exposed to diindolylmethane. Mol Cancer Ther 2006; 5 (3): 556-63.

Statistics

Views

Abstract: 251

PDF (Russian): 36

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies