Therapeutic possibilities in treatment of cervical pathology in patients with HPV-infection


Cite item

Abstract

The article provides an overview of the scientific data on the effectiveness of Polyoxidonium® in gynecological practice with the influence of the drug on the local and systemic immunity and effectiveness in the treatment of inflammatory diseases of the female genital organs being the focus. A comparative analysis of the results of complex therapy in 15 patients with cervical neoplasia (CIN I-II), associated with human papilloma virus was made. It was found that the use of immunomodulatory therapy in the complex anti-inflammatory therapy improves the parameters of local immunity, increases the effectiveness of the therapy, and helps to reduce the recurrence of the process.

Full Text

Р ост предраковых заболеваний и рака шейки матки (РШМ) среди женщин репродуктивного возраста не позволяет ни гинекологам, ни онкогинекологам пре- кратить работу по поиску новых методов обследования и лечения пациенток с фоновыми изменениями шейки матки, особенно ассоциированными с вирусом папилломы человека (ВПЧ) - инфекцией высокого онкогенного риска. При этом ежегодно частота РШМ увеличивается на 2,1% [1-6]. РШМ занимает первое место среди всех онкогинеко- логических заболеваний у женщин в возрасте до 30 лет (27,9%) и уверенно держит второе место в структуре онкологической смертности у женщин молодого возраста [7]. Это свидетельствует о большой частоте инфицирования женщин ВПЧ в относительно раннем возрасте и дальней- шей персистенции вируса [7-9]. Так, например, до 82% жен- щин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта, при этом около 20% женщин зара- жены даже при одном половом партнере. Инфицирован- ность популяции увеличивается с возрастом, достигая пика в 20-29 лет (40%), и постепенно снижается к 50 годам, после чего она не превышает 5% [4, 6, 7]. Попадая в орга- низм, ВПЧ атакует в первую очередь парабазальный и ба- зальные слои эпителия шейки матки, которые представ- ляют собой популяцию делящихся клеток. По мере эпите- лиальной дифференциации геном ВПЧ проходит все ста- дии продуктивной инфекции. Этот процесс завершается в зрелых кератиноцитах. Такая форма инфекции приводит к цитопатическим эффектам, проявляющимся в форме кой- лоцитоза, остроконечных кондилом и т.д. Как показывают многочисленные эпидемиологические исследования, в большинстве случаев наблюдается достаточно длительное персистирование ДНК ВПЧ в клетках базального слоя эпителия. Дальнейшая динамика ВПЧ-инфекции может заклю- чаться либо в ее регрессировании, т.е. элиминации вирус- ного пула клеток, либо, наоборот, в прогрессировании, со- провождающемся включением ДНК ВПЧ в клеточный ге- ном и проявлениями характерных для злокачественной трансформации морфологических изменений эпителия шейки матки [7, 10, 11]. Итак, главным фактором канцерогенеза считается инфи- цирование ВПЧ. ДНК ВПЧ высокой степени онкогенного риска (преимущественно 16 и 18-го типа) обнаруживаются в 5-80% образцов умеренной и тяжелой дисплазии плос- кого эпителия шейки матки [1-3], однако еще в 1989 г. И.И.Хаузен предложил концепцию инициирующего фак- тора, согласно которой вирус папилломы сам по себе не вызывает злокачественной трансформации, но способ- ствует развитию предракового состояния. Действие же инициирующих факторов приводит к злокачественной трансформации. К инициирующим факторам, а также ко- факторам можно отнести нарушения клеточного и гумо- рального иммунитета эпителия, которые впоследствии приводят к изменению баланса микрофлоры и возникно- вению бактериального вагиноза и воспалительных заболе- ваний. ВПЧ обладают тропностью к эпителиальным тканям [3, 5], а экспрессируемый высокоонкогенными типами ВПЧ онкобелок Е7 вызывает иммуносупрессию на местном уровне при переходе вируса в стадию интегративной ин- фекции и создает благоприятные условия для размноже- ния условно-патогенной и патогенной микрофлоры, при- соединения воспалительного компонента [2, 12]. В проме- жуточном слое многослойного плоского эпителия шейки матки ВПЧ способен персистировать достаточно долго даже после деструктивного лечения, что способствует рецидивированию процесса в 35% случаев, возникновению осложнений - в 22-38% [6, 11]. Рост заболеваний, ассоциированных с папилломавирус- ной инфекцией (ПВИ), наблюдаемый синергизм разных ви- русов в инициации неопластических изменений в эпителии шейки матки: вируса простого герпеса, цитомегаловируса и ВПЧ; значительная роль кофакторов: наличие бактериаль- ного вагиноза, кольпитов разной этиологии; большое коли- чество рецидивов после применения деструктивных методов лечения - все это определило необходимость разработки комплексной терапии, которая будет наряду с деструктив- ными методами лечения включать в себя применение проти- вовоспалительной терапии и иммунокоррекцию [3, 10 13]. Для инфекционных заболеваний женских половых орга- нов характерны смешанная этиология, стертая или бес- симптомная клиническая картина, высокая частота микст- инфекций, склонность к рецидивированию, что во многом обусловлено нарушениями тех или иных звеньев иммун- ной системы. В исследовании В.А.Лебедева, В.М.Пашкова (2011 г.) изучалась эффективность иммуномодулирующей терапии (препарат Полиоксидоний®) в комплексном лече- нии воспалительных заболеваний шейки матки. Полиокси- доний® - препарат, стимулирующий или оказывающий ко- стимулирующий эффект на продукцию клетками интер- лейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферона (ИФН). Помимо иммуномодулирующего эф- фекта Полиоксидоний® характеризует наличие детоксицирующей, антиокси- дантной и мембраностабилизирующей активности. Это сделало его незаменимым препаратом в комплексном лечении ост- рых и хронических инфекций любой этиологии. Было проведено обследование и лечение 74 больных с неспецифиче- скими воспалительными заболеваниями гениталий (от 21 до 45 лет). У большин- ства пациенток (43 женщины - 58,1%) заболевание имело стертую клиническую симптоматику, а у 27 (35,1%) было рецидивирующим. Первую (основную) группу составили 42 пациентки, которым в составе комплексной терапии помимо антибактериальных средств назначали и Полиоксидоний®, во 2-й (контрольной) группе (32 женщины) была использована стандартная терапия без применения им- муномодуляторов. У большинства пациенток 1-й группы (40 человек - 95,2%) после проведенной комплексной антибактериальной и имму- нокорригирующей терапии установлено значительное улучшение самочувствия, вы- ражавшееся в исчезновении первичных жа- лоб (зуд, жжение, дискомфорт в области по- ловых органов, патологические выделения из влагалища). Важно отметить, что поло- жительная динамика исчезновения клини- ческих жалоб была отмечена уже на 1 и 2-е сутки от начала проводимой терапии. В результате курса комплексной терапии с включением препарата Полиоксидоний® у пациенток основной группы имела место нормализация состава биотопа влагалища, что указывает на восстановление колони- зационной резистентности слизистой оболочки влагалища и свидетельствует о стимулирующем влиянии препарата на местный иммунитет. У больных контроль- ной группы, получавших стандартную те- рапию, динамика купирования клиниче- ской симптоматики была значительно медленнее и существенное улучшение са- мочувствия и исчезновение симптомов от- мечены только через 5-7 дней. Проведен- ные исследования, как указывают авторы, показывают высокую эффективность применения иммуномодулятора Полиоксидоний® в комплекс- ной терапии больных с воспалительными процессами нижних отделов женской половой системы, что обуслов- лено иммунологическим воздействием данного препа- рата: повышение функциональной активности макрофа- гов влагалища (местный иммунитет) и увеличение в крови CD4+ Т-хелперов (повышение активности общего имму- нитета) [5]. Не менее интересны данные, которые получены в иссле- довании И.Н.Кононовой и Т.А.Обоскаловой (2014 г.) по при- менению иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных неоплазий шейки матки. Было проведено обследование и лечение 60 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с установленным гистологическим диагнозом цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) I степени на фоне ВПЧ-инфекции высокого онкоген- ного риска 16 и 18-го типа. При проведении исследования подробно изучали изменения параметров местного имму- нитета, которые характеризовались значительным увеличением показателей провоспалительного цитокина ИЛ-1 и ФНО, что характерно для активации условно-патогенной микрофлоры и макрофагально-фагоцитарного звена имму- нитета. При этом показатели неспецифической противо- инфекционной защиты, представленные cекреторным им- муноглобулином A, значительно снижались, также сни- жался показатель противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и интерферонового статуса (ИФН- и ИФН-), по- скольку белок Е7, выделяемый ВПЧ, оказывает иммуносу- прессивное действие на интерфероновый статус на мест- ном уровне. Деструктивное лечение и иммунокорригирую- щая терапия препаратом Полиоксидоний® в суппозиториях по стандартной схеме (по 1 суппозиторию 12 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 3 дней, затем через день курсом 10-20 суппозиториев) проводились 30 пациенткам 1-й группы, 2-ю группу составили здоровые женщины. Как ука- зывают авторы, изучаемые параметры локального иммуни- тета у пациенток 1-й группы после проведенной терапии характеризовались нормализацией показателей, при этом повышенные показатели провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО снизились в 7,25 и 1,54 раза соответственно и их значения после проведения терапии не отличались от аналогичных значений в группе контроля. Сниженные па- раметры противовоспалительного цитокина ИЛ-10, интер- феронового статуса повысились, а их значения после лече- ния были сопоставимы с показателями группы контроля. Исследователи делают вывод, что применение иммуномо- дулирующего препарата Полиоксидоний® в виде суппози- ториев в 85% случаев способствует нормализации местного иммунитета, снижению рецидивирования и ускорению эпителизации после деструкции, элиминации ВПЧ, для лече- ния цервикальных неоплазий, ассоциированных с ПВИ. Це- лесообразно включение препарата Полиоксидоний® в ком- плексную терапию CIN I степени перед проведением де- структивных методов лечения [7]. Собственное исследование Нами было проведено собственное исследование, в кото- ром изучалась эффективность деструктивного лечения в сочетании с иммуномодулирующей терапией препаратом Полиоксидоний® у пациенток с CIN. В основную группу были включены 15 пациенток с CIN I-II на фоне ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска (16 и 18-го типа), которым проводились деструктив- ное лечение и иммуномодулирующая терапия препаратом Полиоксидоний®, как при подготовке к радиоволновой де- струкции, так и в последующей комплексной противовос- палительной терапии. Средний возраст обследованных женщин составил 32,5 года. В группу контроля вошли 10 женщин, не получавших им- муномодулирующей терапии перед деструкцией, их сред- ний возраст составил 34,2 года. Всем пациенткам выполня- лось стандартное обследование, включающее: цитологиче- ское исследование мазков с экто- и эндоцервикса, расши- ренную кольпоскопию, гистологическое исследование биоптатов шейки матки и соскобов из цервикального ка- нала, обследование содержимого влагалища и цервикаль- ного канала на вирусные, бактериальные, протозойные агенты методом полимеразной цепной реакции. Пациентки из основной группы с гистологически под- твержденным диагнозом получали комбинированное лече- ние: перед хирургическим этапом назначался курс иммуно- модулирующей терапии препаратом Полиоксидоний® по следующей схеме: по 1 свече 12 мг 1 раз в сутки интраваги- нально в течение 10 дней. Для деструкции применяли ме- тоды радиоволновой конизации и эксцизии. После хирур- гического этапа проводили курс иммунокорригирующей терапии по аналогичной схеме. Период эпителизации у па- циенток, получавших иммунокорригирующую терапию, проходил без осложнений, полная эпителизация наблюда- лась через 3 нед после лечения. В контрольной группе у 4 пациенток после проведенного деструктивного лечения элиминация ВПЧ не наблюдалась. Только у 1 пациентки из контрольной группы даже на фоне комплексной терапии после радиоволновой эксцизии на- блюдалось осложнение в виде развившегося воспалитель- ного процесса. Через 6 мес после комплексной терапии была отмечена элиминация ВПЧ у 12 (80,0%) пациенток 1-й группы и 6 (60%) - 2-й группы (p<0,05). При цитологическом исследовании, проведенном через 6 мес, ни у одной из пациенток атипических клеток в мазках не обнаружено. Результаты проведенного исследования еще раз доказы- вают необходимость комплексного лечения интраэпите- лиальных дисплазий слабой и умеренной степени. Также следует отметить, что применение иммуномодулирующего препарата Полиоксидоний® в форме суппозиториев при подготовке к основному методу лечения и в составе ком- плексной терапии после проведенной деструкции позво- лило добиться полной и стойкой элиминации ВПЧ высо- кого онкогенного риска в 80% случаев, привело к сниже- нию рецидивирования и ускорению эпителизации после проведенной деструкции. Таким образом, в лечении церви- кальных неоплазий, ассоциированных с ПВИ, и при подго- товке к деструктивным воздействиям на шейке матки целе- сообразен комплексный подход к терапии с обязательным включением средств иммунной коррекции, в частности препарата Полиоксидоний®.
×

About the authors

E A Chulkova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: e.tchoulkova@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

O V Chulkova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

  1. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М., 2007.
  2. Городецкая С.Б., Свешников П.Г., Бударина С.О. и др. Значение исследования уровня экспрессии онкобелка Е7 ВПЧ 16-го и 18-го типов в цервикальном материале в диагностике неопластических образований шейки матки. Молекулярная медицина. 2010.
  3. Доброхотова Ю.Э., Венедиктова М.Г. Эффективность комплексного подхода к лечению дисплазий эпителия шейки матки умеренной и тяжелой степени на фоне инфицирования вирусом папилломы человека. Фарматека. 2015; 3.
  4. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные образования в России в 2012 году. М., 2014.
  5. Лебедев В.А., Пашков В.М. Современные принципы терапии кольпитов. М., 2011.
  6. Chung S.H, Wiedmeyer K, Shai A et al. Requirement for estrogen receptor in a mouse model for human papillomavirus - associated cervical cancer. Cancer Res 2008; 68 (23): 9928-34.
  7. Кононова И.Н., Обоскалова Т.А. и др. Значение иммуномодулирующей терапии (применение вагинальных суппозиториев) в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных неоплазий. Гинекология. 2014; 16 (5): 40-3.
  8. Кондриков Н.И. Патология шейки матки: морфология, физиология, диагностика, основы терапии. М.: Практическая медицина, 2008.
  9. He H.J, Pan L.Y, Huang H.F, Lang J.H. Clinical analysis of the effect of cervical conization in fertility and pregnancy outcome. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2007; 42 (8): 515-17.
  10. Прилепская В.Н. Патология шейки матки и генитальные инфекции. М.: МЕДпресс - информ, 2008; с. 385.
  11. Stern P.L. Immune control of human papilloma virus (HPV) associated anogenital disease and potential for vaccination. J Clin Virology 2005; 32 (Suppl. 1): 72-81.
  12. Минкина Г.Н. Мониторинг цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Патология шейки матки и генитальные инфекции. М.: МЕДпресс - информ, 2008; с. 8-15.
  13. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Молекулярные механизмы развития дисплазии шейки матки: новые знания - новые возможности. М., 2012.
  14. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практическому врачу. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; с. 192.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies