Symposium materials on «Security issues of long-term use of menopausal hormone therapy: interdisciplinary approaches»

Abstract

Full Text

В рамках Всероссийской конференции по гинекологической эндокринологии и менопаузе с международным участием «Гормонально-ассоциированные заболевания репродуктивной системы: от новых научных концепций к тактике ведения» в конце октября 2014 г. состоялся симпозиум «Вопросы безопасности длительного применения менопаузальной гормональной терапии: междисциплинарные подходы». Symposium materials on «Security issues of long-term use of menopausal hormone therapy: interdisciplinary approaches» Клинико-фармакологические особенности применения гестагенов. Взгляд клинического фармаколога Д окладом о принципах выбора гестагенного компо- нента в составе менопаузальной гормональной тера- пии (МГТ) симпозиум открыла Евгения Валерьевна Ших - доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних бо- лезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им И.М.Сеченова» Мин- здрава России. Воздействие на климактерические симптомы и факторы риска при МГТ обеспечивается эстрогенным компонентом препаратов, но именно прогестагены с точки зрения кли- нической фармакологии обеспечивают безопасность при длительном использовании. Гестагены (прогестины) - вещества, которые, подобно прогестерону, способны трансформировать эндометрий, подвергнутый воздействию эстрогенов, в секреторное со- стояние. Эта группа достаточно разнородна с точки зрения своего происхождения. На основе натурального раститель- ного сырья построено производство прогестерона (масля- ный раствор для инъекций и микронизированный проге- стерон) и модернизированного прогестерона (дидрогесте- рон). Эти гестагены являются полусинтетическими препа- ратами. Гестаген, полученный таким образом, биоиденти- чен прогестерону, вырабатываемому в организме жен- щины. К препаратам синтетического происхождения отно- сятся левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, дроспиренон, тиболон; эти гестагены синтезированы исключительно хи- мическим путем. При выборе гестагена необходимо учиты- вать выраженность фармакодинамического эффекта (он в основном зависит от биодоступности и силы связывания с рецепторами прогестерона), селективность действия (от- сутствие действия на другие рецепторы), воздействие на метаболические процессы организма. Крупнейшее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование WHI (Women's Health Initiative study), проведенное с участием почти 100 тыс. женщин, показало, что введение в МГТ синтетических гестагенов повышает риск венозной тромбоэмболии, ишемического инсульта и рака молочной железы. Кроме того, назначение синтетиче- ских гестагенов приводит к задержке жидкости в орга- низме, снижению уровня липопротеинов высокой плотно- сти, появлению головной боли, изменениям настроения. Именно эти факты определяют выбор практикующих гине- кологов - применение полусинтетических гестагенов, а именно прогестерона и дидрогестерона. Разные гестагены по-разному влияют на клетки молочной железы. По данным исследований, оптимальной МГТ является сочетание эстрогенов и прогестерона или дид- рогестерона. Особенно важным является то, что дигидро- дидрогестерон, основной активный метаболит дидроге- стерона, обладающий также прогестагенной актив- Рис. 1. Отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска при применении 17β-эстрадиола/дидрогестерона. Примечание. Э/Д - 17β-эстрадиол/дидрогестерон, ЗГТ - заместитель- ная гормональная терапия. ностью, повышает соотношение апоптоза/пролиферации клеток молочной железы в присутствии эстрадиола, тем самым не увеличивая риск возникновения рака молочной железы. Дидрогестерон может достаточно эффективно профи- лактировать гиперплазию эндометрия, вызванного эстрогенами, в то время как микронизированный проге- стерон, по данным исследования E3N, может не оказы- вать антипролиферативного действия на эндометрий до- статочной выраженности у женщин в менопаузе в связи с особенностями метаболизма. Это объясняется тем, что биодоступность прогестерона, даже в микронизирован- ной форме, остается недостаточно высокой. Кроме того, его метаболиты аллопрегненалон и 11-дезоксикортико- стерон, не обладают прогестагенной активностью и вы- зывают такие побочные эффекты, как сонливость, раз- дражительность, задержка жидкости и повышение арте- риального давления. Стереоизомер прогестерона дидрогестерон в связи с вы- сокой избирательностью действия не влияет на липидный спектр крови, электролитный баланс и на коагуляцию крови. Сочетание эстрогена и дидрогестерона имеет не- сколько весомых преимуществ. Такая комбинация не ока- зывает отрицательного влияния на уровень глюкозы в крови натощак. Применение дидрогестерона улучшает чувствительность к инсулину (в отличие от других проге- стагенов в комбинации с эстрогеном). Кроме того, дидрогестерон может снижать тромбогенный эффект эстроге- нов путем активации фибринолитической системы, а также через специфические противовоспалительные эф- фекты, что важно для снижения риска венозных тром- боэмболических осложнений, инфаркта миокарда и ин- сульта (см. рисунок 1). Таким образом, комбинация эстрогена с дидрогестеро- ном позволяет избежать гиперпролиферации эндометрия, сохранить положительное влияние эстрадиола (эффектив- ное подавление климактерических симптомов и пред- отвращение переломов вследствие остеопороза) и снизить наиболее значимые риски, связанные с проведением МГТ. Менопаузальная гормональная терапия и молочная железа. Выбор маммолога с точки зрения вопросов безопасности О бсуждение принципов подбора безопасной мено- паузальной гормональной терапии (МГТ) продол- жила Марина Львовна Травина - кандидат медицинских наук, заведующая рентгеновским отделением ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАН, Москва. Она от- метила, что главными факторами риска развития рака мо- лочной железы (РМЖ) являются генетическая предраспо- ложенность, возраст и на третьем месте - метаболические нарушения (ожирение и инсулинорезистентность). Кроме того, до недавнего времени оставался открытым вопрос о влиянии МГТ на риск развития РМЖ. Гестагены, входящие в состав комбинированной МГТ, оказывают разное влияние на ткань молочной железы. К примеру, медроксипрогестерона ацетат (МПА), как и другие синтетические гестагены, может способствовать повышению риска разви- тия РМЖ, тогда как дидрогестерон, аналог натурального прогестерона, нейтраль- ный и оказывает антипролиферативное действие на ткани молочной железы. Тем не менее для оценки состояния молочных желез перед назначением МГТ обязатель- ным является проведение маммографии и ультразвукового исследования. Говоря о результатах как наблюдатель- ных, так и рандомизированных контроли- руемых исследований, Марина Львовна подчеркнула, что, в отличие от сочетания эстрогенов с левоноргестрелом или дрос- пиреноном, назначение комбинации эстрадиола и дидрогестерона (реализо- ванной в препарате Фемостон®) не повы- шает риск развития РМЖ вне зависимости от длительности приема препарата, то есть применение МГТ именно с этим гестаге- ном предпочтительнее (рис. 1). Кроме того, применение препарата Фемостон оказывает положительное влияние в том числе и на все компоненты метаболического синдрома, сопутствующего 60% жен- щин в менопаузе, благодаря содержанию метаболически нейтрального гестаген- ного компонента - дидрогестерона. Выявлены закономерности: У женщин с ожирением, никогда не получавших МГТ, в постменопаузе по- вышается риск развития РМЖ, что свя- зано с прогрессирующим снижением уровня эстрогенов и повышением ин- сулинорезистентности. Напротив, у женщин, получающих МГТ, снижается риск развития РМЖ, поскольку защит- ный эффект восполнения дефицита эстрогенов может противодейство- вать системным изменениям, связан- ным с ожирением. Выявленная обратная корреляция (рис. 2) между уровнем эстрогенов в плазме и риском развития РМЖ у женщин с ожирением изменяет понимание этиологии РМЖ и позволяет рас- сматривать МГТ как меру первичной профилактики РМЖ. Тот факт, что у женщин с ожирением, не прини- мающих препараты МГТ, риск возникновения РМЖ в раз выше, чем у женщин с нормальной массой тела, принимающих МГТ, однозначно говорит о возможно- Рис. 1. Дидрогестерон - высокий профиль безопасности для мо- лочной железы. Примечание. ДИ - доверительный интервал, ЗГТ - заместительная гормональная терапия, NETA - норэтистерон. сти назначения пациенткам в менопаузе гормональной терапии с «правильным» метаболически нейтральным гестагенным компонентом - дидрогестероном. Рис. 2. Новые данные о МГТ. Регулярные обследования пациенток, получающих МГТ, способствуют раннему и своевременному выявле- нию заболеваний молочных желез. Кровотечения на фоне циклической и непрерывной менопаузальной гормональной терапии: вопросы безопасности эндометрия. Взгляд гинеколога ыступление Яны Зайдиевны Зайдиевой - доктора В медицинских наук, профессора, руководителя отде- ления гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» было посвящено проблеме аномальных кровотечений на фоне менопаузальной гормональной терапии (МГТ). По определению, аномальными считают кровотечения, кото- рые появляются на фоне МГТ после длительного периода аменореи или возникают в течение 6 мес и более на фоне приема МГТ в монофазном режиме. Необходимо помнить, что эпизоды кровотечения, возникающие в первые месяцы МГТ в непрерывном комбинированном режиме, чаще всего обусловлены адаптацией эндометрия, а не его патологией. Риск гиперплазии и рака эндометрия возрастает на фоне монотерапии эстрогенами у женщин с сохраненной маткой (причем повышенный риск сохраняется в течение многих лет после прекращения терапии), поэтому таким Рис. 1. Оценка безопасности эндометрия (эстрадиол/дидрогесте- рон 1/10 и 2/10). Примечание. ЗМПР - закономерная менструальноподобная реакция. Рис. 2. Риск развития рака на фоне МГТ. Популяционная выборка 62 415 женщин моложе 70 лет, которые принимали МГТ (3,8 года). Примечание. RR - относительный риск, CI - доверительный интервал. Рис. 3. Гинекологический риск на терапии 17β-эстрадиолом/дид- рогестероном не выше, чем при отсутствии МГТ. пациенткам рекомендуется назначать комбинированную МГТ. На фоне непрерывного комбинированного режима МГТ защита эндометрия достигается ежедневным прие- мом гестагенов в дозах, достаточных для подавления ми- тозов в железах, но не настолько высоких, чтобы вызвать секреторные преобразования в железах и строме одновре- менно. В этих условиях эндометрий поддерживается в не- активном состоянии с низкой митотической активностью желез и стромы, в результате чего развивается длительная аменорея. По данным разных авторов (рис. 1), сочетание эстра- диола и дидрогестерона, реализованное в препарате Фемостон® 1/10, 2/10 и 1/5 конти, защищает эндометрий от ги- перпластических процессов, демонстрирует высокий про- филь безопасности и хорошо переносится пациентками. Результаты выполненных исследований подтверждают, что использование МГТ не сопровождается увеличением риска развития онкологической патологии репродуктивной си- стемы, в то время как долгосрочная монотерапия эстроге- нами может быть связана с небольшой вероятностью уве- личения риска онкологической патологии. Это еще один аргумент в пользу назначения женщинам в менопаузе пре- парата комбинированной эстроген-гестагенной терапии, в частности препарата Фемостон® (рис. 2, 3). Менопаузальная гормональная терапия и тромбозы: нерешенные вопросы. Взгляд кардиолога докладе Леонида Олеговича Ворслова - кандидата медицинских наук, профессора кафедры эндокри- В нологии ФПК медицинских работников ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» была затронута проблема кардиопротективных эффектов эстрогенов и ге- стагенов в составе менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Как известно, в менопаузе значительно повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний. По данным вы- полненных исследований, помимо эффективного устране- ния умеренных и тяжелых симптомов менопаузы пра- вильно подобранные компоненты МГТ помогают значи- тельно снизить смертность и количество случаев госпита- лизации пациенток по поводу инфаркта миокарда и за- стойной сердечной недостаточности. Говоря о том, какой гестаген подойдет женщине в мено- паузе с точки зрения кардиолога, Леонид Олегович отме- тил, что оптимальным вариантом является дидрогестерон. Среди других гестагенов именно он имеет высокую аф- Рис. 1. Риск венозной тромбоэмболии при разных способах вве- дения МГТ и разных гестагенных компонентах. Примечание. ЗГТ - заместительная гормональная терапия. финность к прогестероновым рецепторам, а главное, яв- ляется метаболически нейтральным и не обладает анабо- лическим, глюкокортикоидным, антигонадотропным и другими негативными эффектами. Дидрогестерон не ока- зывает влияния на свертываемость крови, а чаще всего при- чинами венозных тромбозов на фоне МГТ бывают лишь скрытая генетическая тромбофилия и антифосфолипид- ный синдром. В условиях эстрогенного дефицита неминуемо развивается эндотелиальная дисфункция. И если в составе препа- рата МГТ имеется синтетический прогестин, например медроксипрогестерона ацетат, он, в отличие от собствен- ного прогестерона, ингибирует оксид азота, вызывая вазо- констрикцию и активацию агрегации тромбоцитов, прово- цируя тем самым развитие тромбозов. А использование в составе низкодозированной МГТ эстрадиола и дидрогесте- рона способствует снижению жесткости сосудистой стенки, снижает инсулинорезистентность. Говоря о рисках венозной тромбоэмболии при разных вариантах МГТ, Леонид Олегович привел данные иссле- дования, в котором продемонстрировано отсутствие по- вышения риска венозной тромбоэмболии при примене- нии дидрогестерона в качестве гестагенного компонента МГТ в отличие от применения синтетических гестагенов (рис. 1). Эстрадиол и дидрогестерон, входящие в состав препа- рата Фемостон®, оказывают благоприятное влияние на ли- пиды крови, понижая уровень общего холестерина и липо- протеинов низкой плотности (ЛПНП) и способствуя повы- шению уровня липопротеинов высокой плотности - ЛПВП (рис. 2), уменьшают инсулинорезистентность уже через мес терапии (рис. 3). Все это может способствовать не только профилактике тяжелых соматических заболеваний у женщин в менопаузе, но и улучшению качества жизни па- циенток.