The efficacy of 17β-estradiol and low dosed drospirenone use in postmenopausal women (literature review)

Abstract

Vasomotor symptoms, including hot flushes (HF), are the most common symptoms of menopause, requiring treatment with estrogen and/or progestogen. Recent international guidelines recognize the need to use the lowest effective dose of hormone replacement therapy. Drospirenone (DR) in combination with 17-estradiol (E) is used as hormone therapy (HT) for relief the symptoms and prevention of postmenopausal osteoporosis.The aim of this review is a meta-analysis of studies examining the efficacy and safety of low-dose DR and E for the treatment of vasomotor symptoms inpostmenopausal women.The review presents data of 2 large randomized controlled studies that evaluated the lowest effective dose combination DR/E, the safety of this dose for endometrium, identified features of its pharmacodynamics and pharmacokinetics, depending on various factors.In the first, a study of the lowest effective doses of DR/E for the treatment of HF in postmenopausal women was made. It led to the conclusion that the com-bination of DR 0,25 mg/E of 0,5 mg is the minimum effective dose. Efficacy of low doses of DR/E correlated with exposure DR and E in serum, while smoking had a negative impact on the Efficacy of treatment.Another study assessed the risk of endometrial hyperplasia and bleeding pattern in patients receiving 0,25 mg DR/E of 0,5 mg for 12 months. At the end of the study no evaluable women in the DR/E2 group had an endometrial biopsy result of hyperplasia or worse, which endometrial confirmed the safety of receiving DR 0,25 mg/E of 0,5 mg.Thus, the minimum effective dose for the relief of HF without causing any significant impact on the endometrium is DR of 0,25 mg/E of 0,5 mg. According to the results of the pharmacokinetic study a correlation between effectiveness of low dose DR/E with DR and E exposure levels was showed, and smoking reduces the effectiveness of hormonal therapy. This drug not only copes with moderate to severe hot flashes, but also reduces the incidence of symptoms of vulvovaginal atrophy, improving quality of life.

Full Text

В менопаузы [1]. Примерно у 1/3 женщин с вазомотор- ными проявлениями климактерического синдрома требуются медицинское вмешательство и, как правило, лечение гормональной терапией (ГТ), содержащей только эстро- гены или эстрогены в сочетании с прогестагенами [2]. По- следние международные клинические рекомендации при- знают необходимость использования самых низких эффек- тивных доз ГТ в соответствии с целями лечения для каждой женщины [3-5]. Общество эндокринологов в 2010 г. про- вело анализ существующих данных с целью оценки преимуществ и рисков ГТ для женщин в постменопаузе. Согласно проведенному анализу был сделан вывод: минимально эф- фективная доза эстрогена, применяемая в постменопаузе, оказывает симптоматическое лечение и поддерживает ми- неральную плотность костной ткани. Кроме того, стандарт- ные или низкие дозы гормональных препаратов, применяе- мые у здоровых женщин в постменопаузе, значительно не увеличивают риск сердечно-сосудистой патологии. Общеизвестно, что дроспиренон в комбинации с 17β-эстрадиолом используется в качестве ГТ для облегче- ния симптомов в постменопаузе и профилактики остеопо- роза [6-8]. Фармакологический профиль дроспиренона сходен с эндогенным прогестероном, кроме того, он обла- дает антиминералокортикоидным и антиандрогенным эф- фектами, что делает его лидером в программах антивоз- растной терапии [9]. Комбинированный препарат дроспи- ренон/эстрадиол представлен в дозах - 0,5 мг/1 мг, 1 мг/ 1 мг и 2 мг/1 мг соответственно, его принимают внутрь, не- прерывно, 1 раз в день. Метаболизм экзогенного эстрадиола, назначаемого жен- щинам с симптомами климактерического синдрома, зави- сит от множества факторов, в том числе от массы тела, диеты, факторов окружающей среды, а также приема дру- гих лекарственных препаратов [10]. Так, курение оказывает разные эффекты вплоть до снижения синтеза эстрадиола и его сывороточного уровня путем повышения печеночного клиренса, уменьшает эффективность пероральной ГT для лечения приливов и урогенитальных симптомов менопау- зального синдрома. В 2007-2008 гг. в США было проведено рандомизирован- ное двойное слепое плацебо-контролируемое исследова- ние самых низких эффективных доз дроспиренона/эстра- диола для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов климактерического синдрома у женщин в пост- менопаузе. Целью его стало выявление наименьшей эффек- тивной дозы дроспиренона/эстрадиола для их нивелиро- вания [11]. В исследование были включены женщины в возрасте 40 лет и старше, у которых развилась спонтанная аменорея в течение 12 мес и более либо спонтанная аменорея с уров- нем фолликулостимулирующего гормона в крови выше 40 мМЕ/мл в течение 6 мес и более, либо пациентки после двусторонней овариэктомии с/без гистерэктомии в тече- ние 6 нед и ранее после проведенного оперативного лече- ния. Женщины испытывали 7-8 приливов в день от уме- ренной до тяжелой степени или 50-60 приливов в неделю от умеренной до тяжелой степени проявлений климакте- рического синдрома, по крайней мере в течение 7 дней подряд за время исследования. Результаты маммографии, данные трансвагинального ультразвукового исследования (ТВУ) у женщин с сохраненной маткой и биопсия эндомет- рия соответствовали референсным значениям. Критерии исключения: использование любых гормо- нальных препаратов (прогестагенов, эстрогенов или их комбинаций в любых формах, стероидных гормонов), ан- тикоагулянтов, антибиотиков, противоэпилептических препаратов и CYP3A4-ингибиторов и индукторов, селек- тивных ингибиторов обратного захвата серотонина, но- радреналина или моноаминоксидазы, ралоксифена или та- моксифена в течение последних 8-24 нед. На группы распределили 735 женщин в зависимости от получаемого препарата в соотношении 1:1:1:1 - дроспире- нон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, дроспиренон 0,5 мг/эстра- диол 0,5 мг, эстрадиол 0,3 мг или плацебо. Женщинам было предложено ежедневно записывать частоту и тяжесть при- ливов в течение всего периода наблюдения в дневниках са- моконтроля. Производилась оценка первичных показате- лей: еженедельная динамика частоты приливов от исход- ного уровня до текущего показателя до 4 и 12-й недели, а также средний недельный показатель частоты приливов до 4 и 12-й недели наблюдения. Шкала тяжести варьировала в пределах: 0 (нет симптомов), 1 (легкие симптомы; ощуще- ние тепла без пота), 2 (умеренные симптомы; ощущение тепла с потом, возможно продолжить текущую деятель- ность), 3 (тяжелые симптомы; ощущение тепла с потоотде- лением, вызывающее прекращение текущей деятельности), в соответствии с рекомендациями по приему ГТ [12]. Также осуществлялся мониторинг вторичных показателей: изме- нение вагинального рН и индекса созревания влагалищ- ного отделяемого; соотношение участников с вульвоваги- нальной атрофией и урогенитальными симптомами. Среднюю ежедневную степень тяжести приливов рас- считывали по формуле: [(2 × количество умеренных приливов) + (3 × количество тяжелых приливов]/общее число приливов. Средний недельный показатель частоты приливов рас- считывали путем вычисления средней величины ежеднев- ной тяжести приливов. Рис. 1. Медиана изменений (отклонение от исходного) показа- теля средней недельной частоты приливов. Рис. 2. Медиана изменений (отклонение от исходного) показа- теля средней степени тяжести приливов. Помимо расчетных показателей проводили клинико-ла- бораторное обследование (общеклинический и биохими- ческий анализ крови, клинический анализ мочи), оценку толщины эндометрия (ультразвуковое исследование), им- муногистохимию (биопсию эндометрия), физикальный осмотр, тест по Папаниколау, выявление побочных эффек- тов лечения, вели запись степени кровопотери (у женщин с сохраненной маткой). Средний возраст испытуемых составил 53,5 года. Время, прошедшее от момента последней менструации, составило в среднем 9,36 года. Пациентки с гистерэктомией соста- вили 54,4%, овариэктомией - 34,4% (из них 77,1% с двусто- ронним удалением яичников). Самыми распространен- ными сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (20% участников), а также дислипидемия (13,5%). Частота встречаемости этих состояний была сопо- ставима во всех группах. Полностью завершили исследование (12 нед) только 635 (86,4%) участниц. Оставшиеся 100 (13,6%) человек никогда не принимали или преждевременно прекратили прием на- значенного препарата, что было связано с отказом от уча- стия, неблагоприятными эффектами (НЭ) либо потерей контакта с пациентом. Средняя недельная частота приливов у пациенток всех 4 групп была сопоставима и варьировала в пределах от 73,25 (группа эстрадиол 0,3 мг) до 74,64 (дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг). Средняя ежедневная степень тяжести приливов была схожей между группами: 2,52 (группа плацебо) - 2,58 (дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг). В группах пациентов, получающих препараты, зарегистри- ровано более значимое снижение средней недельной ча- стоты приливов и средней ежедневной степени тяжести приливов по сравнению с группой плацебо на 4 и 12-й не- деле исследования (рис. 1, 2). Частота и тяжесть приливов значимо отличались в группе дроспиренона по сравнению с группой плацебо. Таблица 1. Число пациенток (≥1%), у которых были зарегистрированы НЭ на фоне лечения Группа дроспире- нон 0,25 мг/эстра- Группа дроспире- нон 0,5 мг/эстра- Группа эстрадиол Группа плацебо Всего Симптомы диол 0,5 мг (n=183) диол 0,5 мг (n=181) 0,3 мг (n=182) (n=180) (n=726) абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % Головная боль 6 3,3 2 1,1 7 3,8 5 2,8 20 2,8 Нагрубание молочных желез 5 2,7 12 6,6 1 0,5 0 0,0 18 2,6 Гиперплазия эндометрия 3 1,6 3 1,7 5 2,7 5 2,8 16 2,2 Повышение уровня липопротеидов низкой плотности 5 2,7 2 1,1 3 1,6 5 2,8 15 2,1 Тошнота 3 1,6 1 0,6 4 2,2 2 1,1 10 1,4 Боли в животе 5 2,7 1 0,6 3 1,6 0 0,0 9 1,2 Повышение уровня С-реактивного белка 4 2,2 2 1,1 1 0,5 2 1,1 9 1,2 Повышение уровня холестерина 2 1,1 2 1,1 2 1,1 2 1,1 8 1,1 Артериальная гипертензния 1 0,5 0 0,0 4 2,2 3 1,7 8 1,1 Увеличение массы тела 3 1,6 2 1,1 1 0,5 2 1,1 8 1,1 Вздутие живота 0 0,0 4 2,2 2 1,1 1 0,6 7 1,0 Повышение уровня триглицеридов 1 0,5 4 2,2 0 0,0 2 1,1 7 1,0 Повышение уровня  2 1,1 2 1,1 0 0,0 3 1,7 7 1,0 Перепады настроения 2 1,1 4 2,2 0 0,0 1 0,6 7 1,0 Средние показатели частоты и тяжести приливов на 12-й неделе исследования значительно отличались в группе дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг по сравнению с группой дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, при этом в группе эстрадиол 0,3 мг они были намного меньше. Снижение вагинального рН в конце исследования было более выражено во всех группах лечения по сравнению с плацебо: 0,63 (0,94), 0,63 (0,87), 0,66 (0,97) и 0,06 (0,7) для группы дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, дроспире- нон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, эстрадиол 0,3 мг и плацебо со- ответственно (p<0,0001). Снижение процента парабазальных клеток и увеличение клеток поверхностного эпителия, подсчитанных с помо- щью индекса созревания влагалищного отделяемого, были намного значительней во всех группах лечения по сравне- нию с группой плацебо (p≤0,0028). Только несколько жен- щин предъявляли жалобы на симптомы урогенитальной или вульвовагинальной атрофии помимо жалоб на при- ливы (статистический анализ данной группы не был проведен). Всего 409 (56,3%) пациенток сообщили хотя бы об одном НЭ лечения в течение исследования (табл. 1). Из них 55,2% в группе дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, 61,9% - дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, 52,2% - эстрадиол 0,3 мг и 56,1% - плацебо. НЭ, расцененные как побочные эффекты препарата, были выявлены у 24,2% участниц (n=176), из них 23,5% в группе дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, 28,7% - дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, 22,5% - эстра- диол 0,3 мг и 22,2% - плацебо. Был зарегистрирован один случай сальпингита у пациентки, получающей дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, у 3 пациенток из группы эстрадиол 0,3 мг были выявлены рак ротоглотки, рак легкого и ретен- ционная киста яичника с полипом эндометрия. Прекратила участие в исследовании преждевременно изза НЭ 21 (2,9%) пациентка, в том числе 4 (2,2%), 7 (3,9%), 6 (3,3%), а также 4 (2,2%) участника из групп дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, эстрадиол 0,3 мг и в группе плацебо соответственно. Головная боль (n=4), боль в животе (n=3) и гипертензия (n=3) были наиболее частыми НЭ, ведущими к преждевре- менному прекращению исследования. Показатели в анализах крови (общем и биохимическом) были в пределах референсных значений в начале исследо- вания и на 12-й неделе во всех группах сопоставления, при этом не было никаких очевидных различий между груп- пами. Показатели артериального давления, частоты сердеч- ных сокращений и массы тела также были в пределах рефе- ренсных значений во всех группах лечения без значимых различий между ними. Из 332 женщин с интактной маткой 85 (25,6%) имели эпизод кровотечения/кровянистых выделений во время лечения, в том числе 26 (29,2%), 31 (37,8%), 17 (20,5%) и 11 (14,1%) соответственно в группе дроспиренон 0,25 мг/ эстрадиол 0,5 мг, дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, эстрадиол 0,3 мг и группе плацебо. Биопсия эндометрия была выполнена у 329 (99,1%) из 332 женщин с интактной маткой во время скрининга и 285 (91,6%) из 311 женщин на 12-й неделе, в том числе у 70 (90,9%), 79 (92,9%), 68 (88,3%) и 68 (94,4%) женщин в группе дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, эстра- диол 0,3 мг и в группе плацебо соответственно на 12-й не- деле. Статистически значимое увеличение толщины эндо- метрия (от 3,35 до 4,18 мм) между показателями в начале исследования и на 12-й неделе по сравнению с группой плацебо наблюдалось только в группе эстрадиол 0,3 мг (р=0,035). Среди 285 обследованных пациенток случаев аномальных показателей биопсии эндометрия (гиперпла- зия эндометрия или рак) на 12-й неделе наблюдения заре- гистрировано не было. Тест по Папаниколау отличался от нормальных показателей только у 1 (0,5%) пациентки при скрининге (низкодифференцированный плоскоклеточ- ный эпителий или атипичные клетки) и 24 (3,5%) участников на 12-й неделе, в том числе у 8 (4,6%), 2 (1,2%), 6 (3,5%) и (4,8%) женщин в группе дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, дроспиренон 0,5 мг/эстрадиол 0,5 мг, эстрадиол 0,3 мг и группе плацебо соответственно. Ни одного случая рака шейки матки зарегистрировано не было. Таким образом, комбинация дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг является минимально эффективной дозой. Сни- жение рН влагалища и увеличение индекса созревания вла- галищного отделяемого во всех группах женщин, получав- ших лечение, по сравнению с плацебо доказало благопри- ятный эффект при лечении симптомов вульвовагинальной атрофии, повышая комплаентность у пациенток старшей возрастной группы. Вторым немаловажным аспектом данного исследования было изучение фармакокинетики (ФК) и фармакодина- мики (ФД) дроспиренона и эстрадиола, а также влияние та- ких факторов, как масса тела, индекс массы тела (ИМТ) и курение. Также продемонстрирована взаимосвязь между воздействием эстрадиола и дроспиренона и эффектив- ностью, измеренной на основании уменьшения числа приливов. Образцы сыворотки крови с целью оценки уровня эстрадиола и дроспиренона собирались до начала терапии и на 4, 8 и 12-й неделе. Образцы были взяты перед первым прие- мом препарата в 0-й день; в любое время после приема пре- парата утром на 4 и 8-й неделе; непосредственно перед приемом препарата на 12-й неделе. На 8-й неделе образцы для исследования ФК были собраны с использованием схемы частого взятия проб для изучения профиля в тече- ние 24 ч. В протокол ФК/ФД для эстрадиола было включено 1516 концентраций сывороток от 383 участниц. Из них 257 по- лучали эстрадиол 0,5 мг/сут и 126 - эстрадиол 0,3 мг/сут. У женщин хотя бы один показатель уровня эстрадиола должен был быть выше минимально определяемого, и кон- центрация базального уровня эстрадиола должна была быть ниже 20 нг/л. Исходную концентрацию эстрадиола 20 нг/л или выше не брали для анализа, так как рассматри- вали как атипичную для постменопаузы (дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг, n=10; дроспиренон 0,5 мг/эстра- диол 0,5 мг, n=12; эстрадиол 0,3 мг, n=15; плацебо, n=12). В протокол ФК/ФД для дроспиренона включили 736 кон- центраций сыворотки от 251 женщины: 127 участниц полу- чали дроспиренон 0,25 мг/сут и 124 - дроспиренон 0,5 мг/сут. В данный набор были включены все женщины, у которых по крайней мере одна концентрация дроспире- нона превышала минимально определяемую. Для оценки ФК профиля женщин было получено одно измерение концентрации эстрадиола до первого приема препарата в 0-й день и на 4, 8, и 12-й неделе (эстрадиол и дроспиренон). Также было проведено дополнительное ча- стое взятие проб в подгруппе в течение 24 ч на 8-й неделе, и 5 профилей для оценки ФК эстрадиола и дроспиренона соответственно. Равновесные концентрации эстрадиола были описаны с помощью однокамерной модели с элиминацией первого порядка и абсорбцией нулевого порядка, показавшей, что элиминация эстрадиола зависит от концентрации, в то время как абсорбция не зависит. Начальная концентрация эстрадиола увеличивалась с повышением ИМТ (p<0,001), что подтверждается данными других исследователей [13]. Клиренс (CL/F) эстрадиола в равновесном состоянии составил 39%, что значительно выше у курильщиков, чем у некурящих (1,559 л/ч против 1,120 л/ч; p<0,001). Влияние ку- рения на CL/F эстрадиола можно объяснить сложным ком- плексом метаболических эффектов, среди которых индук- ция CYP1A1, который участвует в метаболизме эстрадиола [14, 15]. Другие показатели, такие как возраст, рост, масса тела, мышечная масса, площадь поверхности тела, жировая масса тела, раса, доза, лечение и употребление алкоголя, не оказывали значимого влияния, в дополнение к ИМТ и куре- нию, на концентрацию эстрадиола. ФК дроспиренона описывается линейной открытой двухкамерной моделью с элиминацией первого порядка из центральной камеры и замедленным поглощением пер- вого порядка перорально назначаемой дозы. Индивидуаль- ная вариабельность описана для CL/F дроспиренона. CL/F линейно растет с увеличением массы тела (p<0,001), но это соотношение не сохранилось, когда были исключены 5% женщин с массой тела 110 кг или более. При этом не было найдено других показателей, оказывающих существенное влияние на ФК дроспиренона. Обобщенная линейная модель с отрицательным биноми- альным распределением была использована для моделирова- Рис. 3. Относительное изменение количества приливов у ку- рильщиков по сравнению с некурящими по группам лечения. фоне приема дроспиренона 0,25 мг/эстрадиола 0,5 мг в течение 12 мес. Целью работы было охарактеризовать из- менения эндометрия и картину кровотечения во время не- прерывной, длительной терапии дроспиреноном 0,25 мг/ эстрадиолом 0,5 мг в сравнении с терапией норэтистерона ацетатом (НЭТА) 0,5 мг/эстрадиолом 1,0 мг (препаратом, содержащим двойную дозу эстрадиола, в отличие от дрос- пиренона 0,25 мг/эстрадиола 0,5 мг) [16]. Критерии включения: женщины с интактной маткой в возрасте от 40 до 65 лет, у которых развилась спонтанная аменорея в течение 12 мес и более либо спонтанная амено- рея с уровнем фолликулостимулирующего гормона в крови выше 40 мМЕ/мл в течение 6 мес и более, либо пациентки после двусторонней овариэктомии без гистерэктомии (6 нед после операции). Женщины должны были иметь по- казания для индукции гормональной менопаузальной те- рапии, подтвержденные исследователями, без признаков гиперплазии эндометрия или рака по данным скрининго- вой биопсии эндометрия. Критерии исключения: использование вагинальных гор- мональных препаратов или эстрадиола в виде назальных спреев в течение 1 нед, трансдермальных форм эстрогенов или эстроген-гестагенных препаратов в течение 4 нед, оральных эстрогенов и/или прогестагенов или внутрима- точной формы прогестагена в течение 8 нед до предостав- ления информированного согласия. Прогестагеновые им- плантаты и инъекционные формы эстрогенов в течение 3 мес, таблетированные эстрогены или инъекционные формы прогестагенов в течение 6 мес также были запре- щены. Наличие клинически значимого заболевания (в том числе противопоказания к ГТ) или отклонения лаборатор- ных показателей были дополнительными критериями ис- ключения. Был исключен дополнительный прием следую- щих препаратов: стероидные гормоны, антикоагулянты, ния изменений частоты приливов от исходного уровня до противоэпилептические препараты, антибиотики, 12-й недели согласно площади под кривой зависимости кон- центрации от времени для эстрадиола и других факторов. По- мимо ожидаемой сильной связи (p=0,02) между экспозицией эстрадиола и относительным снижением частоты приливов умеренной и тяжелой степени был отмечен дополнительный фармакодинамический эффект курения на эффективность терапии (р<0,01). Влияние курения на эффективность по группам в зависимости от дозы представлено на рис. 3. Согласно представленным данным курение снижает эф- фективность ГТ через эстрадиолнезависимый механизм, который приводит к более низкому уровню эстрадиола в крови, что дополняет ранее сделанные выводы о влиянии курения на метаболизм эстрадиола [10]. Таким образом, данное исследование продемонстриро- вало, что эффективность низких доз дроспиренона/эстра- диола для уменьшения вазомоторных симптомов коррели- рует с экспозицией эстрадиола и дроспиренона в сыво- ротке, в то время как курение отрицательно влияет на эф- фективность лечения. Второе крупное исследование посвящено оценке рисков гиперплазии эндометрия и особенностям кровотечения на CYP3A4-ингибиторы и индукторы, селективные модуля- торы эстрогеновых рецепторов (ралоксифен или тамокси- Первичным показателем эффективности терапии была фен). доля женщин с гистологическим заключением биопсии эндометрия «гиперплазия или переход типической формы в атипическую» («гиперплазия или атипия») в любое время во время исследования или после 13 циклов лечения, кото- рая оценивалась тремя независимыми патоморфологами. Возможные категории биопсии были основаны на стан- дартных гистологических критериях [17, 18]. Для распреде- ления по основным категориям биопсии требовалось со- гласие в оценке по крайней мере двух из трех патоморфо- логов. Если заключения всех экспертов были различны, то выставлялся окончательный диагноз «гиперплазия или атипия». Если тканей эндометрия было недостаточно для диаг- ностики, тогда заключение выставлялось на основании ТВУ, по данным которого толщина эндометрия менее 5 мм указывала на атрофию. Вторичным показателем эффективности была частота аменореи (определяемая как отсутствие кровотечения или Таблица 2. Гистологическая картина биопсии эндометрия в конце исследования по группам лечения Группа дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг Группа НЭТА 0,5 мг/эстрадиол 1,0 мг Заключение трех экспертов Невозможно дать заключение (n=407, 100%)абс. % (n=131, 100%)абс. % Нет ткани 67 16,5 16 12,2 Недостаточно ткани для оценки (ТВУ) 3 0,7 0 0,0 Недостаточно ткани для оценки (ТВУ≥5 мм) 1 0,2 0 0,0 Нормальный эндометрий Атрофия неактивный/атрофичный эндометрий 298 73,2 98 74,8 недостаточно ткани для оценки (ТВУ≤5 мм) 27 6,6 7 5,3 Тип секреции циклический 0 0,0 0 0,0 прогестагенный 0 0,0 4 3,1 менструальный 0 0,0 1 0,8 Пролиферация слабо пролиферирующий 9 2,2 1 0,8 активно пролиферирующий 0 0,0 3 2,3 беспорядочно пролиферирующий 2 0,5 1 0,8 Гиперплазия или атипия 0 0,0 0 0,0 кровянистых выделений) в течение 1-3 и 10-12 мес лече- ния, согласно дневникам самоконтроля, заполняемым па- циентами. Также оценивалась частота урогенитальных симптомов, симптомов вульвовагинальной атрофии, эмо- циональных и физических симптомов с помощью анкеты женского здоровья [19]. Кроме того, собирались сведения обо всех НЭ на фоне лечения. Всем участницам выполнялись лабораторные те- сты: клинический, биохимический анализ крови, анализ мочи. Дополнительно проводили мазок по Папаниколау, физикальный осмотр, оценку жизненно важных функций и профиля кровотечения. Всего 662 женщины были включены в протокол исследо- вания: 490 - в группу дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг и 172 - в группу НЭТА 0,5 мг/эстрадиол 1,0 мг. Группы не отличались по демографическим и основным клиниче- ским показателям. Средний возраст менопаузы составил 48,9 года, длительность менопаузы - в среднем 5 лет. Ова- риэктомия была проведена у 4,5% женщин (из них в 0,9% случаев - двусторонняя). Наиболее частыми сопутствую- щими состояниями были приливы - 16,3%, гипертензия - 14,4%, миома матки - 13,2%, гипотиреоз - 8,0% и бессон- ница - 7,0%. Дополнительные препараты в связи с заболе- ваниями сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишеч- ного тракта, опорно-двигательной и нервной системы по- лучали 64,6% женщин. В общей сложности 522 (78,9%) женщины завершили 12-месячный курс исследуемого препарата, в том числе 394 (80,4%) в группе дроспиренон/эстрадиол и 128 (74,4%) в группе НЭТА/эстрадиол. Основными причинами прежде- временного выбывания из протокола стали НЭ (n=57, 8,6%), отзыв согласия (n=29, 4,4%) и отклонения от протокола (n=18, 2,7%). Примечательно, что НЭ способствовали пре- кращению приема лекарства у 12,2% пациентов в группе НЭТА/эстрадиол против 7,3% в группе дроспиренон/эстра- диол. Кровотечение как основная причина отмены зареги- стрировано в 1,0% случаев в группе дроспиренон/эстрадиол и 2,9% - в группе НЭТА/эстрадиол. Данные биопсии эндометрия были доступны для оценки у 538 женщин (407 в группе дроспиренон/эстрадиол и 131 - в группе НЭТА/эстрадиол) в конце исследования (табл. 2). Ос- новными причинами недостающих оценок биопсии были отказ пациента и продолжительность лечения менее 3 мес. По результатам исследования ни у одной пациентки в группе дроспиренон/эстрадиол не было зарегистрировано гистологического заключения «гиперплазия или атипия». Соотношение женщин с урогенитальными симптомами было схожим в обеих группах лечения на начальном этапе. Общие урогенитальные симптомы в начале исследования (т.е. более чем у 20% пациентов в любой группе) включали частое мочеиспускание (36,6% в группе дроспиренон/ эстрадиол; 35,7% в группе НЭТА/эстрадиол) и непроизволь- ное мочеиспускание (30,3 и 33,3% соответственно). Среди женщин, которые жаловались на частое мочеиспускание в начале исследования, около 56% отметили купирование этого симптома в обеих группах к концу исследования. Аналогично среди женщин, жаловавшихся на непро- извольное мочеиспускание в начале исследования, более 50% перестали отмечать данное явление в обеих группах к концу исследования. Доля женщин, которые имели сухость влагалища, сокра- тилась с 64% в начале исследования до 37% в конце иссле- дования в обеих группах, а доля женщин с вульвовагиналь- ной атрофией - с 27 до 13%. Частота диспареунии снизи- лась с 40,3 до 18,2% в группе дроспиренон/эстрадиол и с 36,8 до 16,0% в группе НЭТА/эстрадиол. НЭ были зарегистрированы у 386 (58,4%) женщин во время исследования, в том числе 279 (57,1%) - группы дрос- пиренон/эстрадиол и 107 (62,2%) - группы НЭТА/эстра- диол. НЭ, расцененные как побочные эффекты лечения, были зарегистрированы у 90 (18,4%) и 44 (25,6%) женщин групп дроспиренон/эстрадиол и НЭТА/эстрадиол соответ- ственно. Серьезные побочные явления были зарегистриро- ваны у 1 пациентки, получавшей дроспиренон/эстрадиол (острый панкреатит), и 1 - в группе НЭТА/эстрадиол (тром- боз сосудов сетчатки). Наиболее частыми побочными эффектами в группе дроспиренон/эстрадиол были головная боль у 32 (6,5%) па- циенток, боль в груди и грипп - 21 (4,3%). В группе НЭТА/эстрадиол наиболее частыми побочными эффек- тами были боль в груди у 10 (5,8%), постменопаузальное кровотечение - 9 (5,2%) пациенток, дисплазия шейки матки и головная боль - в 7 случаях (4,1%); табл. 3. Преждевременно выбыли из исследования из-за НЭ 67 (10,1%) пациенток, в том числе 41 (8,4%) в группе дроспире- нон/эстрадиол и 26 (15,1%) в группе НЭТА/эстрадиол. Наи- более частыми побочными эффектами, ведущими к прекра- щению участия, в группе дроспиренон/эстрадиол стали постменопаузальные кровотечения - 1,0%, головная боль - 0,8%, боли в животе - 0,6% и увеличение массы тела - 0,6%. В группе НЭТА/эстрадиол наиболее частыми побочными эффектами, ведущими к прекращению участия в исследо- вании, были постменопаузальные кровотечения - 3,5%, го- ловная боль - 1,7% и нагрубание молочных желез - 1,7%. Побочные эффекты, связанные с лечением, которые не позволили продолжить исследование, были зарегистриро- ваны у 24 (4,9%) пациенток в группе дроспиренон/эстра- диол и 17 (9,9%) - в группе НЭТА/эстрадиол. Сердечные заболевания были зарегистрированы у 3 (0,6%) женщин в группе дроспиренон/эстрадиол и 1 (0,6%) - в группе НЭТА/эстрадиол; сосудистые заболевания - 29 (5,9%) и 13 (7,6%) женщин в этих группах соответственно. Сердечные или сосудистые заболевания, ведущие к прекращению уча- стия, были представлены транзиторной ишемической атакой в 1 (0,2%), приливами - 1 (0,2%) и артериальной гипертензией - 1 (0,2%) случае в группе дроспиренон/эстрадиол; при- ливами - 1 (0,6%), гипертензией - 2 (1,2%) и тромбофлеби- том - 2 (1,2%) случаях в группе НЭТА/эстрадиол. Ни одно из этих нежелательных явлений не было расценено как побоч- ный эффект лечения в группе дроспиренон/эстрадиол по сравнению с группой НЭТА/эстрадиол в случае артериальной гипертензии и тромбофлебита. По 1 случаю рака толстой кишки, рака легких и лимфомы было зарегистрировано в группе дроспиренон/эстрадиол, однако связи с исследуемым препаратом выявлено не было. Один случай рака молочной железы в группе НЭТА/эстра- диол также считается не связанным с исследуемым препа- ратом. Лабораторные показатели были в пределах нормальных значений во время скрининга и в конце исследования в обеих группах. Всего у 26 (4,2%) пациенток были выявлены отклонения от нормальных показателей в конце исследова- ния, в том числе у 19 (4,2%) - в группе дроспиренон/эстрадиол и 7 (4,5%) - в группе НЭТА/эстрадиол. Показатели жиз- ненно важных функций (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений, масса тела и ИМТ) не отличались в обеих группах во время каждого визита участника. Средние значения артериаль- ного давления во время исследования были стабильными в обеих группах. Средняя толщина эндометрия в начале исследования была 2,810 мм (диапазон 0,40-13,00 мм) в группе дроспире- нон/эстрадиол и 3,094 мм (диапазон 0,25-19,80 мм) в группе НЭТА/эстрадиол. При ТВУ-измерении во время скрининга и в конце исследования среднее изменение тол- щины эндометрия составило 0,019 мм (диапазон -8,20-14,20 мм) в группе дроспиренон/эстрадиол и -0,241 мм (диапазон -15,80-5,40 мм) в группе НЭТА/эстра- диол. По данным ТВУ отклонения от нормальных показате- лей были зарегистрированы у 52 (11,6%) женщин в группе дроспиренон/эстрадиол и 20 (13,2%) - в группе НЭТА/эстрадиол. Полученные результаты были клиниче- ски значимыми у 5 (9,6%) из 52 женщин в группе дроспире- нон/эстрадиол и 2 (10,0%) из 20 женщин в группе НЭТА/эстрадиол в конце исследования, среди которых были увеличение толщины эндометрия, поллипоз эндомет- рия и миома матки. Данные мазка по Папаниколау были расценены как отклоняющиеся от нормальных в конце ис- следования в 10 (2,1%) случаях в группе дроспиренон/ эстрадиол и 7 (4,2%) - в группе НЭТА/эстрадиол. Частота аменореи была выше в группе дроспиренон/ эстрадиол, чем в группе НЭТА/эстрадиол во время 90-днев- ного 1-го периода (69,0% против 56,0%), и сопоставима в обеих группах в течение 90-дневного 4-го периода (79,7% против 82,5% соответственно). Соотношение женщин с аменореей, разделенной на 28-дневные циклы, приведено на рис. 4. Таким образом, данное 12-месячное двойное слепое ран- домизированное с использованием активного препарата в качестве контроля исследование впервые дало возмож- ность оценить и подтвердить безопасность для эндомет- рия, а также позволило охарактеризовать профиль крово- течения на фоне приема комбинации низких доз дроспи- ренона (0,25 мг) и эстрадиола (0,5 мг) у женщин с интакт- ной маткой в постменопаузе. Метаанализ данных рандомизированного контролируе- мого исследования выявил, что самыми низкими эффек- тивными дозами комбинированной ГТ в постменопаузе яв- ляются дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг. Данная тера- пия позволяет успешно купировать вазомоторные симп- томы, не оказывая при этом значительного влияния на со- стояние эндометрия. По данным рандомизированного контролируемого исследования на фоне терапии дроспи- реноном 0,25 мг/эстрадиолом 0,5 мг фиксируются чрезвы- Таблица 3. Женщины, у которых были зарегистрированы побочные эффекты Дроспиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг (n=489) НЭТА 0,5 мг/эстрадиол 1,0 мг Побочные эффекты Всего абс. % (n=172)абс. % 90 18,4 44 25,6 Боль в груди 17 3,5 8 4,7 Постменопаузальное кровотечение 14 2,9 9 5,2 Головная боль 12 2,5 4 2,3 Нагрубание молочных желез 9 1,8 4 2,3 Увеличение массы тела 8 1,6 2 1,2 Миома матки 6 1,2 2 1,2 Приливы 5 1,0 2 1,2 Боли в животе 3 0,6 2 1,2 Тошнота 3 0,6 2 1,2 Вульвовагинальная грибковая инфекция 2 0,4 2 1,2 Боль в нижних отделах живота 0 0,0 3 1,7 чайно низкие риски развития гиперплазии или атипии эндометрия, в то время как количество эпизодов кровотече- ния или кровянистых выделений уменьшается по мере продолжающегося приема препарата. При назначении ГТ следует учитывать такие сопутствующие состояния, как ожирение и курение. По результатам изучения ФК и ФД было выявлено, что эффективность низких доз дроспире- нона/эстрадиола коррелирует с экспозицией эстрадиола и дроспиренона в сыворотке крови, а такой серьезный фак- тор, как курение, снижает эффективность ГТ через эстра- диолнезависимый механизм, который приводит к более низкому уровню эстрадиола в крови. Прием дроспиренона 0,25 мг/эстрадиола 0,5 мг способ- ствует предотвращению развития сердечно-сосудистой па- тологии и остеопороза, что является наиболее важным в плане антивозрастной профилактики. Комбинация дрос- пиренон 0,25 мг/эстрадиол 0,5 мг эффективно купирует умеренные и тяжелые вазомоторные проявления климак- терического синдрома, позволяет снизить частоту симпто- мов вульвовагинальной атрофии, значимо повышая ком- плаентность и качество жизни пациенток. Авторы подтверждают, что конфликта интересов нет. Статья создана при поддержке фирмы Bayer AG, Германия.
×

References

  1. Stearns V, Ullmer L, Lopez J.F et al. Hot flushes. Lancet 2002; 360: 1851-61.
  2. Maclennan A.H, Broadbent J.L, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD002978.
  3. Sturdee D.W, Pines A. International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011; 14: 302-20.
  4. The North American Menopause Society. The 2012 hormone therapy position statement of: The North American Menopause Society. Menopause 2012; 19: 257-71.
  5. Santen R.J, Allred D.C, Ardoin S.P et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 1-66.
  6. Archer D.F, Thorneycroft I.H, Foegh M et al. Long - term safety of drospirenone - estradiol for hormone therapy: a randomized, double - blind, multicenter trial. Menopause 2005; 12: 716-27.
  7. Schurmann R, Holler T, Benda N. Estradiol and drospirenone for climacteric symptoms in postmenopausal women: a double - blind, randomized, Placebo - controlled study of the safety and efficacy of three dose regimens. Climacteric 2004; 7: 189-96.
  8. Warming L, Ravn P, Nielsen T, Christiansen C. Safety and efficacy of drospirenone used in a continuous combination with 17A-estradiol for prevention of postmenopausal osteoporosis. Climacteric 2004; 7: 103-11.
  9. Sitruk-Ware R. Pharmacology of different progestogens: the special case of drospirenone. Climacteric 2005; 8: 4-12.
  10. Mueck A.O, Seeger H. Smoking, estradiol metabolism and hormone replacement therapy. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005; 3: 45-54.
  11. Archer D.F, Schmelter T, Schaefers M et al. A randomized, double - blind, Placebo - controlled study of the lowest effective dose of drospirenone with 17β-estradiol for moderate to severe vasomotor symptoms in postmenopausal women. Menopause 2014; 21.
  12. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry. Estrogen and estrogen/progestin drug products to treat vasomotor symptoms and vulvar and vaginal atrophy symptoms - recommendations for clinical evaluation. Available at: http://www.fda. gov/downloads/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/UCM135338.pdf
  13. Rose D.P, Vona-Davis L. Interaction between menopausal status and obesity in affecting breast cancer risk. Maturitas 2010; 66: 33-8.
  14. Anttila S, Hakkola J, Tuominen P et al. Methylation of cytochrome P4501A1 promoter in the lung is associated with tobacco smoking. Cancer Res 2003; 63: 8623-8.
  15. Kisselev P, Schunck W.H, Roots I, Schwarz D. Association of CYP1A1 polymorphisms with differential metabolic activation of 17A-estradiol and estrone. Cancer Res 2005; 65: 2972-8.
  16. Genazzani A.R, Schmelter T, Schaefers M et al. One - year randomized study of the endometrial safety and bleeding pattern of 0,25 mg drospirenone/0,5 mg 17β-estradiol in postmenopausal women. Climacteric 2013; 16: 490-8.
  17. Gerlinger C, Gude K, Alincic-Kunz S, Schafers M. Recommendation for the collection and analysis of endometrial biopsies for hormone therapies. Climacteric 2012; 15: 52-8.
  18. Kurman R.J, Ellenson H.L, Ronnett B.M. Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract, 6th edn. New York: Springer, 2011.
  19. Hunter M.S. The Women’s Health Questionnaire: a measure of midaged women’s perceptions of their emotional and physical health. Psychol Health 1992; 7: 45-54.

Statistics

Views

Abstract: 143

PDF (Russian): 54

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies