Current approaches to the treatment of viral infections in gynecology

Full Text

Ухудшение репродуктивного здоровья женщин в послед- ние годы во всем мире связано с неуклонным ростом ин- фекций, передаваемых половым путем, особенно в воз- растной группе до 35 лет. Среди значимых генитальных инфекций герпетическая и папилломавирусная являются наиболее распространенными, приводящими к тяжелым нарушениям женского здоровья, осложнениям беременно- сти и перинатальной патологии. Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса (ВПГ), характеризуется повсеместным распространением, 90% инфицированием человеческой популяции, пожиз- ненной персистенцией ВПГ в организме, значительным полиморфизмом клинических проявлений, рецидивирую- щим характером и прогрессирующим течением, торпид- ностью к существующим методам терапии. Герпес-вирусы вызывают до 30% спонтанных абортов на ранних сроках беременности и свыше 50% поздних выкидышей, занимают 2-е место после вируса краснухи по тератогенности (Н.И.Кудашов и соавт., 2011) [16]. Именно будущая мать - основной источник инфекции у плода и новорожденного (L.Brown и соавт., 2005, Н.И.Кудашов; И.В.Орловская, 2006) [15, 29]. Большую роль играет генитальный герпес (ГГ) в распространении ВИЧ-инфекции среди групп высокого риска инфекций, передаваемых половым путем (H.Saidi, S.Kapiga и соавт., 2007) [33], развитии диспластических про- цессов и рака шейки матки (РШМ) у женщин (В.А.Исакова, В.Г.Чайцев, 2000) [11]. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий счита- ется самой распространенной из всех инфекций, переда- ваемых половым путем, с высокой контагиозностью и он- когенным потенциалом возбудителя инфекции - вируса папилломы человека - ВПЧ (В.А.Исаков, Д.К.Ермоленко, Ф.Р.Кутуева и соавт., 2007) [12]. ПВИ является основным этиологическим фактором папиллом, цервикальных ин- траэпителиальных неоплазий (ЦИН), РШМ. Кроме того, ВПЧ передается от матери к плоду, вызывая у него папилло- матоз гортани, поражает трофобласт, приводит к спонтан- ным абортам. Эта инфекция нередко сочетается с другими: бактериальным вагинозом, вирусом герпеса, хламидиозом, кандидозом, гонореей (Гинекология, 2007; С.И.Роговская, 2014) [5, 28]. Носительство ВПЧ - не пожизненное. У 70% молодых ВПЧ-инфицированных женщин ДНК ВПЧ пере- стают обнаруживать на протяжении первых 24 мес наблю- дения, в более старшем возрасте вирус персистирует более продолжительное время (Гинекология, 2007) [5]. Терапия вирусной инфекции является сложной задачей, что обусловлено нарушением иммунной системы (предше- ствующим и/или обусловленным действием вируса) у та- ких больных. При генитальной герпетической инфекции независимо от уровня поражения репродуктивной си- стемы показаны проведение как базисной (противовирус- ной) терапии, так и лечение сопутствующих заболеваний. К базисным видам лечения относятся: блокада репродук- ции ВПГ в режиме эпизодической или супрессивной тера- пии, проведение стимуляции неспецифической резистент- ности организма в зависимости от показателей иммунного и интерферонового статуса больных, местное применение специфических мазей (О.И.Михайлова, Т.Э.Карапетян, 2014) [18]. Основным методом терапии ВПГ становится ис- пользование высокоспецифических противовирусных препаратов - ациклических нуклеозидов, которые блоки- руют репликацию ВПГ-1 и ВПГ-2, в том числе ацикловир и препараты II поколения - валацикловир (Валтрекс) и фам- цикловир (Фамвир). Системную этиотропную терапию ациклическими нуклеозидами рекомендуется начинать как можно раньше, непосредственно после появления первых симптомов заболевания (В.Н.Прилепская, С.И.Роговская, 2008; P.Meylan, 2011; А.А.Хрянин, 2014) [22, 26, 32]. Между тем клинический опыт показывает, что при быстром и эф- фективном купировании острых проявлений ГГ эти препа- раты не предотвращают повторного рецидивирования хронического ГГ, а в ряде случаев даже не снижают частоту рецидивов. Учитывая, что при герпесе, как и при других хронических заболеваниях с длительным персистирова- нием вируса, развивается вторичная недостаточность раз- ных звеньев иммунной системы, для повышения эффектив- ности проводимого лечения в схемы терапии необходимо включать иммуномостимулирующие препараты (В.А.Иса- ков, Д.В.Исаков, 2014) [10]. Принципы комплексного лечения клинических форм ВПЧ-инфекции заключаются в деструкции экзофитных кондилом и атипически измененного эпителия, коррекции иммунного гомеостаза, терапии сопутствующих гениталь- ных инфекций и дисбиоза влагалища (Гинекология, 2007) [5]. Высокая частота рецидивов папилломавирусных пора- жений шейки матки после проведенного стандартного лечения связана с нарушениями системы местного имму- нитета. Современная тактика ведения пациенток с ЦИН I и ЦИН II предполагает проведение противовоспалительного лечения и иммунотерапии. Циркуляционная биопсия с по- мощью радиохирургического метода производится при персистенции ВПЧ-онкогенных типов и наличии атипич- ной кольпоскопической картины. Лицам с ЦИН II-III, а также при раке нулевой стадии первоначально проводят иммуномодуляционную терапию с санацией влагалища, за- тем - конизацию шейки матки или ампутацию влагалищ- ной части шейки матки с последующим курсом иммуноте- рапии для профилактики рецидива заболевания (С.А.Лева- ков, 2011) [17]. Таким образом, использование иммуномодуляторов в комплексной терапии вирус-ассоциированных заболева- ний гениталий является обоснованным. Иммуномодуля- торы - это препараты, в терапевтических дозах восстанав- ливающие функции иммунной системы (их эффект зави- сит от исходного состояния иммунитета больного: они по- нижают повышенные и увеличивают пониженные его по- казатели). Среди иммуномодуляторов выделяют иммуно- стимуляторы - препараты, преимущественно усиливаю- щие иммунитет, доводя пониженные показатели до нор- мальных значений, и иммунодепрессанты - подавляющие иммунный ответ. К лекарственным средствам, обладающим выраженными иммуномодулирующими свойствами, отно- сят интерфероны (ИФН) и их индукторы (Р.М.Хаитов, 2011) [25]. Известно, что ИФН - естественные факторы иммуноло- гической защиты, вырабатываются самим организмом при его контакте с вирусами, бактериями, грибами и другими патогенами. Доказано, что система ИФН играет одну из центральных ролей в иммунорегуляции, включает меха- низмы врожденного и адаптивного иммунного ответа, яв- ляется 1-й линией защиты от вирусных и других внутри- клеточных инфекций, участвует в поддержании гомеостаза организма (Ф.И.Ершов, О.И.Киселев, 2005) [7]. Вирусная этиология заболеваний гениталий определяет сходство ме- ханизмов их развития, связанных с нарушением иммун- ного ответа прежде всего ИФН-защиты. Именно поэтому в настоящее время для терапии вирусных инфекций во всем мире используют препараты ИФН: природные и генно-ин- женерные, способные оказывать универсальное противо- вирусное действие. При использовании рекомбинантных цитокинов как лекарственных препаратов они воспроиз- водят биологические эффекты эндогенных цитокинов, по- этому становятся средствами патогенетической терапии иммунозаместительного типа действия (G.Leo и соавт., 2008; R.David и соавт., 2012) [31]. За счет активации всей ци- токиновой сети эти лекарственные препараты способ- ствуют также общей стимуляции иммунитета (В.К.Козлов, 2010) [14]. Наиболее известные препараты ИФН, используемые в на- стоящее время в медицинской практике, являются продук- тами генов ИФН-2, ИФН- и ИНФ- (А.Н.Наровлянский и соавт., 2013) [19]. Для повышения эффективности препара- тов ИФН комбинируют с витаминами Е и С (Виферон), иммуноглобулинами (Кипферон), ацикловиром и лидокаи- ном (Герпферон), метронидазолом и флуконазолом (Ваги- ферон), таурином и бензокаином (Генферон) и пр. ИФН за- няли прочную нишу в лечении женщин с ГГ и ВПЧ (С.И.Ро- говская, 2003, А.Н.Васильев, 2009) [21, 24]. В комплексной терапии вирусных инфекций, в том числе бактериально- вирусных, препараты ИФН используются уже не одно деся- тилетие и зарекомендовали себя как лекарственные сред- ства, существенно повышающие эффективность стандарт- ного лечения. Разработки последних лет позволяют ис- пользовать их у широкого круга больных, даже у беремен- ных женщин, начиная с 14-й недели. На сегодняшний день доказано, что ИФН не проникает через плаценту и не мо- жет оказывать негативного воздействия на иммунитет раз- вивающегося плода (П.В.Буданов, 2013) [3]. Накоплен достаточный опыт использования ИФН в детской гинекологиче- ской практике: комбинированная терапия девочек-под- ростков с аногенитальными кондиломами, включающая препарат Виферон в виде суппозиториев ректально и геля наружно, приводила к исчезновению образований у 40%, а в сочетании с деструктивными методами - у 93,3% больных (Н.В.Зароченцева и соавт., 2013) [8]. Использование ИФН (Виферон) эффективно у больных в комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний органов ма- лого таза вирусно-бактериальной этиологии в связи с по- вышением активности местного иммунитета, а также вос- становлением микрофлоры слизистой вагинального от- дела (А.З.Хашукоева и соавт., 2007) [4]. Применение ИФН (Кипферон) в сочетании с индол-3-карбинолом при про- стой типичной гиперплазии эндометрия на фоне хрониче- ского эндометрита способствовало нормализации соотно- шения экспрессии в эндометрии рецепторов половых сте- роидных гормонов, правильной трансформации и повы- шению чувствительности к гормонотерапии (И.П.Таюкина, 2010). Клинические исследования показали высокую кли- ническую (97%) и микробиологическую (87%) эффектив- ность монотерапии препаратом ИФН-2 в сочетании с метронидазолом и флуконазолом (Вагиферон) в виде све- чей при бактериально-вирусном вагините у небеременных женщин (Л.В.Посисеева и соавт., 2013) [20]. Этот же препа- рат использовался в комплексной терапии у женщин с при- вычным невынашиванием беременности в периоде пре- гравидарной подготовки, при этом элиминация инфек- ционного агента у пациенток с бактериально-вирусной микстинфекцией по окончании лечения происходила почти у всех пациенток (Е.Л.Бойко и соавт., 2012) [2]. Перспективной является комбинация ИФН с ациклови- ром и лидокаином (Герпферон). Препарат обладает проти- вовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирую- щим и обезболивающим действием, используется в каче- стве противогерпетического средства при первичных и ре- цидивирующих герпетических поражениях кожи и слизи- стых оболочек, ГГ и опоясывающем герпесе (В.Б.Кузин и со- авт., 2005) [9]. Однако иммунотерапия только ИФН, даже в составе ком- плексного лечения, часто бывает неэффективной. Возни- кает необходимость применения иммуномодулирующих средств, направленных на стимуляцию того или иного звена иммунной системы. По данным Н.В.Шперлинг (2009 г.) [27], тактика иммунотерапии ПВИ и герпес-вирус- ной инфекции гениталий у небеременных женщин должна быть связана с выраженностью клинико-иммунологиче- ских нарушений: при сравнительно легких вариантах тече- ния (бессимптомное вирусоносительство ВПЧ, стихающее течение ГГ) эффективно раздельное использование препа- ратов ИФН и индукторов ИФН, при более тяжелых формах ПВИ (первый клинический эпизод, рецидивирующий кон- диломатоз) и герпес-вирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение ГГ) необходима комбинированная те- рапия препаратом ИФН и индуктором ИФН. Противови- русные химиопрепараты также применяют в сочетании с иммунобиологическими средствами: препаратами ИФН или его индукторами, иммуномодуляторами, например, Гроприносином (инозин пранобекс), системной энзимо- терапией, про- или пребиотиками. Следует отметить, что возможно совместное использование ацикловира и ино- зин пранобекса с хорошим клиническим и иммунологиче- ским эффектом (В.А.Исаков, Д.В.Исаков, 2014) [10]. Среди многочисленных иммуномодулирующих средств, представленных на рынке Российской Федерации, заслу- живает внимания иммуностимулятор - лекарственный аналог инозина - Гроприносин® (инозин пранобекс), ме- таболит натуральных пуринов. Инозин пранобекс стиму- лирует биохимические процессы в макрофагах, увеличи- вает продукцию интерлейкинов, повышает синтез антител, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, Т-хелперов, ес- тественных клеток-киллеров, стимулирует хемотаксиче- скую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток, подавляет репликацию ДНК- и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Препарат хорошо переносится, так как имеет низкую токсич- ность (из аннотации к препарату). При своевременном ис- пользовании инозин пранобекс снижает длительность и тяжесть заболевания. Результаты применения инозин пра- нобекса при патологиях шейки матки, влагалища и вульвы, ассоциированные с ВПЧ-инфекцией, показали эффектив- ность комбинированного режима применения инозин пранобекса у 87,5% пациенток, а монодеструкции очагов плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (LSIL - Low-grade squamous intraepithelial lesions) - у 65,6% с часто- той рецидивов - 9,4 и 28,1% соответственно. Эффектив- ность элиминации частиц ВПЧ-инфекции после комбини- рованной терапии составила 65,6%, а после монодеструк- ции очагов LSIL - 46,9%. Клинически выраженный эффект улучшения самочувствия пациенток с прекращением пато- логических выделений (белей) обнаружен после монотера- пии с инозин пранобексом в 72,4% случаев, а элиминация вирионов ВПЧ-инфекции - в 65,5% наблюдений (В.Н.При- лепская, С.И.Роговская, 2008) [22]. Определена также целе- сообразность применения инозин пранобекса при ВПЧ-ас- социированных заболеваниях с минимальным поврежде- нием эпителия шейки матки и ПВИ. Группе пациенток с ци- топлазматическим поражением ВПЧ и положительным ВПЧ-тестом (34 человека) назначали 3 курса инозин пра- нобекса по схеме: 2 таблетки 3 раза в сутки 10 дней с пере- рывом 8 дней с последующим определением ВПЧ и вирус- ной нагрузки через 6 мес, при этом элиминация ВПЧ была отмечена в 76,4% наблюдений. Сделано заключение, что противовирусное лечение снижает вероятность перси- стенции ВПЧ и возникновения рецидива заболевания - ПВИ (В.Н.Прилепская, Э.Р.Довлетханова, 2013) [23]. С.А.Лева- ков (2011 г.) [17] приводит схемы использования терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний: при остроконечных кондиломах назначают 2 таблетки Гроприносина 3 раза в сутки по 5-10 дней в месяц тремя курсами; при дисплазии шейки матки (ЦИН I и ЦИН II) - 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 10 дней тремя курсами; при субклинической форме ВПЧ - 2 таблетки 3 раза в сутки - от 10 до 21 дня од- ним курсом. В обзоре литературы М.Ю.Елисеевой, О.А.Мын- баева (2007 г.) [6] представлены обобщенные результаты применения инозин пранобекса (2369 случаев моно- и 3369 случаев комбинированного режимов) в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями лечения традиционными методами из 15 источников лите- ратуры. Несмотря на разнообразие дизайнов, методологи- ческих подходов и контингента больных, с точки зрения доказательной медицины систематический обзор литера- туры и метаанализ в целом свидетельствуют об обнадежи- вающем эффекте вспомогательной иммунотерапии ино- зин пранобекса на фоне традиционных методов при ассо- циированных с ВПЧ патологиях слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации. А.Г.Кедрова и соавт. (2005 г.) [13] применяли инозин прано- бекс в комбинированном режиме 45 пациенткам с диспла- зией разной степени и РШМ in situ с ВПЧ-вирусоноситель- ством, наличием генотипов ВПЧ высокого риска (генотипы 16 и 18 или одного из них). Инозин пранобекс назначали по 3 г/сут в течение 10 дней с контрольным обследованием на вирусоносительство через 10 дней после окончания курса терапии, а объем хирургического лечения опреде- лялся в зависимости от тяжести патологии шейки матки. После 1-го курса терапии препаратом в 77,8% наблюдений отмечено исчезновение вирионов ВПЧ-инфекции в образ- цах материалов, взятых из пораженных участков шейки матки. Повторные курсы иммуностимулятора повышали эффективность лечения. Инозин пранобекс использовался также в комплексной терапии цервикальных заболеваний с высокой вероятностью малигнизации на этапе хирургиче- ской терапии совместно с ИФН. Эффективность лечения оценивалась по завершению II этапа реабилитации репро- дуктивного здоровья, при этом элиминация ВПЧ происхо- дила в 82% случаев, кольпоскопическая картина нормали- зовалась у 86% пациенток (И.П.Аминодова, 2014) [1]. Важ- ным для практических врачей является утверждение имму- нологов о том, что иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и необнаруженными наруше- ниями иммунного статуса, т.е. на основании клинической картины (Р.М.Хаитов, 2011) [25]. Это положение относится в том числе и к препарату инозин пранобекса. Таким образом, данные литературы свидетельствуют о необходимости использования иммуностимулирующих средств для терапии заболеваний, связанных с вирусной инфекцией. Сочетание противовирусных и иммуномоду- лирующих средств вместе с препаратами восстановления биотопа влагалища снижает или предотвращает веро- ятность появления резистентных мутантов вирусов ГГ и па- пилломы человека.

About the authors

L V Posiseeva

People’s Friendship University of Russia

Email: lvposiseeva@mail.ru
117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

References

Supplementary files