The role of vitamins, minerals and antioxidants in the pathogenesis, complex therapy and prevention of endometriosis


Cite item

Abstract

Violated antioxidant defenses in the pathogenesis of endometriosis are an important factor in the progression of the pathological process. Stimulation of natural antioxidant systems, the introduction of exogenous antioxidants, a number of vitamins and minerals is one of the key moments in the complex of conservative therapy and prevention of endometrioid process. The absence of significant side effects when using the majority of antioxidants, vitamins and minerals further argues the feasibility of their application.

Full Text

В o всем мире эндометриозом страдают более 176 млн человек - практически каждая 10-я женщина репро- дуктивного возраста. Однако актуальность про- блемы эндометриоза обусловлена не только и не столько высокой частотой его встречаемости в структуре гинеко- логической заболеваемости, сколько тем значительным ущербом, который эндометриоз оказывает на женское репродуктивное здоровье [1]. Концепция патогенеза и патогенетической терапии эн- дометриоза подробно обсуждается в литературе не одно десятилетие. Однако многие вопросы, посвященные дан- ной проблеме, остаются дискутабельными и недостаточно изученными. В последнее время широко дискутируется вопрос о роли дисбаланса прооксидантной и антиоксидантной систем (АОС), а также влияния активных форм кислорода на раз- витие эндометриоидного процесса. Между тем эти данные позволили бы приблизиться к решению проблемы эффек- тивной противорецидивной терапии эндометриоза и орга- носохраняющей тактики терапии при аденомиозе [6, 13]. АОС человека - это система, блокирующая образование высокоактивных свободных радикалов (активные формы кислорода). Продукция свободных радикалов, приводящая к окислению липидов клеточных мембран, - один из наи- более мощных факторов, повреждающих клетки и ткани [4]. В нормальных физиологических условиях небольшие количества кислорода, потребляемого митохондриями, по- стоянно конвертируются в супероксид-анионы, перекись водорода и гидроксильные радикалы. Избыточная продук- ция данных радикалов становится фактором повреждения, и на этот счет в клетке имеется естественная АОС. Она представлена ферментами, среди которых важное значе- ние имеют Mn2+- и Cu2+-зависимые супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и каталаза [4]. Активные формы кислорода химически очень агрессивны: они повреждают белки и ДНК, а главное - обуслов- ливают перекисное окисление липидов - процесс, веду- щий к тяжелому повреждению мембран. Имеется ряд дан- ных, свидетельствующих, что активные формы кислорода стимулируют деление разных типов клеток [4]. Механизм, по которому активные формы кислорода участвуют в пе- редаче митотического сигнала, сложен. Показано, что они включают каскад реакций, которые передают митотиче- ский сигнал при воздействии факторов роста, активирую- ЭНДОМЕТРИОЗ. КОНТР АЦЕПЦИЯ щих в клетке различные транскрипционные факторы. Другая возможность митогенного действия активных форм кислорода - ингибирование фосфатаз, ферментов, инактивирующих участников передачи митогенного сиг- нала [9, 15]. Активность и уровень основных ферментов разрушения активных форм кислорода - супероксиддисмутазы, ката- лазы и глутатионпероксидазы - в большинстве опухолей, а также в трансформированных клетках снижены по сравне- нию с гомологичной нормальной тканью. Уже на ранних стадиях опухолевого и опухолевидного роста в иницииро- ванных клетках существуют условия для поддержания бо- лее высокого уровня активных форм кислорода по сравне- нию с нормальными окружающими клетками, что стано- вится одним из факторов, определяющих избирательный рост инициированных клеток на определенных этапах промоции [21]. В настоящее время накопилось достаточно данных, сви- детельствующих об участии радикальных окислительных реакций в клеточной пролиферации, опухолевой транс- формации клеток и их запрограммированной гибели (апоптозе). Считается, что оксидативный стресс средней интенсивности стимулирует пролиферацию, в то время как многие антиоксиданты (витамины А, С и Е) обладают выра- женным антипролиферативным действием [5]. Многочисленные исследования подтверждают важную роль оксидативного стресса и нарушения антиоксидантной защиты в патогенезе эндометриоза [3, 10, 20, 33, 34]. Активированные макрофаги в брюшной полости способны генерировать среду ок- сидативного стресса, которая состоит из повышенных липидных пероксидов и про- дуктов их распада [3, 19, 23, 25]. Оксидативный стресс приводит к уве- личению воспалительной реакции со значительным возрастанием секреции фак- торов роста, цитокинов и хемокинов в пе- ритонеальной жидкости у женщин с эндо- метриозом [20, 34]. Прооксидантная среда перитонеальной жидкости, а также активированные макро- фаги способствуют росту и прогрессирова- нию эктопического эндометрия [3, 18, 25]. Оксидативный стресс, активные формы кислорода увеличивают вероятность адге- зии и пролиферации эктопированных кле- ток эндометрия в брюшную полость. Со- гласно мнению L.Carvalho, A.Samadder, A.Agarwal и соавт., оксидатинвый стресс - ключевой фактор патогенеза эндометриоза. Авторам удалось выявить характерные био- маркеры оксидативного стресса при эндо- метриозе: анионы/свободные радикалы; маркеры липопероксидации; маркеры по- вреждения ДНК и окисления белков [6]. Обнаружено, что уровень белковых мар- керов оксидативного стресса (тиолы, про- дукты окисления белков) в послеопера- ционном периоде значительно выше в пе- ритонеальной жидкости у женщин с гисто- логически подтвержденным глубоким ин- фильтративным эндометриозом по сравне- нию с пациентками без эндометриоза [27]. Геномная нестабильность, обусловленная оксидативным стрессом, играет фундамен- тальную роль в патогенезе эндометриоза. Фактором выживания эктопированных эн- дометриоидных клеток в условиях оксида- тивного стресса является ядерный фактор гепатоцитов (hepatocyte nuclear factor - HNF-1), который также регулирует механизмы, контролирующие повреждения ДНК агрессивными формами кислорода [31]. Работа, проведенная группой мексикан- ских исследователей, установила обратную корреляцию между уровнем потребления антиоксидантов, в частности витамина Е, витамина С, и диагностированным эндометриозом [13]. Многочисленные исследования свидетельствуют, что применение антиоксидантов у женщин с эндометриозом снижает хроническую тазовую боль, а также уровни пери- тонеальных воспалительных маркеров. В частности, N.Santanam, N.Kavtaradze, A.Murphy и соавт. удалось обнаружить значительное снижение уровней мар- керов воспаления RANTES (p≤0,002), интерлейкина-6 (p≤0,05) и МСР-1 (p≤0,01) после 8 нед антиоксидантной те- рапии женщин с эндометриозом (n=46) [26]. Другими исследователями показано, что даже короткий двухмесячный курс антиоксидантной терапии витаминами Е и С подавляет уровни воспалительных маркеров брю- шины, приводя к значительному снижению степени выра- женности хронической тазовой боли в у пациенток с эндо- метриозом [17, 26]. Согласно данным S.Ziaei, M.Zakeri и A.Kazemnejad, приме- няемый в течение 2-4 мес витамин Е по сравнению с пла- цебо приводит к статистически значимому снижению сте- пени выраженности дисменореи [38]. Указанные данные - весомое, полученное in vivo доказа- тельство того, что антиоксидантная терапия является пато- генетически обоснованным подходом в комплексном лечении женщин с эндометриозом. Необходимо отметить, что особо эффективно комплекс- ное назначение антиоксидантных препаратов, так как при этом происходят не только суммация эффектов, но и си- нергетическое действие с усилением положительных влия- ний, связанное с наличием в организме единой системы антиоксидантной защиты. С указанных позиций патогене- тически обосновано применение таких средств, как Анти- оксидантная формула Солгар (Advanced Antioxidant For- mula Vegetable Capsules Solgar); см. таблицу: Антиоксидантная формула (Advanced Antioxidant Formula Vegetable Capsules) Состав Доза Уровень суточного потребления, % Витамины и минералы Витамин С 250 мг 357* Витамин Е 67 мг 670* Витамин В2 3,0 мг 167* Витамин В6 3,0 мг 150* Таурин 25 мг 6** Цинк 5 мг 33** Витамин А 0,69 мг 69** -Каротин 2,25 мг 50** Марганец 2 мг 100** Медь 0,5 мг 50** Селен 25 мкг 36** Силибин 9,5 мг 32** *Не превышает верхний допустимый уровень суточного потребления; **рекомендуемый уровень суточного потребления. Важно отметить, что дисбаланс прооксидантной си- стемы и АОС при эндометриоидном процессе усугубляется еще и тем, что хроническая постгеморрагическая анемия у лиц с аденомиозом способствует гипоксии тканей, приво- дящей к нарушениям не только в АОС и системе перекис- ного окисления липидов, но и угнетению других систем организма. Следует также отметить, что между показате- лями перекисного окисления липидов и иммунного ста- туса существует корреляционная взаимосвязь, свидетель- ствующая о том, что структура и функция клеток иммунной системы зависят от баланса прооксидантной системы и АОС организма [2, 36, 37]. В настоящее время менометроррагия и железодефицит- ная анемия при аденомиозе являются одним из частых по- казаний для оперативного лечения в пременопаузальном возрасте. Вместе с тем железодефицитная анемия при аде- номиозе - фактор, на фоне которого увеличивается ча- стота интра- и послеоперационных осложнений, в частно- сти, может повышаться объем интраоперационной крово- потери, возрастает длительность заживления послеопера- ционной раны, увеличивается частота инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. В связи с чем проведение антианемической терапии наиболее эффек- тивно на этапе предоперационной подготовки. Антианемическая терапия при железодефицитной ане- мии в первую очередь должна быть направлена на скорей- шее восстановление нормального уровня железа в орга- низме. Лицам с железодефицитной анемией следует реко- мендовать пищевой рацион с преобладанием железосодер- жащих продуктов: мясо, говяжья и свиная печень, гречка, яблоки, гранаты, фасоль, шоколад и др. Однако восполне- ние дефицита железа только за счет употребления продук- тов с относительно высоким содержанием железа не- эффективно, необходимо проведение медикаментозной терапии. Лечение лиц с железодефицитной анемией должно про- водиться посредством приема препарата внутрь, причем содержание железа в препарате, применяемом с лечебно- профилактической целью, должно рассчитываться с уче- том суточной потребности в железе. Следует иметь в виду, что при пероральном приеме в норме всасывается около 10-20% вводимого внутрь железа. По достижении нормаль- ного уровня гемоглобина с целью восполнения запасов (депо) железа в организме прием железосодержащих пре- паратов должен проводиться в течение как минимум 6 нед. Поскольку в слизистой оболочке верхних отделов тонкой кишки всасывается только двухвалентное железо, наиболее действенными железосодержащими средствами являются препараты, содержащие соли двухвалентного железа [2, 36]. С указанных позиций целесообразно применение такого средства, как Легкодоступное железо Джентл Айрон® Солгар (Gentle Iron® 25 mg Vegetable Capsules Solgar), суточ- ная доза которого содержит 25 мг двухвалентного железа, что соответствует 140% суточной потребности для женщин. Особого внимания в терапии и профилактике эндомет- риоза заслуживает антиоксидант эпигаллокатехин-3-гал- лат, характеризующийся направленным спектром действия на ключевые молекулярные звенья патогенеза эндометриоза [16]. Согласно данным C.Wang, H.Xu, G.Man и соавт., эпигалло- катехин-3-галлат ингибирует неоангиогенез и подавляет развитие эндометриоза в экспериментальной модели на мышах [35]. Эпигаллокатехин-3-галлат, обладая антиангиогенным, антипролиферативным, антиоксидативным и проапопто- тическим эффектом, является патогенетически обоснован- ным натуральным средством для комплексной терапии и профилактики эндометриоза [24]. S.Matsuzaki, C.Darcha считают, что эпигаллокатехин-3- галлат представляет собой потенциальный агент для разра- ботки лекарственного средства, эффективного при эндо- метриозе [16]. В этой связи особый интерес представляет Экстракт листьев зеленого чая Солгар (Green Tea Leaf Ex- tract Vegetable Capsules Solgar), содержащий эпигаллокате- хин-3-галлат. В недавнем эпидемиологическом исследовании удалось обнаружить, что применение магния, кальция, витамина D и молочных продуктов, модулируя воспалительные и им- мунные факторы, задействованные в генезе эндометриоид- ного процесса, существенно уменьшает риск развития эн- дометриоза [12]. Согласно данным систематического обзора препараты магния, витамины В1, В6 могут способствовать снижению степени выраженности боли, ассоциированной с эндомет- риозом [22]. В ряде других исследований было установлено, что ис- пользование магния приводит к статистически значимому снижению степени выраженности предменструальных расстройств и дисменореи [28, 32]. С указанных позиций целесообразен прием Цитрата магния Солгар (Magnesium Citrate Tablets Solgar). Результаты исследования, проведенного M.Hopeman и соавт., свидетельствуют, что женщины с высоким уровнем докозогексаеновой кислоты на 82% реже болеют эндомет- риозом по сравнению с пациентками с низким уровнем кислоты (относительный риск 0,18; 95% доверительный интервал 0,04-0,78) [14]. Обнаружены прямая зависимость между высокой частотой эндометриоза и потреблением транс-жирных кислот, и на- оборот - более низкий риск развития эндометриоза у паци- енток с высоким потреблением омега-3 жирных кислот [11]. Низкое потребление омега-3 жирных кислот и витамина В12 коррелирует с высокой частотой и выраженностью дис- менореи [8]. A.Covens, P.Christopher, R.Casper считают, что пищевые до- бавки с рыбьим жиром, содержащие омега-3 полиненасы- щенные жирные кислоты, способствуют уменьшению внутрибрюшинного уровня простагландинов, тем самым подавляя функциональную активность эндометриоидных эктопий [7]. Вышеописанные факты обосновывают применение «Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, ПНЖК» (Omega-3 Polyunsaturated fatty acids - PUFAs, производитель Solgar) в комплексной терапии и профилактике эндомет- риоза. Состав препарата: докозагексаеновая кислота (do- cosahexaenoic acid) - 378 мг; эйкозапентаеновая кислота (eicosapentaenoic acid) - 504 мг. Заслуживают особого внимания полученные результаты двух рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствующих, что применение витаминов, минера- лов, солей, молочных ферментов и рыбьего жира может быть эффективной альтернативой гормональной терапии и способствовать существенному снижению степени выра- женности болевого синдрома и повышению качества жизни у женщин с эндометриозом [29, 30]. Таким образом, очевидно, что стимуляция естественных АОС, привнесение экзогенных антиоксидантов, ряда вита- минов и минералов - один из ключевых моментов ком- плексной консервативной терапии и профилактики эндо- метриоидного процесса. Необходимо отметить, что отсутствие значимых побоч- ных эффектов при приеме большинства антиоксидантов, витаминов и минералов - еще один важный факт, позво- ляющий дополнительно аргументировать целесообраз- ность их применения. Заключение Следует отметить, что проведение своевременной ком- плексной, патогенетически обоснованной профилактики и консервативной терапии эндометриоза/аденомиоза тормо- зит возможное прогрессирование его в активную форму и позволяет реализовать органосберегающую тактику, что чрез- вычайно важно, поскольку заболевание, как правило, встреча- ется у женщин репродуктивного возраста, заинтересованных не только в менструальной, но и в генеративной функции.
×

About the authors

A L Unanyan

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 9603526@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

S E Arakelov

Ambulance unit of Polyclinic №68

119180, Russian Federation, Moscow, ul. Malaia Iakimanka, d. 22, str. 1

L S Polonskaya

Clinical Hospital №13

115432, Russian Federation, Moscow, ul. Trofimova, d. 26

T D Guriyev

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

V A Alimov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

D V Baburin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A E Kadyrova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

Y M Kossovich

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

  1. Унанян А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники и лечения. Автореф. дис. … д - ра мед. наук. М., 2007.
  2. Alleyne M, Horne M.K, Miller J.L. Individualized treatment for iron deficiency anemia in adults. Am J Med 2008; 121 (11): 943-8.
  3. Augoulea A, Mastorakos G, Lambrinoudaki I et al. The role of the oxidative - stress in the endometriosis - related infertility. Gynecol Endocrinol 2009; 25: 75-81.
  4. Burdon R. Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalian cell proliferation. Free Radical Biol Med 1995; 18: 775-94.
  5. Buttke T.M, Sandstrom P.A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis. Immunol Today 1994; 15 (1): 7-10.
  6. Carvalho L.F, Samadder A.N, Agarwal A et al. Oxidative stress biomarkers in patients with endometriosis: systematic review. Arch Gynecol Obstet 2012; 286 (4): 1033-40. doi: 10.1007/s00404-012-2439-7. Epub 2012 Jul 12.
  7. Covens A.L, Christopher P, Casper R.F. The effect of dietary supplementation with fish oil fatty acids on surgically induced endometriosis in the rabbit. Fertil Steril 1988; 49 (4): 698-703.
  8. Deutch B. Menstrual pain in Danish women correlated with low n-3 polyunsaturated fatty acid intake. Eur J Clin Nutr 1995; 49 (7): 508-16.
  9. Flohé L, Brigelius-Flohé R, Saliou C et al. Redox regulation of NF-kappa B activation. Free Radic Biol Med 1997; 22 (6): 1115-26.
  10. Gupta S, Agarwal A, Krajcir N, Alvarez J.G. Role of oxidative stress in endometriosis. Reprod Biomed Online 2006; 13: 126-34.
  11. Hansen S.O, Knudsen U.B. Endometriosis, dysmenorrhoea and diet. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013; 169 (2): 162-71. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.03.028. Epub 2013 May 2.
  12. Harris H.R, Chavarro J.E, Malspeis S et al. Dairy - food, calcium, magnesium, and vitamin D intake and endometriosis: a prospective cohort study. Am J Epidemiol 2013; 177 (5): 420-30. doi: 10.1093/aje/kws247. Epub 2013 Feb 3.
  13. Hernandez Guerrero C.A, De la Jara Diaz J, Mier Cabrera J, Bouchan Valencia P. Endometriosis and deficient intake of antioxidants molecules related to peripheral and peritoneal oxidative stress. Ginecol Obstet Mex 2009; 74: 20-8.
  14. Hopeman M.M, Riley J.K, Frolova A.I et al. Serum Polyunsaturated Fatty Acids and Endometriosis. Reprod Sci 2014; pii: 1933719114565030. [Epub ahead of print].
  15. Lee S.F, Huang Y.T, Wu W.S, Lin J.K. Induction of c -jun protooncogene expression by hydrogen peroxide through hydroxyl radical generation and p60SRC tyrosine kinase activation. Free Radic Biol Med 1996; 21 (4): 437-48.
  16. Matsuzaki S, Darcha C. Antifibrotic properties of epigallocatechin-3-gallate inendometriosis. Hum Reprod 2014; 29 (8): 1677-87. doi: 10.1093/humrep/deu123. Epub 2014 May 29.
  17. Mier-Cabrera J, Aburto-Soto T, Burrola-Mendez S et al. Women with endometriosis improved their peripheral antioxidant markers after the application of a high antioxidant diet. Reprod Biol Endocrinol 2009; 7: 54.
  18. Mier-Cabrera J, Jimenez-Zamudio L, Garcia-Latorre E et al. Quantitative and qualitative peritoneal immune profiles, T-cell apoptosis and oxidative stress - associated characteristics in women with minimal and mild endometriosis. BJOG Int J Obstet Gynecol 2011; 118: 6-16.
  19. Murphy A.A, Palinski W, Rankin S et al. Macrophage scavenger receptor(s) and oxidatively modified proteins in endometriosis. Fertil Steril 1998; 69: 1085-91.
  20. Murphy A.A, Santanam N, Parthasarathy S. Endometriosis: a disease of oxidative stress? Semin Reprod Endocrinol 1998; 16: 263-73.
  21. Oberley L.W, Oberley T.D. Role of antioxidant enzymes in cell immortalization and transformation. Mol Cell Biochem 1988; 84 (2): 147-53.
  22. Proctor M.L, Murphy P.A. Herbal and dietary therapies for primary and secondary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2001; (3): CD002124.
  23. Ramachandran S, Song M, Murphy A.A, Parthasarathy S. Expression of scavenger receptor class B1 in endometrium and endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3924-8.
  24. Ricci A.G, Olivares C.N, Bilotas M.A et al. Natural therapies assessment for the treatment of endometriosis. Hum Reprod 2013; 28 (1): 178-88. doi: 10.1093/humrep/des369. Epub 2012 Oct 18.
  25. Santanam N, Murphy A.A, Parthasarathy S. Macrophages, oxidation, and endometriosis. Ann NY Acad Sci. 2002; 955: 183-98. Discussion 19-200, 396-406.
  26. Santanam N, Kavtaradze N, Murphy A. et al. Antioxidant supplementation reduces endometriosis - related pelvicpain in humans. Transl Res 2013; 161 (3): 189-95. doi: 10.1016/j.trsl.2012.05.001. Epub 2012 May 31.
  27. Santulli P, Chouzenoux S, Fiorese M et al. Protein oxidative stress markers in peritoneal fluids of women withdeep infiltrating endometriosis are increased. Hum Reprod 2015; 30 (1): 49-60.
  28. Seifert B, Wagler P, Dartsch S et al. Magnesium - a new therapeutic alternative in primarydysmenorrhea. Zentralbl Gynakol 1989; 111 (11): 755-60.
  29. Sesti F, Capozzolo T, Pietropolli A et al. Recurrence rate of endometrioma after laparoscopic cystectomy: a comparative randomized trial between post - operative hormonal suppression treatment or dietary therapy vs. placebo. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 147: 72-7.
  30. Sesti F, Pietropolli A, Capozzolo T et al. Hormonal suppression treatment or dietary therapy versus placebo in the control of painful symptoms after conservative surgery for endometriosis stage III-IV. A randomized comparative trial. Fertil Steril 2007; 88: 1541-7.
  31. Shigetomi H, Higashiura Y, Kajihara H et al. A potential link of oxidative stress and cell cycle regulation for development of endometriosis. Gynecol Endocrinol 2012; 28 (11): 897-902.
  32. SpКtling L. Magnesium in obstetrics and gynecology. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch 1993; 33 (2): 85-91.
  33. Szczepanska M, Kozlik J, Skrzypczak J, Mikolajczyk M. Oxidative stress may be a piece in the endometriosis puzzle. Fertil Steril 2003; 79: 1288-93.
  34. Van Langendonckt A, Casanas-Roux F, Donnez J. Oxidative stress and peritoneal endometriosis. Fertil Steril 2002; 77: 861-70.
  35. Wang C.C, Xu H, Man G.C et al. Prodrug of green tea epigallocatechin-3-gallate (Pro-EGCG) as a potent anti - angiogenesis agent for endometriosis in mice. Angiogenesis 2013; 16 (1): 59-69. doi: 10.1007/s10456-012-9299-4. Epub 2012 Sep 5.
  36. Weiss G, Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease. N Engl J Med 2005; 352: 1011-23.
  37. WHO/NHD. Iron Deficiency Anaemia. Assessment, Prevention and Control: A guide for programme managers, 2001.
  38. Ziaei S, Zakeri M, Kazemnejad A. A randomised controlled trial of vitamin E in the treatment of primary dysmenorrhoea. BJOG 2005; 112 (4): 466-9.
  39. Mc Cord J.M. Superoxide radical: controversies, contradictions, and paradoxes. Proc Soc Exp Biol Med 1995; 209 (2): 112-7.

Copyright (c) 2015 Unanyan A.L., Arakelov S.E., Polonskaya L.S., Guriyev T.D., Alimov V.A., Baburin D.V., Kadyrova A.E., Kossovich Y.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies