Didrogesteron use in multiple pregnancy

Full Text

М ногоплодная беременность (МПБ) относится к бере- менности высокой группы риска, для которой харак- терно многократное увеличение разных акушерских и перинатальных осложнений [1]. Частота МПБ составляет 1,5-2,5% от всех беременностей [2], и в последние годы отмечается ее значительный прирост за счет широкого внед- рения вспомогательных репродуктивных технологий. Тече- ние МПБ осложняется в 3-7 раз чаще, чем одноплодной [3, 4]. К наиболее часто встречающимся осложнениям беременно- сти при многоплодии относятся преждевременные роды, за- держка внутриутробного роста, многоводие, предлежание плаценты, преждевременная отслойка нормально располо- женной плаценты (ПОНРП), анемия беременных [2, 5, 6]. Установлено, что для благоприятного течения и завершения как одноплодной беременности, так и МПБ необхо- димо достаточное содержание в организме прогестерона - протектора беременности. Он является ключевым гормо- ном для создания подходящей внутриматочной среды для имплантации плодного яйца и дальнейшего благополуч- ного течения беременности [7-9]. Динамика прогестерона в сыворотке крови при одно- плодной беременности и МПБ значительно отличается. При двойне уровень прогестерона в 2-3 раза превышает этот показатель с 7 до 24 нед гестации по сравнению с од- ноплодными беременностями. К 28-й неделе беременно- сти содержание прогестерона приближается к показателям гестации одним плодом [5, 10, 11]. В связи с этим понятно, почему наиболее часто исполь- зуемым методом профилактики и лечения невынашивания беременности являются прогестагены - производные про- гестерона [7, 8, 10], но вопрос эффективности применения прогестагенов при многоплодии активно дискутируется. Результаты Кохрановского систематического обзора пока- зали, что применение прогестерона при двойне не снижает частоту преждевременных родов или внутриутробной ги- бели плода до 34 нед беременности [12]. Таблица 1. Характеристика пациенток, включенных в исследование цина и снижения синтеза простагландинов [15]. Биодо- 1-я группа Возраст, лет (Дюфастон)n=99 n=158 28,5±0,5 31,5±0,5 Индекс массы тела 21,3 21,9 Паритет Нерожавшие 38 (38%) 62 (39%) Рожавшие 61 (61%) 96 (61%) Аборты в анамнезе 7 (7%) 4 (2,5%) Самопроизвольные аборты в анамнезе 5 (5%) 8 (5%) Неразвивающаяся беременность в анамнезе 10 (10%) 11 (7%) Кесарево сечение в анамнезе 22 (22%) 23 (15%) Вагинальные роды в анамнезе 39 (39%) 73 (46%) Монохориальная двойня 28 (28%) 48 (30%) Дихориальная двойня 71 (72%) 110 (70%) ступность дидрогестерона наивысшая среди всех препара- Однако, учитывая высокий процент невынашивания при многоплодии (частота спонтанных абортов при МПБ со- 2-я группа тов прогестерона и составляет 28%, что дает возможность использовать более низкие дозы. В процессе метаболизма дидрогестерон не подвергается ароматизации, в связи с чем у него отсутствуют эстрогенные свойства, и не подвергается гидроксилированию, что обусловливает отсутствие андрогенных свойств, ограничивающих применение дру- гих препаратов прогестерона у женщин [14]. Кроме того, обладая иммуномодулирующим эффектом, дидрогестерон способствует нормализации иммунных взаимоотношений эндометрий-эмбрион и выделению большого количества факторов роста и ангиогенеза, необходимых для физиоло- гического развития беременности [13]. Средний возраст пациенток в 1-й группе составил 28,5±0,5 года, во 2-й - 31,5±0,5 года. Паритет, особенности акушерского анамнеза представлены в табл. 1. При анализе анамнестических данных было выявлено, что у пациенток в 1-й группе внутриматочные вмешатель- ства были у 22 (22%) женщин, из них самопроизвольное прерывание беременности - 5 (5%), неразвивающаяся бе- ременность - 10 (10%), артифициальный аборт - 7 (7%), что в свою очередь могло привести к формированию хро- нического эндометрита, нарушению имплантации, а в виду ставляет от 18 до 44,4%, а частота преждевременных родов - 19,5-37,6% [10]), ограниченные возможности сохраняющей терапии, во- прос применения прогестагенов при МПБ не может быть решен оконча- тельно, и научные исследования по этой теме должны быть продолжены. Все перечисленное и определило дизайн нашего исследования, целью которого было оценить течение бере- менности и исходы при МПБ у паци- енток, принимавших дидрогестерон. Цель настоящего исследования - оценка эффективности приме- нения дидрогестерона (Дюфастон) у беременных двойнями. Материалы и методы Исследование проводилось в перинатальном центре (Ростов-на-Дону) в 2013-2014 гг. Оно носило ретроспек- тивный характер. В исследование были включены 257 беременных двойнями, обследованных и родора- зрешенных в перинатальном центре. В 1-ю группу вошли 99 беременных, которым с ранних сроков с целью поддержки первой волны инвазии трофобласта была назначена поддержка гестагенами. Во 2-ю группу во- шли 158 беременных двойнями, кото- рые получали поливитамины для бе- ременных, фолиевую кислоту (400 мкг/сут) в течение I триместра бере- менности, им гестагены не назнача- лись. В качестве препарата гестаген- ной поддержки в 1-й группе был ис- пользован дидрогестерон (Дюфа- стон) по 10 мг 2 раза в день с момента установления диагноза МПБ до 20 нед гестации. Выбор препарата был об- условлен его фармакологическими свойствами. Дидрогестерон среди всех прогестагенов обладает самой высокой селективностью в отноше- нии прогестероновых рецепторов, что повышает эффективность препа- рата и определяет хороший профиль безопасности [13, 14]. Кроме того, во время беременности гормон способ- ствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации и релаксации пу- тем нивелирования влияния окситонеполноценной пенетрации ворсин хориона, возможно, и Таблица 2. Течение беременности у пациенток, включенных в исследование зависимыми группами использовали параметрический 1-я группа Течение беременности Угроза самопроизвольного аборта (Дюфастон)n=99 n=158 10 (10%)* 74 (47%)* Угроза преждевременных родов 62 (62%)* 158 (100%)* Гипотоническое кровотечение 13 (13%) 28 (18%) Маловодие 7 (7%) 28 (18%) Многоводие 17 (17%) 24 (15%) ПОНРП 2 (2%) 8 (5%) ПРПО 35 (22%)* ИЦН 24 (2-4%) 46 (29%) ЗРП 35 (35%)* 88 (56%)* Анемия 60 (60%) 122 (77%) *Здесь и далее в табл. 3: статистически значимые р азличия при p-value<0,05. метод - t-критерий Стьюдента, для определения каче- Таблица 3. Исходы беременности у пациенток, включенных в исследование 2-я группа ственных различий - точный критерий Фишера и метод расчета границ доверительного интервала (ДИ) относи- тельных частот. Для всех статистических расчетов при р-value<0,05 результат считался статистически значимым (О.Ю.Реброва, 2002). Результаты исследования МПБ принято считать беременностью высокой группы риска, из-за того что по сравнению с одноплодной бере- менностью увеличивается частота развития осложнений. Наиболее часто в I триместре течение беременности у беременных двойнями, включенных в исследование, осложнялось угрозой прерывания. У пациенток в 1-й группе стационарное лечение по поводу угрожающего выкидыша проведено у 10 (10%) женщин, во 2-й группе - 74 (47%). Вопрос хирургической коррекции истмико-цер- викальной недостаточности (ИЦН), профилактического наложения швов на шейку матки при многоплодии в на- стоящее время не имеет однозначного решения. Так, по данным S.Aziz, N.Soomro (2012 г.), при беременности двой- ней наложение швов на укороченную шейку матки повы- шало риск преждевременных родов. Коррекция ИЦН, выявленная до 22 нед беременности, проводилась наложением циркулярного подслизистого шва на шейку матки или установкой акушерского разгру- жающего пессария (при сроке гестации более 22 нед). Течение второй половины беременности сопровождалось угрозой преждевременных родов у 62 (62%) беременных 1-й группы и 158 (100%) - 2-й, анемией беременных - у 60 (60%) пациенток 1-й группы и 122 (77%) - 2-й. Задержка ро- ста плода (ЗРП) отмечена у 35 (35%) пациенток 1-й группы и 88 (56%) - 2-й. Маловодие отмечалось у 7 (7%) пациенток 1-й группы и 28 (18%) - 2-й, многоводие - у 17 (17%) и 24 (15%) бе- ременных соответственно. Преждевременный разрыв плод- ных оболочек (ПРПО) отмечен у 35 (22%) пациенток 2-й группы, при этом пролонгирование беременности до 1-я группа2-я группа Исходы беременности Преждевременные роды в сроке до 34 нед (Дюфастон)n=99 n=158 12 (12%)* 44 (28%)* Преждевременные роды в сроке до 37 нед 62 (63%)* 114 (72%)* Задержка развития одного из плодов 25 (25%)* 46 (29%)* Задержка развития обоих плодов 10 (10%)* 42 (27%)* Дистресс плода 2 (2%) 54 (34%) ППЦНС 4 (4%) 46 (29%) Преждевременная отслойка плаценты 2 (2%) 8 (5%) Примечание. ППЦНС - перинатальное поражение цен тральной нервной систем ы. к формированию отслойки при последующем развитии бе- ременности. Число монохориальных двоен в 1-й группе составило 28 (28%), во 2-й - 48 (30%). Соматический статус у пациенток в 1 и 2-й группе не различался, хронический пиелонефрит, хронический га- стрит, хронический панкреатит, соматоформная дис- функция, хронический тонзиллит отмечены в сопостави- мом проценте случаев. Всем пациенткам было выполнено стандартное кли- нико-лабораторное обследование, включающее общекли- нические лабораторные тесты, гемостазиологическое и ультразвуковое исследование (УЗИ). УЗИ выполнено на аппарате Philips HD 11. При УЗИ в I триместре оценивали копчико-теменной размер, ча- стоту сердцебиений, желточный мешок, его средневнут- ренний диаметр, локализацию хориона, его расположе- ние, структуру, особенности строения стенок и придатков матки. Важнейшим параметром УЗИ в I триместре явля- лось определение хориальности (выявление  При УЗИ во II и III триместрах определяли основные фе- тометрические показатели (бипариетальный размер го- ловки плодов и окружность головки, окружность живота, длину бедра, длину плеча), локализацию плаценты/пла- цент, ее/их особенности строения и степень зрелости, ко- личество околоплодных вод, длину шейки матки. На осно- вании проведенной ультразвуковой фетометрии устанав- ливали соответствие ультразвуковых фетометрических параметров исследуемых плодов предполагаемому сроку беременности. Гемостазиологическое исследование включало определе- ние активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового индекса, тромбинового вре- мени, уровня фибриногена, уровня антитромбина III, D-ди- мера, растворимых комплексов мономеров фибрина. Cтатистическую обработку результатов проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica 6.1, при этом для выявления количественных различий между не- 2 дней отмечено у 9, до 10 дней - у 26 пациенток. Интерес- ным является тот факт, что у всех беременных с ПРПО I три- местр беременности протекал с угрозой самопроизволь- ного прерывания беременности, сопровождавшейся от- слойкой хориона. В 1-й группе ПРПО не отмечено. ПОНРП отмечена у 2 (2%) пациенток 1-й группы и 8 (5%) - 2-й, во всех случаях родоразрешение проведено успешно. Все пациентки 2-й группы были родоразрешены прежде- временно, тогда как в 1-й группе в срок родоразрешились 25 (25%) беременных. При этом в сроке до 34 нед во 2-й группе были родоразрешены 44 (28%) пациентки, в то время как в 1-й - только 12 (12%). В результате статистиче- ского анализа сроков наступления родов в обеих группах было получено среднее значение данного признака: для 1-й группы - 36,4±2,0 нед, для 2-й - 32,2±4,6 нед. Полученные данные свидетельствуют о достоверно значимых раз- личиях между этими показателями. Также установлено, что срок наступления родов во 2-й группе достоверно ниже (р<0,05) по отношению к данной величине 1-й группы. ЗРП отмечена у 35 (35%) и 88 (56%) беременных соответ- ственно, при этом в 1-й группе задержка роста обоих пло- дов отмечена лишь у 10 (10%) беременных, а во 2-й - 42 (27%). При расчете ДИ относительных частот ЗРП в обеих группах были получены следующие результаты: ДИ 1-й группы - 0,35±0,19, 2-й - 0,56±0,094. Таким образом, различия частот ЗРП можно считать статистически значи- мыми с р<0,05, поскольку границы ДИ для каждой из сравниваемых относительных частот не перекрываются. Учитывая полученные нами данные, можно сделать вы- вод, что назначение препарата дидрогестерон беременным двойнями позволяет снизить частоту преждевременных родов. Кроме того, становится возможным перевести срок наступления родов из категории ранних (28,0-33,6 нед) в категорию преждевременных в сроке 34,0-36,6 нед, что крайне важно для состояния недоношенного новорожден- ного. При этом значительно снижается частота ЗРП, что в совокупности дает шанс на благоприятный исход прежде- временно начавшихся родов. Заключение Наши результаты еще раз продемонстрировали и позво- ляют утверждать, что МПБ - беременность высочайшего риска, требующая тщательного наблюдения в условиях вы- сокоспециализированных медицинских учреждений (областные перинатальные центры), обладающих необхо- димым опытом, кадровым и материально-техническим по- тенциалом. Важно не только представлять себе весь спектр осложнений гестации, но и иметь опыт и возможность своевременного и квалифицированного решения вопроса о терапии, сроках, способах родоразрешения и возможно- сти для выхаживания новорожденных. Первой ступенью в предикции и профилактике столь грозных и отдаленных последствий может служить назначение беременным двой- нями препарата дидрогестерон с ранних сроков беременности, что позволит успешно выносить беременность и родить здоровых детей.

About the authors

I O Bushtyreva

N B Kuznetzova

Email: lauranb@inbox.ru

A V Kovaleva

A V Bushtyrev

M P Dmitrieva

References

Supplementary files