Rational contraception: minimizing the risks

Abstract

The use of COCs, even low - and microdosed should be based on an individual assessment of the risk of thrombotic complications. It is advisable to combine the COC together with multivitamin complexes that affect the hemostatic system in the first place, vascular endothelial component (Duovit® for women). The therapeutic use of COCs in women high risk of VTE may together with antithrombotic drugs (heparin and LMWH).

Full Text

К омбинированные оральные контрацептивы (КОК) - один из наиболее эффективных и часто используе- мых методов предохранения от нежелательной беременности. Данные препараты применяют более 100 млн женщин во всем мире [1, 2]. В России использование КОК в последние годы превышает 10% (11,0-13,4%, по данным Минздрава России, 2011) в связи с высокой контрацептив- ной эффективностью, доступностью, адекватным контро- лем менструального цикла (МЦ), безопасностью для боль- шинства соматически здоровых женщин. Наибольшее рас- пространение получили низкодозированные эстроген-ге- стагенные КОК. Кроме того, КОК являются средством регу- ляции МЦ, профилактики и лечения целой группы гинеко- логических заболеваний [3, 4]. Классификация гормональных контрацептивов Первые КОК стали применяться еще в начале 1960-х го- дов, однако к 1967 г. Британский комитет по безопасности лекарственных средств зарегистрировал более 1 тыс. слу- чаев развития тромбоэмболии на фоне применения дан- ных препаратов. На тот момент КОК содержали высокие дозы гормонов - 150 мкг местранола, связанного с проге- стинами, такими как ацетат норэтистерон или норэтинд- рон, что приводило к тромбоэмболическим осложнениям (ТЭО) [5, 6]. За последние 50 лет КОК резко изменились. Со- временные препараты данной группы содержат 15-50 мкг эстрогенного компонента. Таким образом, по содержанию этинилэстрадиола (ЭЭ) КОК подразделяют на: высокодозированные (более 35 мкг); низкодозированные (30-35 мкг); микродозированные (20 мкг). Кроме того, КОК бывают: монофазные - все таблетки, входящие в упаковку, имеют один и тот же состав; много- фазные (двухфазные, трехфазные) - в упаковке, рассчитан- ной на цикл приема, содержится 2 или 3 вида таблеток раз- ного цвета, различающихся по количеству эстрогенного и гестагенного компонентов. Ступенчатая дозировка вызы- вает в органах-мишенях (матка, молочные железы) цикли- ческие процессы, напоминающие таковые при нормаль- ном МЦ. Современные гормональные контрацептивы раз- личаются не только по составу и дозе стероидных компо- нентов, но и по методу их введения в организм: пероральный; парентеральный с помощью рилизинг-систем - влага- лищный, внутриматочный, чрескожный и подкожный. По структуре гестагенного компонента КОК подразделяют на I, II и III поколения. К I поколению принято отно- сить препараты, содержащие норэтистерон и его про- изводные, ко II - контрацептивы, в составе которых име- ется левоноргестрел, к III - препараты с прогестагенами последнего поколения, такими как гестоден, дезогестрел, диеногест и др. Однако в настоящий момент деление по по- колениям неактуально. В январе 2014 г. Европейское агент- ство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) опубликовало новую классификацию в зависимо- сти от конкретной молекулы прогестина, входящей в со- став КОК. Понятие тромбофилии Термины «тромбофилия» и «повышенная свертывае- мость крови» часто используют как синонимы, в то время как на самом деле эти понятия различны. Повышенная свертываемость крови, или гиперкоагуляционный син- дром, - это лабораторный феномен, посредством которого специальными методами анализа системы гемостаза рас- познаются активация тромбоцитов и процессы образова- ния фибрина, подавление фибринолитических реакций, повреждение эндотелия кровеносных сосудов. Зачастую понятие «тромбофилия» подменяется понятием «факторы тромбогенного риска». Все это дает основание ввести по- нятие «состояние тромботической готовности», предло- женное А.П.Момотом [7]. Состояние тромботической го- товности объединяет лабораторно выявляемую гиперкоа- гуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови, а также ряд клинических признаков предтромбоза (увеличение вязкости крови, замедление кровотока по данным дуплексного ангиосканирования ве- нозного кровотока, тромбирование иглы при венопунк- ции). Соответственно, реализация этой готовности при со- храняющихся факторах риска на фоне приема эстроген- гестагенных препаратов с высокой вероятностью спо- собна проявиться сосудистой катастрофой (тромбозом). Таким образом, тромбофилия не является болезнью, но представляет собой патологическое состояние, вызванное комбинацией врожденных и/или приобретенных факто- Таблица 2. Оценка степени риска осложнений беременности при тромбофилических полиморфизмах Генетические факторы риска Баллы Гетерозиготный полиморфизм I/D в гене PLAT 0 Гетерозиготный полиморфизм G/A в гене фибриногена Гетерозиготные полиморфизмы в генах GPIIIa, GP Ia и PAI-1 1 Гомозиготный полиморфизм I/I в гене PLAT Гомозиготный полиморфизм A/A в гене фибриногена Гетерозиготный полиморфизм C677-T в гене MTHFR 2 Гомозиготный полиморфизм в генах GPIIIa, GP Ia и PAI-1 Гомозиготный полиморфизм C677-T в гене MTHFR 3 Гетерозиготный полиморфизм фактора V Лейден Гетерозиготный полиморфизм G20210-A в гене протромбина Гомозиготный полиморфизм фактора V Лейден 4 Гомозиготный полиморфизм G20210-A в гене протромбина Таблица 1. Балльная система оценки факторов риска развития тромбозов I. Анамнестические данные: Баллы семейный тромботический анамнез 5 развитие первого эпизода тромбоза в возрасте до 40 лет нетипичная локализация тромбоза (в мезентериальных, почечных, портальных, церебральных венах) ТЭО после травм и операций тромбозы и рецидивирующие тромбофлебиты во время беременности и после родов рецидивирующие венозные тромбозы при лечении антикоагулянтами, терапии эстроген-гестагенными препаратами II. Соматические факторы: возраст более 35 лет 1 курение многократные внутривенные манипуляции артериальная гипертензия 2 нефротический синдром метаболический синдром дегидратация ожирение варикозное расширение вен ног объемные оперативные вмешательства (в том числе и кесарево сечение) 3 сахарный диабет типа 1 длительная иммобилизация 4 злокачественные заболевания инфекционно-воспалительные состояния в активной фазе III. Акушерско-гинекологические осложнения: несколько неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения 1 многоплодная беременность 2 синдром гиперстимуляции яичников гормональная контрацепция и заместительная гормональная терапия наличие в прошлом 2 и более потерь беременности ранних сроков 3 миома матки больших размеров; множественная миома матки повторные оперативные вмешательства наличие в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых форм преэклампсии, внутриутробной гибели плода) 4 ров риска, реализованных развитием тромбоза, объектив- ные сведения о котором могут быть получены в настоящий момент или по данным индивидуального анамнеза. Факторы риска, предрасполагающие к возникновению тромбозов При оценке степени вероятности развития тромбозов при использовании гормональных контрацептивов важен учет факторов риска. Частой клинической ситуацией яв- ляется сочетание нескольких факторов риска у одной па- циентки. Нами с учетом имеющихся литературных данных была предложена система оценки факторов риска разви- тия тромбозов, отраженная в табл. 1 [8-11, 26]. При нали- чии 5 баллов и более риск развития тромботических осложнений следует расценивать как высокий. Таким обра- зом, группу высокого риска по анамнестическим данным составляют женщины, имеющие семейный и личный тром- ботический анамнез: развитие первого эпизода тромбоза в возрасте до 40 лет; нетипичная локализация тромбоза (в мезентериальных, почечных, портальных, церебральных венах); тромботические осложнения после травм и операций; тромбозы и рецидивирующие тромбофлебиты во время беременности и после родов; рецидивирующие ве- нозные тромбозы при лечении антикоагулянтами, терапии эстроген-гестагенными препаратами. Умеренная степень риска имеет место при миоме матки больших размеров и множественной миоме матки (особенно при наличии деге- неративных изменений в узлах), повторные оперативные вмешательства. Низким фактором риска развития сер- дечно-сосудистых осложнений являются курение, ожире- ние, возраст старше 35 лет. Однако при их сочетании с на- личием сахарного диабета, гипертонии и другой соматиче- ской патологии вероятность развития тромбоэмболии уве- личивается в 5-10 раз. В последнее время многие исследо- ватели уделяют особенное внимание наследственным фак- торам, предрасполагающим к возникновению нарушений в системе гемостаза и тромботическим осложнениям. Среди них значимыми являются дефицит протеинов С и S; антитромбина III; аномалия V (мутация Лейдена) и II (мута- ция в гене протромбина) факторов свертывания крови. Од- нако следует обращать внимание на сочетание полимор- физмов в генах тромбофилии. Поэтому по результатам ге- нетического обследования также необходимо оценить риск развития тромботических осложнений по балльной шкале, представленной в табл. 2: в группу высокого риска входят женщины с 4 баллами и выше, умеренного риска - с 2-3 баллами, на низкий риск указывает наличие 0-1 балла [9, 12]. Стоит отметить также ведущую роль наличия анти- фосфолипидного синдрома и циркуляции антифосфоли- пидных антител в структуре тромбозов, обусловленных па- тологией гемостаза [13]. Наиболее опасным сочетанием яв- ляется ассоциация антифосфолипидного синдрома с од- ним или несколькими факторами риска, предрасполагаю- щими к тромбозам. В связи с этим при высоком риске раз- вития ТЭО КОК, как правило, не назначаются. При умерен- ном риске проводится дополнительное детальное обследо- вание пациентки для решения вопроса о возможности ис- пользования того или иного средства. Влияние эстрогенов и гестагенов на систему гемостаза К настоящему времени достаточно подробно изучены КОК-зависимые изменения разных параметров гемостаза. Эстрогены после первичного прохождения через печень стимулируют синтез большинства прокоагулянтных фак- торов (фибриногена, протромбина, плазминогена, факто- ров VII, IX, X и XII), вызывая их незначительное увеличение на 10-20% [14]. Механизмы, предрасполагающие к ТЭО под Таблица 3. Риск возникновения ВТЭ разных видов гормональной контрацепции Виды гормональной контрацепции, отношение шансов (95% ДИ) Гестоден (+30 мкг ЭЭ) Дезогестрел (+30 мкг ЭЭ) Норгестимат (+35 мкг ЭЭ) Дроспиренон (+35 мкг ЭЭ) Ципротерон ацетат (+35 мкг ЭЭ) Вагинальное противозачаточное кольцо Трансдермальные рилизинг-системы B.Stegeman и соавт., 2013 - - 1,2 (0,9-1,5) 1,7 (1,4-2,2) 1,8 (1,4-2,3) 1,7 (1,3-2,3) 1,5 (1,2-1,8) G.Plu-Bureau и соавт., 2013 1,5 (1,2-2,0) 1,8 (1,4-2,2) 1,0 (0,7-1,3) 1,6 (1,2-2,1) 1,6 (1,1-2,2) - - влиянием гормональных препаратов, затрагивают не только плазменный коагуляционный, но и клеточный ме- ханизм, сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза. На- блюдается повышение активности тромбоцитов в виде дис- баланса между тромбоксаном А2 и простациклином. В то же время снижается активность естественных антикоагулян- тов, таких как антитромбин III, системы протеинов C и S. И, наконец, использование КОК повышает фибринолитиче- скую активность крови. Происходит повышение уровня тканевого активатора плазминогена и концентрации плаз- миногена, при этом концентрация и активность ингиби- тора активатора плазминогена (PAI-1) уменьшается [15]. Позднее стало известно, что развитию ТЭО при приеме гормональной контрацепции может способствовать не только эстрогенный, но и гестагенный компонент препа- ратов, который является причиной спазма сосудов в месте повреждения эндотелия и нарушения целостности стенки сосуда. При этом антикоагуляционный потенциал ме- няется на прокоагуляционный с высвобождением ряда тка- невых факторов, что ведет к развитию артериального тромбоза [16]. Однако окончательно неясно, будет ли эффект оральных контрацептивов иметь клинические последствия на пара- метры гемостаза, поскольку нет убедительных доказа- тельств, что указанные изменения в системе свертывания крови приводят к ТЭО. Считается, что у здоровых женщин в возрасте до 40 лет при отсутствии наследственных и при- обретенных факторов риска тромбозов клинически значи- мого влияния на состояние системы гемостаза при исполь- зовании современных низкодозированных и микродози- рованных КОК не выявлено [17]. Венозные тромбоэмболии при использовании КОК Риск ТЭО при использовании пероральных гормональ- ных контрацептивов изучен достаточно подробно. Однако даже низкодозированные препараты, содержащие 15-35 мкг ЭЭ, повышают риск развития венозных тром- боэмболий (ВТЭ) и артериального тромбоза по сравнению с женщинами, не применяющими гормональной контра- цепции [18]. Так у небеременных женщин, не использую- щих пероральные контрацептивы, риск развития ВТЭ со- ставляет от 1 до 5 случаев на 10 тыс. женщино-лет. У жен- щин, применяющих контрацептивы, риск ВТЭ составляет от 3 до 9 случаев на 10 тыс. женщино-лет. Наибольший риск развития осложнений наблюдается в первый год примене- ния гормональной контрацепции [14]. Так, относительный риск (ОР) венозного тромбоза при пероральном примене- нии левоноргестрела в сочетании с 30-40 мкг ЭЭ до 1 года составляет 4,25 (3,17-5,69), 1-4 года - 3,07 (2,28-4,13), более 4 лет - 2,71 (2,06-3,58) [5]. Было выполнено несколько метаанализов для оценки взаимосвязи ВТЭ с разными ти- пами КОК [19-23]. В табл. 3 представлен риск возникнове- ния ВТЭ среди пациенток, которые получают 30-35 мкг ЭЭ с разными типами прогестинов по сравнению с КОК, со- держащими левоноргестрел при приеме разных видов гор- мональной контрацепции. Материалом послужил метаана- лиз B.Stegeman и соавт. [19] и данные G.Plu-Bureau и соавт. [21]. В публикации B.Stegeman и соавт. было проанализиро- вано 26 исследований, где было доказано, что использова- ние КОК повышает риск ВТЭ по сравнению с женщинами, не получавшими контрацептивы (ОР 3,5; 95% доверитель- ный интервал - ДИ 2,9-4,3). Использование парентеральных КОК с помощью рили- зинг-систем также ассоциировалось с высоким риском ТЭО. Так, ОР при применении пластыря с NGMN по сравне- нию с женщинами, не использующими КОК, составил 7,9 (95% ДИ 3,5-17,7), с использующими пероральные контрацептивы - 2,3 (95% ДИ 1-5,2). У женщин, использу- ющих влагалищное кольцо с ETON, ОР составили соответ- ственно 6,5 (95% ДИ 4,7-8,9) и 1,9 (95% ДИ 1,3-2,7) [5]. Полученные результаты показали относительное повышение риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-си- стем в сравнении с пероральными комбинированными контрацептивами. Методы профилактики ВТЭО при использовании КОК При наличии умеренного риска ВТЭО у женщин, прини- мающих КОК, нужно проводить адекватную профилактику: Изменение образа жизни пациентки: соблюдение диеты, отказ от курения. Избегание длительной иммобилизации, оперативных вмешательств, длительных (более 4 ч) перелетов, так как это является повышенным фактором риска разви- тия тромбоза глубоких вен, даже у людей, не имеющих прямой предрасположенности. При этом желательно использовать эластичные чулки с профилактической целью. Рекомендуется применение дополнительного источ- ника витаминов и минеральных веществ для всех женщин на протяжении всего приема КОК, особенно при нарушениях обмена фолиевой кислоты, причи- нами которых являются: генетические дефекты фер- ментов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR); дефи- цит фолиевой кислоты; дефицит витаминов В6 и В12. Следует учитывать, что длительное применение перо- ральных контрацептивов способно изменять метабо- лизм витамина B6 и фолиевой кислоты за счет нару- шения процессов всасывания, утилизации, депониро- вания и экскреции витаминов. Витамины В6 и В12 иг- рают положительную роль в углеводном обмене и оказывают благоприятное влияние на функцию печени, способствуют поддержанию структуры и функций костей, зубов, десен. Витамин В1 нормали- зует деятельность сердца, а В2 способствует процес- сам регенерации тканей. В целом витамины группы В способствуют нормальному функционированию нервной системы [24]. Как показало проведенное не- давно в Иране исследование, прием витаминов C и E может защитить женщин, использующих оральные контрацептивы, от повышенной оксидантной на- грузки [25]. При приеме эстроген-гестагенных препа- ратов необходимо дополнительное применение и микроэлементов, которые играют важную роль в ор- ганизме: входят в состав рецепторного аппарата клетки, белков-переносчиков, влияют на активность ферментов и гормонов, участвуя в их синтезе, на со- стояние разных звеньев иммунитета и оказывают ан- тиоксидантный эффект. Усвоение витаминов и мине- ральных комплексов из препаратов значительно выше, чем из продуктов, в которых они находятся в связанной форме. Прием поливитаминных препара- тов во время или после еды обеспечивает их эффек- тивное взаимодействие со всеми компонентами пищи. Одним из наиболее сбалансированных препа- ратов является Дуовит® (KRKA, Словения) - поливита- минный комплекс, разработанный с точным соблю- дением дозировок, необходимых для восполнения потребности женщин в витаминах и минералах. Стоит помнить, что в случаях использования КОК в ле- чебных целях (дисфункциональные маточные крово- течения и др.) у женщин группы высокого риска по ВТЭО следует дополнительно назначать низкомолеку- лярные гепарины на весь период использования гор- мональных препаратов. Выводы Использование КОК должно основываться на индивиду- альной оценке факторов риска по развитию ТЭО. Следует признать оптимальным совместное использование КОК с поливитаминными препаратами (Дуовит® для женщин), оказывающими благоприятное действие на показатели си- стемы гемостаза, в первую очередь на функцию эндотелия. При повышенном риске ТЭО использование КОК с лечеб- ной целью возможно только в комбинации с противотром- ботическими средствами (низкомолекулярными гепари- нами).
×

About the authors

P A Kiryushchenkov

Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: masha-kirmail@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

M A Tambovtseva

Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

  1. Kubba A, Guillebaud J, Anderson R.A, Mac Gregor E.A. Contraception. Lancet 2000; 356 (9245): 1913-9.
  2. Petitti D.B. Clinical practice. Combination estrogen - progestin oral contraceptives. N Engl J Med 2003; 349 (15): 1443-50.
  3. Руководство по контрацепции. Под ред. В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс - информ, 2006.
  4. Carpenter S.E.K, Rock J.A. Paediatric and Adolescent Gynecology. Philadelphia: Lippincott WW, 2000.
  5. Lidegaard O, Nielsen L.H, Skovlund C.W, Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of non - oral hormonal contraception: follow - upstudy, Denmark 2001-2010. BMJ 2012; 344: 2990-8.
  6. Reid R, Leyland N, Wolfman W et al. SOGC clinical practice guidelines: Oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism: an up - date: no. 252, December 2010. Int J Gynaecol Obstet 2011; 112 (3): 252-6.
  7. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека. Акуш. и гинекол. 2013; 2: 4-9.
  8. James A.H, Tapson V.F, Goldhaber S.Z. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J Obstet Gynecol 2005; 193 (1): 216-9.
  9. Folkeringa N, Brouwer J.L.P, Korteweg F et al. High risk of pregnancy - related venous thromboembolism in women with multiple thrombophilic defects. Br J Haematol 2007; 138 (1): 110-6.
  10. Ray J.G, Chan W.S. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta - analysis of the period of risk and the leg of presentation. Obstet Gynecol Surv 1999; 54 (4): 265-71.
  11. Sanson B.J, Simioni P, Tormene D et al. The incidence of venous thromboembolism in asymptomatic carriers of a deficiency of antithrombin, protein C, or protein S: a prospective cohort study. Blood 1999; 94 (11): 3702-6.
  12. Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., Бикмуллина Д.Р. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? Журн. акушерства и женских болезней. 2010; LIX (1): 18-30.
  13. Sammaritano L.R. Contraception in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Lupus 2014; 23 (12): 1242-5.
  14. Hugon-Rodin J, Gompel A, Plu-Bureau G. Epidemiology of hormonal contraceptives - related venous thromboembolism. Eur J Endocrinol 2014; 171 (6): R221-30.
  15. Tchaikovski S.N, Rosing J. Mechanisms of estrogen - induced venous thromboembolism. Thromb Res 2010; 126 (1): 5-11.
  16. Perrot-Applanat M, Cohen-Solal K, Milgrom E, Finet M. Progesterone receptor expression in human saphenous veins. Circulation 1995; 92 (10): 2975-83.
  17. Veljković M, Popovć J. Venous thromboembolism and oral contraception. Med Pregl 2010; 63 (5-6): 376-9.
  18. Sidney S, Petitti D.B, Soff G.A et al. Venous thromboembolic disease in users of low - estrogen combined estrogen - progestin oral contraceptives. Contraception 2004; 70: 3-10.
  19. Stegeman B.H, de Bastos M, Rosendaal F.R et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta - analysis. BMJ 2013; 347: f5298.
  20. De Bastos M, Stegeman B.H, Rosendaal F.R et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014; 3: CD010813.
  21. Plu-Bureau G, Maitrot-Mantelet L, Hugon-Rodin J, Canonico M. Hormonal contraceptives and venous thromboembolism: an epidemiological update. Best Practice & Research. Clin Endocrinol Metab 2013; 27 (1): 25-34.
  22. Martinez F, Ramirez I, Perez-Campos E et al. Venous and pulmonary thromboembolism and combined hormonal contraceptives. Systematic review and meta - analysis. Eur J Contracept Reprod Health Care 2012; 17 (1): 7-29.
  23. Wu C.Q, Grandi S.M, Filion K.B et al. Drospirenone - containing oral contraceptive pills and the risk of venous and arterial thrombosis: a systematic review. BJOG: an Int J Obstet Gynaecol 2013; 120 (7): 801-10.
  24. Ших Е.В. Взаимодействие компонентов витаминно - минеральных комплексов и рациональная витаминотерапия. Consilium Mеdicum. 2004; 6 (12).
  25. Zal F, Mostafavi-Pour Z, Amini F, Heidari A. Effect of vitamin E and C supplements on lipid peroxidation and GSH-dependent antioxidant enzyme status in the blood of women consuming oral contraceptives. Contraception 2012; 86 (1): 62-6.
  26. Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г., Андамова Е.В., Тамбовцева М.А. Алгоритм клинико - гемостазиологического обследования в акушерско - гинекологической практике. Акуш. и гинекол. 2013; 1: 101-6.

Statistics

Views

Abstract: 92

PDF (Russian): 32

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies