Rational contraception: minimizing the risks

Full Text

К омбинированные оральные контрацептивы (КОК) - один из наиболее эффективных и часто используе- мых методов предохранения от нежелательной беременности. Данные препараты применяют более 100 млн женщин во всем мире [1, 2]. В России использование КОК в последние годы превышает 10% (11,0-13,4%, по данным Минздрава России, 2011) в связи с высокой контрацептив- ной эффективностью, доступностью, адекватным контро- лем менструального цикла (МЦ), безопасностью для боль- шинства соматически здоровых женщин. Наибольшее рас- пространение получили низкодозированные эстроген-ге- стагенные КОК. Кроме того, КОК являются средством регу- ляции МЦ, профилактики и лечения целой группы гинеко- логических заболеваний [3, 4]. Классификация гормональных контрацептивов Первые КОК стали применяться еще в начале 1960-х го- дов, однако к 1967 г. Британский комитет по безопасности лекарственных средств зарегистрировал более 1 тыс. слу- чаев развития тромбоэмболии на фоне применения дан- ных препаратов. На тот момент КОК содержали высокие дозы гормонов - 150 мкг местранола, связанного с проге- стинами, такими как ацетат норэтистерон или норэтинд- рон, что приводило к тромбоэмболическим осложнениям (ТЭО) [5, 6]. За последние 50 лет КОК резко изменились. Со- временные препараты данной группы содержат 15-50 мкг эстрогенного компонента. Таким образом, по содержанию этинилэстрадиола (ЭЭ) КОК подразделяют на: высокодозированные (более 35 мкг); низкодозированные (30-35 мкг); микродозированные (20 мкг). Кроме того, КОК бывают: монофазные - все таблетки, входящие в упаковку, имеют один и тот же состав; много- фазные (двухфазные, трехфазные) - в упаковке, рассчитан- ной на цикл приема, содержится 2 или 3 вида таблеток раз- ного цвета, различающихся по количеству эстрогенного и гестагенного компонентов. Ступенчатая дозировка вызы- вает в органах-мишенях (матка, молочные железы) цикли- ческие процессы, напоминающие таковые при нормаль- ном МЦ. Современные гормональные контрацептивы раз- личаются не только по составу и дозе стероидных компо- нентов, но и по методу их введения в организм: пероральный; парентеральный с помощью рилизинг-систем - влага- лищный, внутриматочный, чрескожный и подкожный. По структуре гестагенного компонента КОК подразделяют на I, II и III поколения. К I поколению принято отно- сить препараты, содержащие норэтистерон и его про- изводные, ко II - контрацептивы, в составе которых име- ется левоноргестрел, к III - препараты с прогестагенами последнего поколения, такими как гестоден, дезогестрел, диеногест и др. Однако в настоящий момент деление по по- колениям неактуально. В январе 2014 г. Европейское агент- ство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) опубликовало новую классификацию в зависимо- сти от конкретной молекулы прогестина, входящей в со- став КОК. Понятие тромбофилии Термины «тромбофилия» и «повышенная свертывае- мость крови» часто используют как синонимы, в то время как на самом деле эти понятия различны. Повышенная свертываемость крови, или гиперкоагуляционный син- дром, - это лабораторный феномен, посредством которого специальными методами анализа системы гемостаза рас- познаются активация тромбоцитов и процессы образова- ния фибрина, подавление фибринолитических реакций, повреждение эндотелия кровеносных сосудов. Зачастую понятие «тромбофилия» подменяется понятием «факторы тромбогенного риска». Все это дает основание ввести по- нятие «состояние тромботической готовности», предло- женное А.П.Момотом [7]. Состояние тромботической го- товности объединяет лабораторно выявляемую гиперкоа- гуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови, а также ряд клинических признаков предтромбоза (увеличение вязкости крови, замедление кровотока по данным дуплексного ангиосканирования ве- нозного кровотока, тромбирование иглы при венопунк- ции). Соответственно, реализация этой готовности при со- храняющихся факторах риска на фоне приема эстроген- гестагенных препаратов с высокой вероятностью спо- собна проявиться сосудистой катастрофой (тромбозом). Таким образом, тромбофилия не является болезнью, но представляет собой патологическое состояние, вызванное комбинацией врожденных и/или приобретенных факто- Таблица 2. Оценка степени риска осложнений беременности при тромбофилических полиморфизмах Генетические факторы риска Баллы Гетерозиготный полиморфизм I/D в гене PLAT 0 Гетерозиготный полиморфизм G/A в гене фибриногена Гетерозиготные полиморфизмы в генах GPIIIa, GP Ia и PAI-1 1 Гомозиготный полиморфизм I/I в гене PLAT Гомозиготный полиморфизм A/A в гене фибриногена Гетерозиготный полиморфизм C677-T в гене MTHFR 2 Гомозиготный полиморфизм в генах GPIIIa, GP Ia и PAI-1 Гомозиготный полиморфизм C677-T в гене MTHFR 3 Гетерозиготный полиморфизм фактора V Лейден Гетерозиготный полиморфизм G20210-A в гене протромбина Гомозиготный полиморфизм фактора V Лейден 4 Гомозиготный полиморфизм G20210-A в гене протромбина Таблица 1. Балльная система оценки факторов риска развития тромбозов I. Анамнестические данные: Баллы семейный тромботический анамнез 5 развитие первого эпизода тромбоза в возрасте до 40 лет нетипичная локализация тромбоза (в мезентериальных, почечных, портальных, церебральных венах) ТЭО после травм и операций тромбозы и рецидивирующие тромбофлебиты во время беременности и после родов рецидивирующие венозные тромбозы при лечении антикоагулянтами, терапии эстроген-гестагенными препаратами II. Соматические факторы: возраст более 35 лет 1 курение многократные внутривенные манипуляции артериальная гипертензия 2 нефротический синдром метаболический синдром дегидратация ожирение варикозное расширение вен ног объемные оперативные вмешательства (в том числе и кесарево сечение) 3 сахарный диабет типа 1 длительная иммобилизация 4 злокачественные заболевания инфекционно-воспалительные состояния в активной фазе III. Акушерско-гинекологические осложнения: несколько неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения 1 многоплодная беременность 2 синдром гиперстимуляции яичников гормональная контрацепция и заместительная гормональная терапия наличие в прошлом 2 и более потерь беременности ранних сроков 3 миома матки больших размеров; множественная миома матки повторные оперативные вмешательства наличие в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых форм преэклампсии, внутриутробной гибели плода) 4 ров риска, реализованных развитием тромбоза, объектив- ные сведения о котором могут быть получены в настоящий момент или по данным индивидуального анамнеза. Факторы риска, предрасполагающие к возникновению тромбозов При оценке степени вероятности развития тромбозов при использовании гормональных контрацептивов важен учет факторов риска. Частой клинической ситуацией яв- ляется сочетание нескольких факторов риска у одной па- циентки. Нами с учетом имеющихся литературных данных была предложена система оценки факторов риска разви- тия тромбозов, отраженная в табл. 1 [8-11, 26]. При нали- чии 5 баллов и более риск развития тромботических осложнений следует расценивать как высокий. Таким обра- зом, группу высокого риска по анамнестическим данным составляют женщины, имеющие семейный и личный тром- ботический анамнез: развитие первого эпизода тромбоза в возрасте до 40 лет; нетипичная локализация тромбоза (в мезентериальных, почечных, портальных, церебральных венах); тромботические осложнения после травм и операций; тромбозы и рецидивирующие тромбофлебиты во время беременности и после родов; рецидивирующие ве- нозные тромбозы при лечении антикоагулянтами, терапии эстроген-гестагенными препаратами. Умеренная степень риска имеет место при миоме матки больших размеров и множественной миоме матки (особенно при наличии деге- неративных изменений в узлах), повторные оперативные вмешательства. Низким фактором риска развития сер- дечно-сосудистых осложнений являются курение, ожире- ние, возраст старше 35 лет. Однако при их сочетании с на- личием сахарного диабета, гипертонии и другой соматиче- ской патологии вероятность развития тромбоэмболии уве- личивается в 5-10 раз. В последнее время многие исследо- ватели уделяют особенное внимание наследственным фак- торам, предрасполагающим к возникновению нарушений в системе гемостаза и тромботическим осложнениям. Среди них значимыми являются дефицит протеинов С и S; антитромбина III; аномалия V (мутация Лейдена) и II (мута- ция в гене протромбина) факторов свертывания крови. Од- нако следует обращать внимание на сочетание полимор- физмов в генах тромбофилии. Поэтому по результатам ге- нетического обследования также необходимо оценить риск развития тромботических осложнений по балльной шкале, представленной в табл. 2: в группу высокого риска входят женщины с 4 баллами и выше, умеренного риска - с 2-3 баллами, на низкий риск указывает наличие 0-1 балла [9, 12]. Стоит отметить также ведущую роль наличия анти- фосфолипидного синдрома и циркуляции антифосфоли- пидных антител в структуре тромбозов, обусловленных па- тологией гемостаза [13]. Наиболее опасным сочетанием яв- ляется ассоциация антифосфолипидного синдрома с од- ним или несколькими факторами риска, предрасполагаю- щими к тромбозам. В связи с этим при высоком риске раз- вития ТЭО КОК, как правило, не назначаются. При умерен- ном риске проводится дополнительное детальное обследо- вание пациентки для решения вопроса о возможности ис- пользования того или иного средства. Влияние эстрогенов и гестагенов на систему гемостаза К настоящему времени достаточно подробно изучены КОК-зависимые изменения разных параметров гемостаза. Эстрогены после первичного прохождения через печень стимулируют синтез большинства прокоагулянтных фак- торов (фибриногена, протромбина, плазминогена, факто- ров VII, IX, X и XII), вызывая их незначительное увеличение на 10-20% [14]. Механизмы, предрасполагающие к ТЭО под Таблица 3. Риск возникновения ВТЭ разных видов гормональной контрацепции Виды гормональной контрацепции, отношение шансов (95% ДИ) Гестоден (+30 мкг ЭЭ) Дезогестрел (+30 мкг ЭЭ) Норгестимат (+35 мкг ЭЭ) Дроспиренон (+35 мкг ЭЭ) Ципротерон ацетат (+35 мкг ЭЭ) Вагинальное противозачаточное кольцо Трансдермальные рилизинг-системы B.Stegeman и соавт., 2013 - - 1,2 (0,9-1,5) 1,7 (1,4-2,2) 1,8 (1,4-2,3) 1,7 (1,3-2,3) 1,5 (1,2-1,8) G.Plu-Bureau и соавт., 2013 1,5 (1,2-2,0) 1,8 (1,4-2,2) 1,0 (0,7-1,3) 1,6 (1,2-2,1) 1,6 (1,1-2,2) - - влиянием гормональных препаратов, затрагивают не только плазменный коагуляционный, но и клеточный ме- ханизм, сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза. На- блюдается повышение активности тромбоцитов в виде дис- баланса между тромбоксаном А2 и простациклином. В то же время снижается активность естественных антикоагулян- тов, таких как антитромбин III, системы протеинов C и S. И, наконец, использование КОК повышает фибринолитиче- скую активность крови. Происходит повышение уровня тканевого активатора плазминогена и концентрации плаз- миногена, при этом концентрация и активность ингиби- тора активатора плазминогена (PAI-1) уменьшается [15]. Позднее стало известно, что развитию ТЭО при приеме гормональной контрацепции может способствовать не только эстрогенный, но и гестагенный компонент препа- ратов, который является причиной спазма сосудов в месте повреждения эндотелия и нарушения целостности стенки сосуда. При этом антикоагуляционный потенциал ме- няется на прокоагуляционный с высвобождением ряда тка- невых факторов, что ведет к развитию артериального тромбоза [16]. Однако окончательно неясно, будет ли эффект оральных контрацептивов иметь клинические последствия на пара- метры гемостаза, поскольку нет убедительных доказа- тельств, что указанные изменения в системе свертывания крови приводят к ТЭО. Считается, что у здоровых женщин в возрасте до 40 лет при отсутствии наследственных и при- обретенных факторов риска тромбозов клинически значи- мого влияния на состояние системы гемостаза при исполь- зовании современных низкодозированных и микродози- рованных КОК не выявлено [17]. Венозные тромбоэмболии при использовании КОК Риск ТЭО при использовании пероральных гормональ- ных контрацептивов изучен достаточно подробно. Однако даже низкодозированные препараты, содержащие 15-35 мкг ЭЭ, повышают риск развития венозных тром- боэмболий (ВТЭ) и артериального тромбоза по сравнению с женщинами, не применяющими гормональной контра- цепции [18]. Так у небеременных женщин, не использую- щих пероральные контрацептивы, риск развития ВТЭ со- ставляет от 1 до 5 случаев на 10 тыс. женщино-лет. У жен- щин, применяющих контрацептивы, риск ВТЭ составляет от 3 до 9 случаев на 10 тыс. женщино-лет. Наибольший риск развития осложнений наблюдается в первый год примене- ния гормональной контрацепции [14]. Так, относительный риск (ОР) венозного тромбоза при пероральном примене- нии левоноргестрела в сочетании с 30-40 мкг ЭЭ до 1 года составляет 4,25 (3,17-5,69), 1-4 года - 3,07 (2,28-4,13), более 4 лет - 2,71 (2,06-3,58) [5]. Было выполнено несколько метаанализов для оценки взаимосвязи ВТЭ с разными ти- пами КОК [19-23]. В табл. 3 представлен риск возникнове- ния ВТЭ среди пациенток, которые получают 30-35 мкг ЭЭ с разными типами прогестинов по сравнению с КОК, со- держащими левоноргестрел при приеме разных видов гор- мональной контрацепции. Материалом послужил метаана- лиз B.Stegeman и соавт. [19] и данные G.Plu-Bureau и соавт. [21]. В публикации B.Stegeman и соавт. было проанализиро- вано 26 исследований, где было доказано, что использова- ние КОК повышает риск ВТЭ по сравнению с женщинами, не получавшими контрацептивы (ОР 3,5; 95% доверитель- ный интервал - ДИ 2,9-4,3). Использование парентеральных КОК с помощью рили- зинг-систем также ассоциировалось с высоким риском ТЭО. Так, ОР при применении пластыря с NGMN по сравне- нию с женщинами, не использующими КОК, составил 7,9 (95% ДИ 3,5-17,7), с использующими пероральные контрацептивы - 2,3 (95% ДИ 1-5,2). У женщин, использу- ющих влагалищное кольцо с ETON, ОР составили соответ- ственно 6,5 (95% ДИ 4,7-8,9) и 1,9 (95% ДИ 1,3-2,7) [5]. Полученные результаты показали относительное повышение риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-си- стем в сравнении с пероральными комбинированными контрацептивами. Методы профилактики ВТЭО при использовании КОК При наличии умеренного риска ВТЭО у женщин, прини- мающих КОК, нужно проводить адекватную профилактику: Изменение образа жизни пациентки: соблюдение диеты, отказ от курения. Избегание длительной иммобилизации, оперативных вмешательств, длительных (более 4 ч) перелетов, так как это является повышенным фактором риска разви- тия тромбоза глубоких вен, даже у людей, не имеющих прямой предрасположенности. При этом желательно использовать эластичные чулки с профилактической целью. Рекомендуется применение дополнительного источ- ника витаминов и минеральных веществ для всех женщин на протяжении всего приема КОК, особенно при нарушениях обмена фолиевой кислоты, причи- нами которых являются: генетические дефекты фер- ментов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR); дефи- цит фолиевой кислоты; дефицит витаминов В6 и В12. Следует учитывать, что длительное применение перо- ральных контрацептивов способно изменять метабо- лизм витамина B6 и фолиевой кислоты за счет нару- шения процессов всасывания, утилизации, депониро- вания и экскреции витаминов. Витамины В6 и В12 иг- рают положительную роль в углеводном обмене и оказывают благоприятное влияние на функцию печени, способствуют поддержанию структуры и функций костей, зубов, десен. Витамин В1 нормали- зует деятельность сердца, а В2 способствует процес- сам регенерации тканей. В целом витамины группы В способствуют нормальному функционированию нервной системы [24]. Как показало проведенное не- давно в Иране исследование, прием витаминов C и E может защитить женщин, использующих оральные контрацептивы, от повышенной оксидантной на- грузки [25]. При приеме эстроген-гестагенных препа- ратов необходимо дополнительное применение и микроэлементов, которые играют важную роль в ор- ганизме: входят в состав рецепторного аппарата клетки, белков-переносчиков, влияют на активность ферментов и гормонов, участвуя в их синтезе, на со- стояние разных звеньев иммунитета и оказывают ан- тиоксидантный эффект. Усвоение витаминов и мине- ральных комплексов из препаратов значительно выше, чем из продуктов, в которых они находятся в связанной форме. Прием поливитаминных препара- тов во время или после еды обеспечивает их эффек- тивное взаимодействие со всеми компонентами пищи. Одним из наиболее сбалансированных препа- ратов является Дуовит® (KRKA, Словения) - поливита- минный комплекс, разработанный с точным соблю- дением дозировок, необходимых для восполнения потребности женщин в витаминах и минералах. Стоит помнить, что в случаях использования КОК в ле- чебных целях (дисфункциональные маточные крово- течения и др.) у женщин группы высокого риска по ВТЭО следует дополнительно назначать низкомолеку- лярные гепарины на весь период использования гор- мональных препаратов. Выводы Использование КОК должно основываться на индивиду- альной оценке факторов риска по развитию ТЭО. Следует признать оптимальным совместное использование КОК с поливитаминными препаратами (Дуовит® для женщин), оказывающими благоприятное действие на показатели си- стемы гемостаза, в первую очередь на функцию эндотелия. При повышенном риске ТЭО использование КОК с лечеб- ной целью возможно только в комбинации с противотром- ботическими средствами (низкомолекулярными гепари- нами).

About the authors

P A Kiryushchenkov

Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: masha-kirmail@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

M A Tambovtseva

Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files