Effectiveness of micronized progesterone for the prevention of miscarriage

Full Text

П рогестерон - основной гормон репродуктивной си- стемы, играющий важную роль в менструальном цикле, имплантации плодного яйца и поддержании беременности [1]. Несмотря на то что фармакокинетика и фар- макодинамика прогестерона хорошо изучены с 1935 г., когда он был синтезирован и стал доступным с коммерческой точки зрения, обоснование его использования при беременности остается противоречивым. Наиболее спорными вопросами применения прогестерона у беременных являются сроки при- менения, безопасность, эффективность, оптимальная дози- ровка и пути введения при невынашивании беременности. Использование прогестерона при преждевременных ро- дах имеет свою историю с 1956 г., когда А.Csapo показал, что высокие концентрации прогестерона предотвращают маточные сокращения, а низкие уровни им способствуют. В последние годы определились не только показания для использования прогестерона при риске преждевременных родов, но и характер препаратов, дозы и длительность при- менения. Использование прогестерона при невынашива- нии беременности, особенно в ранние сроки, остается спорной проблемой. Вместе с тем многочисленные публи- кации и систематизированные обзоры [2] единодушны: Уровень прогестерона в сыворотке крови у женщин, нмоль/л. Таблица 1. Содержание прогестерона у беременных с ретрохориальной гематомой при лечении микронизированным прогестероном Содержание гормона Прогестерон, нмоль/л до лечения после лечения Основная группа 421,5±19,9 491,5±20,2* Группа сравнения 534,7±29,7 - *Достоверные значения р<0,01. женщины, потерявшие две и более беременности, входят в группу высочайшего риска по большим акушерским син- дромам и прежде всего преждевременным родам. Отсюда привычное невынашивание стало одним из первых основ- ных показаний для использования препаратов прогесте- рона на ранних сроках беременности. В то же время эмпи- рически сформировалась необходимость использования экзогенного прогестерона при других состояниях, опреде- ляющих высокий риск прерывания беременности на ран- них сроках: наличии одного самопроизвольного прерыва- ния беременности в сроках до 20 нед у женщин старше 35 лет или с бесплодием в анамнезе, поддержке лютеино- вой фазы при индуцированной беременности, недостаточ- ности желтого тела, угрозе прерывания беременности при отягощенном акушерском (выкидыш) и гинекологическом анамнезе (операции на яичниках, матке и маточных тру- бах), трубно-перитонеальном бесплодии и хроническом эндометрите в анамнезе, пороках развития матки, индуци- рованной беременности при поликистозе яичников. Какая цель назначения прогестерона в этих случаях? Способность прогестерона формировать иммунологи- ческую толерантность [3] за счет синтеза прогестерон-ин- дуцируемого блокирующего фактора, увеличения синтеза Тh2-цитокинов, подавления активности естественных киллерных клеток, ответственных за распознавание чуже- родных антигенов и их разрушение, усиления синтеза асимметричных антител, которые «маскируют» антигены плода от распознавания иммунной системой ма- тери, создает условия для сохранения бе- ременности на ранних сроках. Вероятно, это тем более актуально, что современная концепция Всемирной организации здравоохранения помощи женщинам с риском преждевременных родов пред- усматривает непрерывное оказание ме- дицинской помощи матерям на всех эта- пах беременности, а затем их новорож- денным и детям [4]. Общепризнанно, что вагинальное применение прогестерона эффективно для профилактики прежде- временных родов [5] и неоднозначно для сохранения беременности на ранних сроках [6]. Цель нашего исследования - оценка возможностей препарата микронизиро- ванного прогестерона производства фирмы «Сан Фармасьютикл Индастриз Лтд.» Праджисан для профилактики невы- нашивания беременности на ранних сро- ках у женщин с отягощенным анамнезом. Материалы и методы Критериями включения в исследование являлись: потеря беременности на любом сроке в анамнезе при наличии трубно-пе- ритонеального бесплодия, хронического эндометрита, операций на яичниках и ма- точных трубах, коррекции пороков раз- вития половых органов. Критерии исключения: поздние сроки беременности, привычное невынашива- ние, наличие опухолей яичников, матки, острые воспалительные заболевания вла- галища и мочевых путей, экстрагениталь- ная патология, отмеченная в инструкции к препарату. Всем женщинам проведены общеклини- ческие (ультразвуковое исследование, вла- галищные и цервикальные мазки, анализы крови, мочи, определение глюкозы крови, аланинаминотрансферазы, аспартатами- нотрансферазы, лактатдегидрогеназы, би- лирубина и его фракции, общего белка крови, параметров гемостаза, включая D- димер, антитромбина III, протеина С и S, Таблица 2. Показатели основных параметров гемостаза у беременных основной группы при лечении микронизированным прогестероном (через 2 нед лечения) Параметры Основная группа (до лечения) Основная группа (после лечения) Группа здоровых беременных Фибриноген, г/л 5,4±1,2 4,3±0,9* 4,2±0,6 D-димер, мг/дл 0,81±0,15 0,48±0,14* 0,44±0,08 Спонтанная скорость агрегации тромбоцитов (отн. ед./мин) 0,11±0,17 0,05±0,11* 0,03±0,12 *Достоверность разницы результатов по сравнению с показателями до лечения р<0,05. прогестерона крови до и после лечения, интерлейкина (ИЛ)-1, интерферона- - ИНФ-) исследования. Прогесте- рон и цитокины определялись методом иммунофермент- ного анализа. Статистическую обработку полученных дан- ных проводили методами вариационной статистики с вы- числением средних значений показателей (М), среднеквад- ратических отклонений () и соответствующих ошибок (m), а также был проведен множественный корреляцион- ный анализ с оценкой достоверности коэффициентов кор- реляции. Под наблюдением находились 56 женщин в возрасте 19-38 лет на сроках беременности 4-14 нед, из них 17 с бесплодием в анамнезе (трубноперитонеальное - у 11, хронический эндометрит - 6), тромбофилическими со- стояниями на фоне очагов урогенитальной инфекции - 7 (антифосфолипидный синдром - у 2, мутация генов фо- латного цикла - 3, сочетанные тромбофилии низкого тромбогенного риска - 1). Пороки развития матки были у 6 беременных (двурогая матка - у 2, глубокая седловид- ность - 3, удвоение матки - 1). Таким образом, основную группу составили 30 беременных. В группу сравнения во- шли 26 здоровых женщин без осложненного анамнеза и течения настоящей беременности. Большая часть женщин основной группы имела разные заболевания дыхательных (32%), мочевых путей (49,6%) и желудочно-кишечного тракта (62%); в группе сравнения аналогичная патология наблюдалась у 6,7, 23,2 и 10% соответственно. Из 30 паци- енток основной группы бактериальный вагиноз установ- лен у 6, слизисто-гнойный цервицит - у 10, кандидозный кольпит - у 5, бессимптомная бактериурия - у 9 женщин. Среди пациенток группы сравнения хронический церви- цит диагностирован - у 1, кандидозный кольпит - у 3. Угроза прерывания беременности у всех женщин была объективно верифицирована. Основным симптомом явля- лись боли внизу живота, которые у 15 пациенток сопро- вождались образованием ретрохориальной гематомы диа- метром 2-3 см, у 11 из них были необильные кровяные вы- деления из половых путей, остальные женщины их не имели. Деформация плодного яйца отмечена у 4, повышен- ный тонус матки по данным ультразвукового исследования наблюдался у 9, низкое прикрепление хориона установ- лено у 2 беременных. Всем женщинам основной группы в комплексе лечения был назначен микронизированный прогестерон Праджисан по 400 мг/сут вагинально (200 мг 2 раза в день) до стихания симптомов угрозы прерывания беременности. Комплекс- ная терапия по показаниям включала антибактериальные препараты при бессимптомной бактериурии и цервиците, санацию и восстановление биоциноза влагалища, а также низкомолекулярный гепарин беременным с тромбофи- лией. После стабилизации состояния и ликвидации симп- томов угрозы прерывания дозу препарата снижали до 200 мг (утром и вечером по 100 мг вагинально), обычно это происходило после 12 нед беременности. Результаты и обсуждение Как показали проведенные исследования, у женщин с угрозой прерывания беременности уровень прогестерона в крови в среднем имел тенденцию к снижению (см. рисунок) и составлял 512,5±34,2 нмоль/л, тогда как у здоровых - 534,7±29,7 нмоль/л, однако наличие ретрохориальной гема- томы радикально меняло ситуацию. Все эти женщины имели достоверное снижение показателя прогестерона, которое коррелировало со сроком появления гематомы (r=0,46; р<0,05). Средние значения прогестерона у беременных с ретрохориальной гематомой составили 421,5±19,9 против 534,7±29,7 нмоль/л у здоровых. Обращало внимание, что в процессе лечения этот показатель не достиг значений здо- ровых, хотя уже после 2 нед лечения достоверно повысился по сравнению с исходными цифрами (табл. 1). Степень угрозы прерывания беременности прямо корре- лировала с уровнем повышенного содержания провоспа- лительных цитокинов в крови (r=0,67; р<0,001), значения которых (табл. 2) в несколько раз превышали показатели здоровых: ИЛ-1 - в 5, ИНФ- - в 3,7 раза. На фоне лечения с применением микронизированного прогестерона в тече- ние 2 нед произошло существенное снижение показателей: ИЛ-1 до 138,9±13,2 пкг/мл, ИНФ- - до 18,6±1,6 пкг/мл. Наши предыдущие исследования показали [7] отсутствие достоверного снижения уровней провоспалительных цитокинов при лечении женщин общепринятыми сред- ствами без препаратов прогестерона. Таким образом, мик- ронизированный прогестерон Праджисан обладает выра- женным противовоспалительным эффектом, возможно, са- мым значимым среди прочих свойств прогестерона для со- хранения беременности на ранних сроках. Анализ параметров гемостаза у обследованных беремен- ных показал, что изменения в виде синдрома диссеминиро- ванного внутрисосудистого свертывания наблюдались у 4 (13,5%) больных, гиперфибриногенемия с гиперагрегацией тромбоцитов, что можно отнести к «гиперкоагуляционному синдрому», имели 11 (36,6%) женщин. Колебания показате- лей фибриногена находились в диапазоне от 4,2 до 6,8 г/л (в среднем 5,4±1,2 г/л) и, отражая чаще всего активность воспа- лительного процесса, были максимально выраженными у женщин с активацией мочевой инфекции. Уровень фибри- ногена коррелировал с симптомами угрозы прерывания бе- ременности: болями в нижних отделах живота (r=0,43; p<0,05), напряжением матки (r=0,51; p<0,01). При содержа- нии D-димера у здоровых женщин 0,44±0,08 мг/дл показатель в среднем у больных составил 0,81±0,15 мг/дл. Повышенный уровень D-димера и повышенная агрегация тромбоцитов были более выражены у женщин с тромбофилическими со- стояниями или их сочетанием с урогенитальной инфекцией. Положительный эффект Праджисана был отмечен и при оценке динамики основных параметров системы гемостаза (см. табл. 2). В процессе лечения наблюдались нормализация значе- ний фибриногена, D-димера и выраженная тенденция к снижению увеличенного показателя спонтанной скорости агрегации тромбоцитов. Важно подчеркнуть, что примене- ние только низкомолекулярного гепарина у женщин с тромбофилическими состояниями без использования мик- ронизированного прогестерона не приводило к подоб- ному эффекту, вызывая лишь тенденцию к снижению пара- метров гиперкоагуляции. Микронизированный прогестерон наряду с уже описан- ными позитивными результатами приводил к улучшению кровотока в спиральных артериях. Нарушение кровотока было зафиксировано у 3 из 16 беременных основной группы (у 2 - хронический эндометрит в анамнезе, у 1 - двурогая матка). Через 6 дней применения микронизиро- ванного прогестерона нарушения сохранились у 1 бере- менной с пороком развития, в дальнейшем они также ис- чезли к концу 4-й недели лечения. Выводы В целом лечение беременных с объективно доказанной угрозой прерывания беременности препаратом микрони- зированного прогестерона Праджисан можно оценить как весьма эффективное - беременность сохранилась и про- грессировала у всех женщин. Важно подчеркнуть, что ис- пользование препарата Праджисан вагинально у женщин с ретрохориальной гематомой и кровяными выделениями приводило к быстрому прекращению геморрагий (4-5-й день) и рассасыванию гематомы в течение 2 нед. Прекра- щение болезненных ощущений у 16 женщин было от- мечено в течение 6-7 дней, у 14 - 2 нед. Длина шейки матки в 13-14 нед у всех женщин основной группы не была меньше 4-4,2 см. Следует отметить хорошую переноси- мость препарата. Таким образом, препарат микронизированного проге- стерона Праджисан является эффективным, безопасным и патогенетически обоснованным средством лечения бере- менных женщин с отягощенным акушерским и гинеколо- гическим анамнезом, имеющих риск прерывания беремен- ности на ранних сроках. Так как эти пациентки составляют группу риска преждевременных родов, то непрерывность лечения таких больных с ранних сроков, вероятно, оправ- данна и необходима.

About the authors

L I Maltseva

Kazan State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: laramalc@mail.ru
420012, Russian Federation, Kazan, ul. Mushtari, d. 11

D M Nikogosyan

Republican Clinical Hospital №2. 420043, Russian Federation

Email: diananiko@mail.ru
Kazan, ul. Chekhova, d. 1a

References

Supplementary files