The efficacy of assisted reproductive technologies in patients with uterine fibroids (review)

Full Text

М иома матки является чрезвычайно распростра- ненным гинекологическим заболеванием, кото- рое часто встречается при подготовке пациенток с бесплодием к программам вспомогательных репродук- тивных технологий (ВРТ). Во многом это связано с воз- растным фактором, так как в позднем репродуктивном периоде ВРТ являются зачастую единственным способом достижения беременности, при этом распространен- ность сопутствующей гинекологической патологии в этот период достаточно высока. В 35 лет частота миомы матки достигает 40%, а в 50 лет составляет почти 70% [17]. Миома матки встречается у 5-10% женщин с бесплодием, но считается, что в качестве самостоятельной причины бесплодия это заболевание выступает лишь в 2-3% слу- чаев (Американское общество репродуктивной меди- цины - ASRM, 2008). Влияние миоматозных узлов на эффективность программ ВРТ Несмотря на глобальность и актуальность проблемы, во- прос о влиянии миомы матки на эффективность программ ВРТ остается открытым. Это во многом связано с тем, что миома матки сама по себе является очень гетерогенным за- болеванием, проявления и степень тяжести которого зави- сят от размеров, количества и локализации узлов. На эф- фективность программ ВРТ также влияют многочисленные факторы, в том числе возраст, качество и количество ооци- тов, показатели спермограммы, сопутствующие эндокринные нарушения, характер кровоснабжения эндометрия и др. Тем не менее именно программы ВРТ позволяют наибо- лее точно оценить влияние миомы матки на фертильность, так как при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) можно успешно преодолеть трубный, эндокринный и муж- ской факторы бесплодия и изучить изолированное влия- ние миомы матки на имплантацию. Механизм, по которому миома матки, в том числе мелкие интрамуральные узлы, может снижать эффективность про- грамм ВРТ, до конца не ясен. В качестве возможных причин были предположены следующие патогенетические меха- низмы [13, 18, 22, 35, 37, 50]: нарушение сократимости миометрия; аномальное кровоснабжение матки, застойные веноз- ные явления, дисциркуляторные изменения; истончение и атрофия эндометрия; локальный воспалительный процесс (повышенная кон- центрация провоспалительных цитокинов может нару- шать имплантацию эмбриона); снижение количества желез эндометрия над субмукоз- ными узлами; нарушение соединения между эндометрием и миомет- рием, утолщение субэндометриального слоя; нарушение миграции гамет и эмбрионов (на уровне шейки матки, тела матки и проксимальных отделов ма- точных труб при соответствующих локализациях); локальные гормональные нарушения (нарушение соот- ношения между эстрогенами и прогестероном); рецепторные нарушения (повышение количества ре- цепторов к эстрадиолу, прогестерону, эпидермальному фактору роста, инсулиноподобному фактору роста I и II, трансформирующему фактору роста  - ТФР- и др.); нарушение секреции вазоактивных веществ. Получены данные, что при индукции суперовуляции в программе ЭКО повышается выработка ТФР-, ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и фибронек- тина, что свидетельствует об усилении митотических процессов. Повышенная экспрессия активина А и миостатина способствует пролиферации миоматозных узлов. В ткани миоматозного узла были выявлены нарушения экспрессии различных генов (особенно выраженные в системах, регу- лирующих синтез ретиноидов и метаболизм инсулинопо- добного факторо роста) [7]. Эти данные могут объяснить связь между миомой матки и эффективностью программ ВРТ [47], потому что те же гены задействованы в импланта- ции и постимплантационном развитии эмбриона. Боль- шой интерес представляют данные B.Rackow и соавт. [54], характеризующие рецептивность эндометрия при миоме матки в период «окна имплантации». Авторы продемон- стрировали значительное снижение экспрессии HOX-ге- нов в эндометрии при субмукозной и интрамуральной миоме, причем эти изменения носили не локальный, а гло- бальный характер и не были связаны с размерами узла. Ав- торы предположили, что в результате нарушения экспрес- сии генов в узлах в них могут образовываться патологиче- ские сигнальные молекулы, влияющие на весь эндометрий. Позднее S.Matsuzaki и соавт. подтвердили полученные дан- ные и их роль в нарушении имплантации при миоме матки [31]. Нарушение имплантации бластоцисты при этом забо- левании также связывают с нарушением децидуализации эндометрия, опосредованной костным морфогенетическим белком - BMP-2 (из семейства ТФР-) [43]. В одной из отечественных работ были изучены морфоло- гические и иммуногистохимические особенности эндомет- рия у пациенток с интрамуральной миомой матки (или в со- четании с субсерозной миомой) до 4 см в диаметре без де- формации полости матки в сравнении с пациентками после лапароскопической миомэктомии (по поводу интрамураль- ной миомы матки) без вскрытия полости матки и женщи- нами с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без патологии миометрия. Было показано, что для эндометрия пациенток с удачной попыткой ЭКО характерны более вы- сокий уровень клеток, содержащих зрелые пиноподии, бо- лее высокая экспрессия лейкемия-ингибирующего фактора и эндотелиального фактора роста A в строме и эпителиаль- ном слое. Для эндотелия сосудов эндометрия характерны более высокое содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста A и более низкое содержание клаудина-5 [3]. Таким образом, представлено очень большое количество теорий, однако ни одна из них не получила окончатель- ного подтверждения. Клинические данные о влиянии миомы матки на про- граммы ВРТ многочисленны, но неоднозначны. Наиболь- ший консенсус достигнут в отношении субмукозных и ин- трамуральных миом, деформирующих полость матки, ко- торые достоверно снижают частоту наступления беремен- ности в программе ЭКО [19, 44] и, следовательно, требуют удаления. В то же время данные литературы относительно влияния интрамуральных и субсерозных миом на исход программ ВРТ более противоречивы. В 2001 г. W.Wang и соавт. провели первое крупное про- спективное исследование по оценке влияния мелких мио- матозных узлов на кумулятивную частоту наступления бе- ременности в результате трех попыток ЭКО/ИКСИ (ICSI - Intracytoplasmic Sperm Injection, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида). Результаты показали, что мелкие миоматозные узлы снижают частоту наступления беремен- ности на 40%, кумулятивную частоту прогрессирующей бе- ременности - на 45% и кумулятивную частоту родов живым плодом - на 49% [51]. Позднее некоторые исследователи подтвердили неблагоприятное влияние интрамуральных узлов на эффективность программ ВРТ [24, 26]. S.Shastri и соавт. в 2005 г. показали, что интрамуральные узлы, распо- ложенные на расстоянии 5 мм от границы с эндометрием, оказывают такое же негативное влияние на исходы про- грамм ВРТ, как и субмукозные узлы [42]. Однако многие исследователи не выявили неблагопри- ятного влияния интрамуральных узлов [25]. P.Klatsky и соавт. в 2007 г. изучили влияние миомы, не деформирующей по- лость матки, на эффективность программ ЭКО с использо- ванием донорских ооцитов, чтобы исключить влияние ка- чества ооцитов и возраста пациенток. Средний возраст участниц исследования составил 41,1 года, и распростра- ненность миомы в этом возрасте была достаточно высокой, тем не менее авторы не выявили неблагоприятного влияния миом, независимо от их размера [27]. Интересно, что E.Somigliana и соавт. (2011 г.) в своем проспективном иссле- довании также подтвердили отсутствие неблагоприятного влияния интрамуральных и субсерозных узлов диаметром менее 5 см на частоту наступления беременности и родов в программах ВРТ [45], несмотря на то, что за 4 года до этого в своем метаанализе они получили иные результаты [44]. В некоторых работах все же была продемонстрирована зависимость результатов от размеров миоматозных узлов. Считается, что уже при диаметре миоматозного узла более 3 см эндометрий также вовлекается в патологический про- цесс [29], а по данным F.Oliveira и соавт. (2004 г.), импланта- ция нарушается только при размере интрамурального узла более 4 см [36]. В последнем исследовании, проведенном L.Yan в 2014 г., было показано, что миоматозные узлы, не де- формирующие полость матки, не влияют на частоту на- ступления беременности после ИКСИ, но при диметре узла более 2,85 см снижается частота родов [52]. В России также проводились исследования по изучению влияния миомы матки на эффективность программ ЭКО. Были получены данные, свидетельствующие о том, что ин- трамуральная локализация миомы матки (в том числе в со- четании с субсерозной миомой) негативно влияет на ча- стоту наступления беременности, имплантации и родов в программе ЭКО по сравнению с пациентками без миомы матки (частота наступления беременности - соответ- ственно 23,1 и 41,5%; частота имплантации - 11,9 и 23,9%; частота родов - 15,4 и 35,8%). В то же время наличие миомы матки не влияет существенным образом на частоту преры- вания беременности и частоту эктопической беременно- сти (5,8 и 5,7%; 1,9 и 0% соответственно)[2]. Обзоры и метаанализы по этой проблеме немногочис- ленны и также не дают окончательного ответа [32, 38-40]. Первый метаанализ провели E.Pritts и соавт. в 2001 г., кото- рые выявили значимое отрицательное влияние субмукоз- ных узлов на частоту наступления беременности после ВРТ (относительный риск 0,3; 95% доверительный интервал 0,1-0,7), но им не удалось продемонстрировать отрица- тельное влияние миом других локализаций [38]. J.Donnez и P.Jadoul в 2002 г. получили такие же результаты [18]. В 2005 г. С.Benecke и соавт. [9] впервые в своем метаанализе пока- зали негативное влияние интрамуральных узлов на эффек- тивность программ ЭКО (отношение шансов 0,7; 95% дове- рительный интервал 0,5-0,9). Систематический обзор E.Somigliana (2007 г.), включающий 16 исследований, про- демонстрировал, что субсерозные узлы не влияют на ча- стоту клинической беременности и родов после ЭКО, в то время как субмукозные и интрамуральные узлы значимо снижают частоту наступления беременности и частоту ро- дов после ЭКО [44]. В 2008 г. Е.Pritts и соавт. опубликовали новый систематический обзор и показали, что эффектив- ность программ ВРТ снижается при наличии как субмукоз- ных, так и интрамуральных узлов [39]. S.Sunkara и соавт. в 2010 г. провели самый крупный обзор с участием 19 исследований, показавший негативное влия- ние интрамуральных миом, не деформирующих полость матки, на исходы программ ВРТ [46], тем не менее авторы подчеркивают, что это не означает, что миомэктомия у та- ких пациенток обязательно приведет к повышению эффек- тивности лечения. Улучшает ли миомэктомия исходы программ ВРТ? Несмотря на наличие многочисленных данных о нега- тивном влиянии миомы матки на эффективность программ ВРТ, положительное влияние миомэктомии до конца не доказано. Во многом это связано с недостаточным коли- чеством проспективных исследований по этой проблеме. В большинстве работ оценивается естественная фер- тильность после миомэктомии, при этом показано, что бе- ременность наступает у каждой второй прооперирован- ной пациентки [44]. В исследованиях по ВРТ, как правило, используется два вида контрольных групп: пациентки с бесплодием без миомы матки и пациентки с миомой матки, у которых не выполнялась миомэктомия перед ЭКО. В первом случае следует доказать, что частота наступ- ления беременности после миомэктомии такая же, как в группе контроля, а во втором случае следует доказать, что частота наступления беременности значимо выше, чем в группе контроля. В начале 1990-х годов были проведены первые иссле- дования по оценке влияния миомэктомии на исходы ЭКО [33, 41]. Было показано, что частота родов после опера- тивного лечения сопоставима с частотой родов у пациен- ток в программе ЭКО без миомы матки. Позднее в более крупном исследовании Е.Surrey и соавт. (2005 г.) пока- зали, что удаление субмукозных узлов, а также интраму- ральных миом, деформирующих полость матки или при- лежащих к эндометрию на 2 мм и ближе, приводит к той же частоте наступления беременности, что в отсутствие миомы [47]. В систематическом обзоре Е.Pritts и соавт. (2009 г.) также были получены данные о том, что удале- ние субмукозных узлов повышает эффективность про- грамм ВРТ [40]. Однако последний Кохрановский обзор и метаанализ 2013 г. по оценке гистероскопии при беспло- дии неясного генеза и подозрении на внутриматочную патологию показали одинаковую частоту наступления беременности и невынашивания беременности в тече- ние 12 мес регулярной половой жизни после гистероско- пической миомэктомии субмукозных узлов и при отсут- ствии каких-либо вмешательств [10]. Этот же коллектив авторов провел анализ эффективности гистероскопиче- ской подготовки перед программами ЭКО/ИКСИ и внут- риматочной инсеминации [11]. Значимые различия по частоте наступления беременности в программах ВРТ после гистероскопической резекции миоматозных узлов диаметром менее 4 см и без нее отсутствовали, несмотря на наличие тенденции к повышению эффективности лечения. Полученные результаты авторы прежде всего связывают с низким качеством включенных в метаанализ исследований, что требует проведения новых рандоми- зированных клинических исследований. Влияние хирургического удаления крупных интраму- ральных узлов перед проведением программы ЭКО было изучено в проспективном исследовании R.Hart и соавт., которые показали, что миомэктомия может увеличить шансы на наступление беременности [24]. В 2004 г. C.Bul- letti и соавт. показали, что удаление интрамуральных уз- лов диаметром более 5 см сопровождается повышением частоты родов живым плодом после ВРТ на 50% (частота родов после миомэктомии и без миомэктомии составила 25 и 12% соответственно, р=0,01) [12]. Е.Pritts и соавт. (2009 г.) в своем систематическом обзоре не смогли дока- зать, что миомэктомия интрамуральных узлов значимо повышает частоту клинической беременности. Получен- ные данные авторы связывают прежде всего с неоднород- ностью групп [40]. Что касается субсерозных узлов, то большинство авторов сходятся во мнении, что при субсерозном расположении узлов предварительная миомэктомия не повышает эффек- тивность лечения [14, 40]. В России, согласно последнему приказу Минздрава Рос- сии №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению», выявленные субсероз- ные и интерстициальные миоматозные узлы, по располо- жению и размерам (более 4 см) способные оказать нега- тивное влияние на течение беременности, удаляют. При обнаружении во время гистероскопии субмукозных мио- матозных узлов (диаметром до 4 см) выполняется гистеро- резектоскопия (см. рисунок) [5]. Альтернативные методы подготовки к программам ВРТ при миоме матки Хирургический метод лечения является основным мето- дом лечения миомы матки, однако были разработаны аль- тернативные менее инвазивные методы терапии. С сере- дины 1990-х годов стала применяться эмболизация маточ- ных артерий (ЭМА). Было показано, что этот метод сопро- вождается меньшей продолжительностью госпитализации, меньшей частотой осложнений, более быстрой реабилита- цией и более высокими показателями качества жизни в течение 6 мес после вмешательства по сравнению с абдо- минальной миомэктомией [23]. Однако у части пациенток (8-30%) может потребоваться проведение повторной ЭМА или миомэктомии ввиду неэффективности метода [29]. Во- прос о состоянии репродуктивной функции после ЭМА остается открытым, а ее безопасность до конца не доказана [6]. Получены данные о снижении овариального резерва как вследствие радиационной нагрузки, так и в результате эмболизации ветвей яичниковых артерий и снижения кро- воснабжения яичников [30]. В 2014 г. проведено исследова- ние по сравнению овариального резерва после ЭМА и лапа- роскопической миомэктомии у пациенток репродуктив- ного возраста. Было показано, что через 12 мес после вме- шательства показатели антимюллерова гормона в группе ЭМА были значимо ниже, чем у пациенток после миомэкто- мии (0,78 [0, 67; 1, 28] нг/мл и 2,17 [1, 17; 2, 38] нг/мл соответ- ственно, p=0,01). Число антральных фолликулов в группе ЭМА было также значимо меньше [8]. Снижение овариаль- ного резерва приводит к формированию бедного ответа в программах ВРТ и снижению частоты наступления бере- менности. Также повышается риск атрофии эндометрия, что может привести к нарушению имплантации и плацен- тации. Получено много данных о возможных акушерских осложнениях после ЭМА, включая прерывание беременно- сти и задержку развития плода [56]. Репродуктивные ис- ходы после миомэктомии оказались гораздо лучше [30]. Та- ким образом, использование ЭМА перед проведением про- грамм ВРТ в настоящее время не рекомендуется [6]. В последние годы для лечения миомы матки стали ис- пользовать метод ФУЗ-аблации (воздействие на ткань миомы фокусированными ультразвуковыми волнами под контролем магнитно-резонансной томографии). Метод ФУЗ-аблации для лечения миомы матки был одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) в 2004 г. с указанием, что этот метод может применяться лишь у женщин, которые реализовали свою репродуктивную функцию и больше не планируют бере- менность. В настоящее время получено недостаточно дан- ных об эффективности и безопасности этого метода, хотя, несмотря на ограничения FDA, были получены предвари- тельные данные, свидетельствующие о возможном поло- жительном влиянии на фертильность. В 2011 г. описана первая беременность после ЭКО у пациентки, перенесшей ФУЗ-аблацию миоматозного узла, деформирующего по- лость матки. Программу ВРТ проводили через 10 мес после вмешательства, беременность наступила с первой попытки, и в результате кесарева сечения родился живой мальчик [53]. Тем не менее для того, чтобы рекомендовать примене- ние этого метода в рутинной клинической практике, требу- ется проведение крупных проспективных рандомизиро- ванных исследований. Проведение контролируемой индукции суперовуляции при миоме матки Протокол индукции суперовуляции при миоме матки прежде всего зависит от овариального резерва и ожидае- мого ответа на стимуляцию. Использование длинного про- токола с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) может иметь свои преимущества с точки зрения уменьшения размеров узлов и снижения риска их дальней- шего роста. Было показано, что частота наступления ма- точной беременности после консервативной миомэкто- мии при использовании длинных протоколов стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ составляет около 37%, при коротких протоколах - 35%, а при использовании ан- тагонистов ГнРГ - 25%. Эти показатели эффективности Алгоритм ведения пациенток с бесплодием и миомой матки. Пациентка с бесплодием и миомой матки Субсерозная локализация Интрамуральная локализация Субмукозная локализация >4 см или узел на тонком основании <4 см <4 см Гистерорезектоскопическая миомэктомия Планирование спонтанной беременности, при наличии сопутствующих факторов бесплодия - их коррекция, ЭКО по показаниям Овариальный резерв в норме Скудный овариальный резерв Планирование спонтанной беременности, при наличии сопутствующих факторов бесплодия - их коррекция, ЭКО по показаниям Планирование спонтанной беременности, при наличии других факторов бесплодия - их коррекция, при наличии показаний к ЭКО - гистероскопия накануне >4 см Овариальный резерв в норме Оперативное лечение Скудный овариальный резерв Оперативное лечение Программа ЭКО, витрифи- кация эмбрио- нов/ооцитов Программа ЭКО, витрифи- кация эмбрио- нов/ооцитов Контрацепция 6-9 мес Оперативное лечение Оперативное лечение Планирование спонтанной беременно- сти, при наличии сопутствующих факторов бесплодия - их коррекция, ЭКО по показаниям ЭКО с размороженными ооцитами или перенос размороженных эмбрионов по показаниям (большой размер узла, вскрытие полости матки при операции, множественные узлы), предваритель- ная гистероскопия Контрацепция 6-9 мес Контрацепция 6-12 мес ЭКО приближаются к таковым у пациенток без примене- ния оперативных вмешательств с миомой размером до 3 см, которая не деформирует полость матки [1]. По данным некоторых авторов, предварительное длительное назначе- ние агонистов ГнРГ (так называемый супердлинный прото- кол) перед программой ЭКО у пациенток с миомой также может иметь положительное влияние [20], однако убеди- тельных данных не получено, и в настоящее время счита- ется, что какой-либо специфической предварительной ме- дикаментозной терапии перед программой ЭКО при миоме матки не требуется, так как она не повышает эффек- тивность лечения, а только приводит к удорожанию и от- срочке лечения. После проведения миомэктомии (лапароскопическим или лапаротомическим способом) начинать программу ЭКО рекомендуется не ранее чем через 6 мес после опера- ции для снижения риска разрыва матки во время беремен- ности. При этом максимальную продолжительность вы- жидательного периода после консервативной миомэкто- мии рекомендуется ограничить одним годом, поскольку по окончании этого периода увеличивается частота реци- дива миомы. Рецидив миомы матки является неблагопри- ятным фактором для реализации терапевтического по- тенциала процедуры ЭКО. При этом даже применение длинных протоколов стимуляции суперовуляции с агони- стами ГнРГ приводит к низкой частоте наступления ма- точной беременности [2]. К тому же у пациенток старшего репродуктивного возраста длительная отсрочка начала программы ЭКО может иметь неблагоприятные послед- ствия с точки зрения снижения ее эффективности. Было изучено состояние овариального резерва через 8-12 мес после консервативной миомэктомии у пациенток позд- него репродуктивного возраста (до 42 лет). Показанием к оперативному лечению выступала миома матки с субсе- розной или субсерозно-интерстициальной локализацией размером не более 5 см и не деформирующая полость матки. За время наблюдения показатели антимюллерова гормона снизились в 3 раза, уменьшилось среднее число антральных фолликулов, наблюдалось укорочение мен- струального цикла. Сравнивая результаты программ ВРТ у пациенток, перенесших консервативную миомэктомию и без таковой, было установлено, что у оперированных па- циенток параметры фолликулогенеза и оогенеза были значительно хуже. У 50% женщин этой группы был зареги- стрирован бедный ответ на индукцию суперовуляции. У пациенток, которым не проводилось хирургическое вмешательство, было получено значимо большее количе- ство ооцитов, а частота наступления беременности была почти в 2 раза выше, чем у пациенток после миомэктомии (23 и 13% соответственно) [4]. Полученные данные под- тверждают нецелесообразность оперативного лечения бессимптомной миомы матки, не деформирующей по- лость, особенно в позднем репродуктивном возрасте. В тех случаях, когда миомэктомия является обязательной, следует рассмотреть возможность проведения контроли- руемой индукции суперовуляции еще до операции с последующей криоконсервацией всех ооцитов или эм- брионов и их переносом после выжидательного после- операционного периода [28]. Этот этап позволяет сохра- нить репродуктивную функцию у пациенток старшего возраста, несмотря на вынужденную отсрочку в проведе- нии программы ВРТ после миомэктомии. Наши наблюдения свидетельствуют о том, что после кон- сервативной миомэктомии со вскрытием полости матки, а также при удалении крупных или множественных миома- тозных узлов перед переносом эмбрионов целесообразно выполнение контрольной гистероскопии, так как в 30% на- блюдений у таких пациенток мы отмечали формирование синехий в полости матки. Таким образом, при планировании программы ВРТ у па- циентки с миомой матки всегда следует использовать ин- дивидуальный подход, учитывающий: возраст пациентки; расположение, размер и количество узлов; наличие сопутствующих симптомов; наличие и характер других сопутствующих причин бесплодия; наличие неудачных попыток ЭКО в анамнезе. Окончательное решение всегда принимается совместно с пациенткой.

About the authors

N M Podzolkova

Russian Medical Academy for Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: podzolkova@gmail.com
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

Yu A Koloda

Russian Medical Academy for Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: julkol@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

V V Korennaya

Russian Medical Academy for Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: drkorennaya@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

K N Kayibkhanova

Russian Medical Academy for Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ksepushek@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files