Chromium, selenium, molybdenum: nutritional importance in support of pregnancy

Full Text

Введение Давно доказано, что для поддержки и развития беременности необходим полный набор эссенциальных микронутриентов, которые должны ежедневно поступать в организм. Существующий объем экспериментальных и клинических данных (более 40 тыс. публикаций в базе данных MedLine) по роли и значимости микронутриентов в акушерстве крайне неоднороден. Если, например, фолаты и йод разобраны в акушерстве очень подробно, то селен, хром и молибден - нет, хотя их вклад в физиологическое течение беременности огромен. В настоящей статье систематизированы имеющиеся данные о значении хрома, молибдена и селена для нутрициальной поддержки беременности. Хром и беременность Хром - эссенциальный микроэлемент, дефицит которого ассоциирован с нарушениями углеводного обмена. Ионы трехвалентного хрома (Cr3+) являются неотъемлемой частью метаболизма человека, поэтому при дефиците Cr3+ неизбежно страдает репродуктивная функция [1]. При нормальном протекании беременности отмечается увеличение экскреции хрома с мочой [2]. Это связано с мобилизацией депо хрома организма матери для нужд растущего плода. В эксперименте установлено, что система фетоплацентарного транспорта позволяет извлекать большие объемы ионов Cr3+ из плазмы крови, что истощает депо хрома в организме будущей матери [3]. Действительно, обследование беременных (n=54) показало, что уровни хрома в крови пуповины в 2,4 раза выше, чем уровни хрома в плазме крови матери [4]. Среднее значение отношения хром/креатинин в моче значительно увеличивается по мере течения беременности. При проведении нагрузочного теста глюкозой в конце беременности отношение хром/креатинин в моче резко падает. Это указывает, в частности, на то, что обычный пищевой рацион может не удовлетворить возросшую потребность организма в хроме во время беременности [5]. На то, что беременность истощает материнское депо хрома, указывает и сниженное содержание хрома в волосах у повторнородящих по сравнению с нерожавшими женщинами сопоставимых возрастов [6]. Чрезвычайно важно подчеркнуть, что хром относится к нутрицевтикам, способствующим улучшению чувствительности к инсулину и участвующим в гликемическом контроле. Cr3+ усиливает действие инсулина и не вызывает нежелательных побочных эффектов. Поэтому важными эффектами хрома на исходы беременности являются снижение смертности новорожденных и частоты врожденных пороков развития. В эксперименте добавление в пищу хрома (в дозах 200 и 600 мкг/кг пищи) дозозависимо увеличивало число живорожденных поросят (200 мкг/кг - 9,82, 600 мкг/кг - 10,94, контроль - 9,49; р=0,05) [8]. Cr3+ уменьшает встречаемость врожденных пороков развития у потомства от животных со стрептозотоциновой моделью сахарного диабета (СД). В частности, дотации хрома способствовали снижению частоты пороков развития у животных (образования избыточных ребер и др.) [9, 10]. Снижение глюкозотолерантности при гестационном диабете: экспериментальные исследования Хром является важным микронутриентом, участвующим в метаболизме глюкозы, регулирующим уровни инсулина и липидов в крови. Недостаточное потребление хрома ведет к нарушениям метаболизма, характерным для СД и повышающим риск сердечно-сосудистой патологии. Дотации хрома способствуют нормализации уровней глюкозы в крови при нарушении толерантности к глюкозе. Хром стимулирует связывание инсулина с клетками, способствует увеличению числа рецепторов к инсулину и активации рецепторов инсулина, что в целом приводит к увеличению чувствительности клеток к инсулину [11-13]. В результате проведенных многочисленных экспериментов на животных отмечено достоверное снижение соотношения инсулина к глюкозе, концентраций инсулина и триглицеридов в плазме крови. Так было выявлено, что добавление хрома в пищу животных в течение беременности повышает прирост массы тела новорожденных (р<0,05) и увеличивает их число. При этом прирост массы тела не сопровождался повышением процентного содержания жира по отношению к белку. Применение хрома способствовало снижению концентрации инсулина в сыворотке в течение всей беременности (p<0,05), а также снижению уровней глюкозы и мочевины в сыворотке к 70-му дню беременности. К 70-му дню уровни инсулина были значительно ниже при приеме хрома (24,75±1,29 мМЕ/л, контроль - 44,45±1,09; p=0,01), так же как и уровни глюкозы (3,34±0,22 ммоль/л, контроль - 4,16±0,14; p=0,05) [14]. У беременных часто отмечается сочетание диабета и патологии щитовидной железы. Сопутствующий дефициту хрома дефицит витаминов А, С, В6, В5, В1, йода, железа, селена, цинка, магния способствует дисфункции щитовидной железы [15]. Косвенным признаком положительного воздействия препаратов хрома на функцию щитовидной железы является улучшение терморегуляции. Благодаря проведенным экспериментам на животных было доказано, что прием добавок хрома уменьшает эффект теплового стресса (35-40°С) у беременных коров (n=120) при приеме в дозе 6 мг/сут от 3 нед до родов до 12 нед после родов. Прием хрома снижал потерю массы тела и улучшал аппетит по сравнению с контрольной группой. Достоверно увеличивалась лактация: на +6,7% на 4-ю неделю после родов, +12,3% - на 8-ю и +16,5% - на 12-ю (р<0,05), причем при сохранении качества молока. Также отмечено достоверное снижение (р<0,05) свободных жирных кислот ко 2-4-й неделе после родов [16]. Хром и диабет: клинические исследования Гестационный диабет ассоциирован со снижением уровней хрома в сыворотке крови беременных. Исследование группы беременных (n=60, 20-35 лет, гестационный возраст 22-28 нед) показало, что уровни хрома в сыворотке крови женщин с гестационным диабетом составили 1,59±0,02 г/мл (95% доверительный интервал - ДИ 0,16-4,0 нг/мл), что было существенно ниже, чем в контрольной группе (4,58±0,62 нг/мл; 95% ДИ 0,82-5,33 нг/мл; р<0,001) [17]. Гестационный диабет ассоциирован с усилением выведения хрома с ростом волос. Микроэлементный анализ волос указал на отличия в содержании хрома у женщин с гестационным диабетом (n=42, 734±155 нг/г) по сравнению с беременными без диабета (n=68, 472±61 нг/г; р<0,005) [18]. Дотации хрома улучшают состояние пациенток с разной степенью глюкозотолерантности (как легких форм, так и полностью развившегося СД типа 2). При этом не отмечено каких-либо побочных эффектов, которые были бы ассоциированы с приемом препаратов хрома. Добавки на основе хрома дозозависимо улучшают уровень глюкозы, инсулина, холестерина, гликированного гемоглобина в крови пациентов с СД типа 2 [12]. Прием хрома показан для взрослых пациенток с избыточной массой тела или ожирением. Метаанализ 9 рандомизированных исследований (n=622) указал на достоверное снижение избыточной массы тела в среднем на 1,1 кг (95% ДИ -1,7--0,4 кг; р=0,001; рис. 1) после 12-16 нед приема хрома [19]. Важно подчеркнуть, что хром именно модулирует уровни глюкозы в крови, а не является сахароснижающим средством. Так, прием добавок хрома пациентами с повышенным сахаром крови приводит к снижению сахара в крови. В случае пациентов с гипогликемией добавки хрома, наоборот, стимулируют повышение уровней глюкозы, инсулина и увеличение связывания инсулина клетками, облегчая тем самым симптоматику гипогликемии [20]. Молекулярные механизмы противодействия инсулинорезистентности Помимо воздействия хрома на секрецию инсулина и его связывание клетками молекулярные исследования показали, что хром также воздействует на активность инсулиноподобных факторов роста (ИФР), которые важны для регуляции метаболизма глюкозы при беременности. В частности, дотации хрома способствовали повышению уровней связывающего белка-3 инсулиноподобного фактора роста (IGFBP-3, р<0,05) уже через 2-20 ч после кормления [21]. Был проведен эксперимент на животных, которые были выращены на диете с уменьшенным содержанием хрома (<70 мкг/кг). В последующем эти животные с наступлением 1-го дня беременности были рандомизированы на диету с очень низким содержанием хрома (менее 40 мкг/кг) или адекватным (более 200 мкг/кг). В группе животных с низкой обеспеченностью хромом отмечено снижение массы плаценты, интенсивности маточно-плацентарного кровотока и уровней ИФР-1 и ИФР-2 (р<0,05) на фоне возрастания экскреции гидроксипролина с мочой (что указывает на деградацию соединительной ткани) [22]. Иммуномодуляторные свойства Обогащение диеты хромом повышает гуморальный иммунный ответ на вакцинацию крупного рогатого скота от столбняка: анатоксин-специфические титры антител (в частности, тип иммуноглобулина - IgG2) были достоверно выше при приеме хрома [23]. Динамика уровней антител типов IgM, IgG1 и IgG2 в опытной и контрольной группах показала существенные различия только для IgM на 21-й день (р=0,033) и для IgG2, начиная с 14-го дня (р=0,008; рис. 2). Повышение уровней антител типа IgG2 является признаком иммунного ответа клеточного типа (Th1) и указывает на более высокую эффективность защиты от бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций. В эксперименте дотации хрома оказывали иммуномодулирующее воздействие на синтез цитокинов мононуклеарными клетками. Синтез провоспалительных цитокинов интерлейкина-2 - ИЛ-2 (рис. 3), интерферона g и фактора некроза опухоли a (ФНО-a) мононуклеарными клетками достоверно снижался при приеме хрома по сравнению с контролем [24]. Хром и показатели липидного профиля Беременность предъявляет повышенные требования к обмену не только углеводов, но и жиров и в некотором смысле может рассматриваться как проатерогенное состояние. Действительно, у большинства женщин во II половине беременности отмечается повышение уровней триглицеридов и холестерина. При низкой обеспеченности хромом также отмечены нарушения липидного профиля. Хронический дефицит хрома у матери (35% от нормы в течение 3 мес) нарушал липидный обмен и увеличивал степень висцерального ожирения на фоне повышения триглицеридов. При этом повышалась активность фермента биосинтеза кортизола 11b-гидроксистероид дегидрогеназы 1 (что способствует развитию ожирения) и уровня свободных жирных кислот в плазме крови [25]. У пациентов с глюкозотолерантностью добавки хрома не только улучшают состояние метаболизма глюкозы, но и уменьшают уровень липопротеинов низкой плотности, улучшают атерогенный индекс, причем вне зависимости от наличия глюкозотолерантности [29]. Компенсация дефицита хрома Недостаточное потребление хрома с пищей (менее 25 мкг/сут) широко распространено среди разных популяций [30]. Такие факторы, как диета с избытком простых сахаров, изнурительные физические нагрузки, травмы, инфекции, усугубляют неблагоприятные эффекты диетарного дефицита хрома. Хром является ультрамикроэлементом, т.е. содержится в организме человека и большинстве пищевых продуктов в малых количествах (миллиграммы). Тем не менее, как показывают процитированные результаты экспериментальных и клинических исследований, компенсация дефицита хрома является насущной необходимостью во время беременности. Вследствие низкого содержания хрома в различных продуктах необходимы другие его источники. Следует подчеркнуть, что положительное воздействие на метаболизм сахаров и протекание беременности оказывает именно Cr3+ (ионы Cr3+). Шестивалентный хром, входящий в состав дихроматов (широко используемых в разных отраслях промышленности), оказывает токсическое действие на репродуктивную систему. Эффективность хрома в терапии инсулинорезистентных расстройств приближается к эффективности таких широко используемых антидиабетических препаратов, как метформин. У пациенток с синдромом поликистозных яичников (n=92) и резистентностью к кломифену прием хрома стимулировал достоверное снижение повышенного содержания сахара в крови натощак (р=0,042) и уровней инсулина (р=0,014). Эффект от приема хрома был сравним с эффектом метформина в дозе 1500 мг/сут. При этом препарат хрома переносился пациентками существенно лучше, чем метформин [36]. Значимость селена Селен входит в состав активного центра глутатионпероксидазы (фермента биосинтеза основного эндогенного антиоксиданта - глутатиона), в результате чего имеет отчетливый антиоксидантный эффект. Селен также входит в состав других 20 селенобелков, связанных с противовирусной, иммунологической защитой и детоксикацией и антиоксидантной защитой. Избыточный окислительный стресс оказывает существенное влияние на формирование патологий беременности, так как ускоряет гибель клеток различных тканей организма беременной и плода и нарушает тем самым течение беременности и развитие плода. Избыточный окислительный стресс ассоциирован с преэклампсией, невынашиванием, гипоксией плода, патологиями печени и почек у беременной [37-39]. Обеспеченность селеном важна уже на стадии подготовки к беременности. Подготовка женщины к зачатию предполагает не только санацию очагов инфекции, но и повышение выживаемости и сохранности гамет за счет поддержки антиоксидантными микронутриентами [40]. Селен, в частности, защищает женские и мужские гаметоциты от повреждения и способствует их созреванию [41]. Адекватная обеспеченность организма не только витаминами, но и селеном - это необходимое условие для формирования, созревания и защиты гамет, состояние которых определяет успешное зачатие и протекание беременности. Во время беременности недостаток селена приводит к увеличению системных воспалительных реакций и холестаза [42]. При дефиците селена в организме беременной нарушается абсорбция жиров, возникает недостаток жирорастворимых витаминов, например, витамина Е. Дефицит селена нарастает к концу беременности; маркером низкой обеспеченности селеном является снижение активности фермента глутатионпероксидазы в плазме крови. Дефицит селена усугубляется к III триместру беременности. Наиболее глубокий дефицит отмечается у женщин, вошедших в период беременности с изначально низкой обеспеченностью селеном [43]. Селен является эссенциальным синергистом йода, т.е. биологические функции йода не могут осуществляться на фоне глубокого дефицита селена. Йод необходим для формирования тиреоидных гормонов тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Недостаток тиреоидных гормонов во время беременности приводит к аномалиям развития и замедлению роста плода [44]. Биотрансформации йода в организме и функционирование щитовидной железы зависят не только от уровней йода, но и от уровней витамина А, селена, цинка, железа, витаминов группы В [45], на фоне дефицита которых терапия препаратами йода неизбежно будет менее эффективной. В частности, ферменты йодтиронин деодиназы I, II (DIO1, DIO2) содержат селеноцистеин, за счет которого и осуществляют дейодинацию Т4 в Т3, обеспечивая мозг плода гормоном Т3 в критический период развития. Селензависимые йодтиронин дейодиназы контролируют переработку избытка тиреоидных гормонов, а селензависимые глютатионпероксидазы вовлечены в антиоксидантную защиту щитовидной железы [46]. Йодтиронин дейодиназы катализируют дейодинацию Т4 в Т3. Поскольку активные центры этих ферментов содержат селеноцистеин, активность ферментов в значительной мере зависит от состояния депо селена в организме. Дефициты селена и йода нарастают параллельно к концу беременности, что ведет к падению активности этих ферментов и усугубляет последствия дефицита йода на организм матери и развитие плода [47]. Было показано, что в районах, эндемичных и по йоду, и по селену, клиническая картина йод-дефицитных состояний значительно более тяжелая. Результаты геобиохимического районирования позволяют предположить, что причиной развития эндемического кретинизма новорожденных является именно сочетанный недостаток йода и селена [48]. Влияние уровней йода и селена в сыворотке крови на размер и функции щитовидной железы было изучено в группе 73 здоровых школьников 7-12 лет. Более низкие уровни селена соответствовали более высокому объему щитовидной железы [49]. В ходе исследования группы из 400 детей в возрасте 7- 13 лет средняя концентрация селена в крови была значительно ниже у детей с зобом (44±8 мкг/л) по сравнению с детьми с нормальным размером щитовидной железы (49±9 мкг/л; р=0,04) [50]. Молибден Молибден является жизненно важным микроэлементом, обмен которого тесно взаимосвязан с балансом микрофлоры кишечника. Молибден хорошо всасывается (в тонком кишечнике) как из продуктов питания, так и из неорганических соединений. Большая часть молибдена депонируется в печени, потом расходуется на метаболизм железа, а также помогает удалять излишек меди из организма [1]. В научной литературе описаны случаи лечения анемии беременных с использованием комплексов железа и молибдена [51]. Уровни молибдена в плазме крови во время родов составляют 15,0±9,3 нмоль/л (n=38) и падают к концу лактации [52]. Соответственно, отмечается и падение уровней молибдена в грудном молоке. При наблюдении группы родильниц содержание молибдена в грудном молоке составило 106,2±38,5 нмоль/л (10,2±3,7 мкг/л) на 3-5-й день лактации, 50,0±4,6 нмоль/л -на 7-10-й, 15,6±14,6 нмоль/л - на 14-й и 2,1±5,2 нмоль/л - через 2 мес. Таким образом, наблюдается очевидное истощение депо молибдена в организме матери, указывающее на необходимость дотаций молибдена во время беременности и в период лактации [53]. Наиболее важным биологическим эффектом молибдена является синтез молибденового кофактора тетрагидроптерина, входящего в структуру нескольких ферментов. Молибденовый кофактор тетрагидроптерин участвует в осуществлении каталитической активности по крайней мере четырех ферментов: альдегид дегидрогеназы (оксидазы), ксантиноксидазы, сульфит оксидазы и амидоксим редуктазы. Дефицит молибденового кофактора является аутосомно-рецессивной генетической патологией, которая ассоциирована с сильными судорогами, тяжелыми повреждениями головного мозга и высокой смертностью [54]. Врожденный дефицит молибденового кофактора обычно обусловлен нуклеотидными дефектами генов, кодирующих гены перечисленных ферментов, и ассоциирован с прогрессирующей энцефалопатией новорожденных. Последняя проявляется судорогами, мышечной спастичностью, опистотонусом, атрофией мозга, измененной морфологией лица, что связано с дефицитом как ксантиноксидазы, так и сульфит оксидазы. Особенности магнитно-резонансной терапии (МРТ) мозга таких новорожденных схожи с МРТ пациентов с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией. Гистопатологический анализ тканей мозга post mortem показал тяжелые потери нейронов коры, глиоз области кистозного некроза в белом веществе, которые наблюдаются также при дефиците молибденового кофактора и сульфит оксидазы [54]. Необъяснимые судороги в неонатальном периоде могут быть вызваны дефицитом молибденового кофактора, ассоциированного с недостаточной активностью сульфит оксидазы и ксантин дегидрогеназы [55]. Следует отметить, что такие весьма тяжелые последствия дефицита молибденового кофактора могут наблюдаться и при глубоком дефиците молибдена в организме матери. Очевидно, дефицит молибдена или тетрагидроптерина в пище или принимаемых во время беременности витаминно- минеральных комплексах будет стимулировать развитие дефицита молибденового кофактора вне зависимости от наличия каких-либо нуклеотидных дефектов в перечисленных генах. На сегодняшний день для профилактики многих патологических состояний как со стороны будущей мамы, так и со стороны плода в периоды подготовки к беременности, во время беременности и в период грудного вскармливания необходимо дополнительно принимать препараты, содержащие молибден, хром и селен, эффективность которых доказана. К таким лекарственным препаратам относится Витрум Пренатал Форте. Заключение Беременность повышает потребность организма женщины во всех эссенциальных микронутриентах. Однако многие женщины входят в беременность с истощенным депо не только железа, но и хрома, селена и молибдена. Восполнение недостатка этих микроэлементов подчас упускается из виду, так как их значение для физиологического протекания беременности часто недооценивается. Как показывают результаты клинических исследований, нормальная обеспеченность хромом - важное условие нормализации углеводного и липидного обмена. Хром также оказывает иммуномодулирующее, противовирусное действие, профилактирует избыточный набор массы тела (что особенно важно во II половине беременности) и снижает встречаемость пороков развития. Селен необходим для нутрициальной поддержки, начиная с периода подготовки и в течение всей беременности, важен для профилактики нарушений липидного обмена и холестаза и также имеет важное значение для функционирования щитовидной железы. Молибден необходим для профилактики анемии беременных и формирования врожденных пороков развития мозга у плода. Лекарственный препарат Витрум Пренатал Форте содержит витамины с антиоксидантным ресурсом (А, Е, С, В2, В6, РР, b-каротен) и микроэлементы- антиоксиданты: йод, марганец, медь, цинк, железо. Важной особенностью препарата является наличие в нем хрома, селена и молибдена [56].

About the authors

O A Gromova

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation; Moscow Branch of Trace Element Institute for UNESCO at N.I.Pirogov Russian National Research Medical University

Email: unesco.gromova@gmail.com
119002, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

I Yu Torshin

Moscow Branch of Trace Element Institute for UNESCO at N.I.Pirogov Russian National Research Medical University; Moscow Institute of Physics and Technology

141700, Russian Federation, Dolgoprudnyi, Institutskii per., d. 9

V N Serov

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

T R Grishina

Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

153462, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8

N K Tetruashvily

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files