Myths and realities of inflammatory diseases of the pelvic organs

Abstract

3 марта 2015 г. начал свою работу XXI Всероссийский конгресс с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья». Основной целью конгресса его организаторы считают необходимость улучшения качества амбулаторно-поликлинической помощи, внедрение новых медицинских технологий, совершенствование знаний практикующих врачей.В рамках конгресса состоялся научный симпозиум с участием ведущих российских экспертов в области акушерства и гинекологии, микробиологии и лабораторной диагностики, антимикробной химиотерапии, посвященный проблеме диагностики и рациональной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ).

Full Text

Хламидийная инфекция и репродуктивное здоровье женщины ВЗОМТ стабильно занимают первое место в структуре гинекологической заболеваемости и считаются одной из основных медицинских проблем, оказывающих значи- тельное влияние на здоровье женщин репродуктивного возраста. ВЗОМТ хламидийного происхождения - основ- ная причина бесплодия и последующих осложнений бере- менности, причем риск их развития непосредственно за- висит от сексуальной активности и частоты смены парт- нера, возраста женщины, способа контрацепции, проведе- ния инвазивных гинекологических вмешательств. Именно влиянию хламидийной инфекции (ХИ) на репродуктивное здоровье женщины было посвящено выступление Веры Николаевны Прилепской - доктора медицин- ских наук, профессора, президента Российской ассоциа- ции по патологии шейки матки и кольпоскопии, замести- теля директора, руководителя научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова». По дан- ным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире урогенитальным хламидиозом заболевают до 100 млн человек. По данным ЦНИИ организации и информатиза- ции здравоохранения 2012 г., в России за период с 2000 по 2011 г. зарегистрировано более 90 случаев урогенитального хламидиоза на 100 тыс. населения, что составляет около 20% в структуре всех инфекций, передаваемых половым пу- тем (ИППП). Урогенитальная ХИ - самая частая бактериаль- ная ИППП, широко распространенная среди молодых лю- дей и подростков. Клиническое течение заболевания имеет ряд особенностей. Около 50% случаев ХИ у мужчин и 80% - у женщин протекает бессимптомно, в 50-90% развиваются рецидивы. В случае манифестных форм к наиболее частым и ранним проявлениям относят патологию шейки матки и уретриты, развитие разнообразных осложнений, приводя- щих к гинекологической и экстрагенитальной патологии, формированию разных клинических синдромов. У женщин патологические изменения эпителия шейки матки при уро- генитальном хламидиозе наблюдают в 83,6% случаев. В структуре патологии шейки матки преобладают эндо- и эк- зоцервициты, лейкоплакия. При цитологическом исследова- нии определяют поражения как легкой, так и тяжелой сте- пени. Хламидии выявляют у 47% женщин с эктопией шейки матки, 8% - цервикальной интраэпителиальной неоплазией, 18% - раком шейки матки. По имеющимся данным, у 40% женщин нелеченая ХИ приводит к развитию ВЗОМТ, а у каж- дой четвертой из них - к бесплодию (рис. 1, 2). Отличительная черта ХИ - способность к образованию рубцов и спаек в маточных трубах, что в последующем яв- ляется причиной внематочной беременности, трубного бесплодия (рис. 3, 4). Даже после одного эпизода ВЗОМТ риск трубного беспло- дия составляет 10%, при этом каждый последующий эпизод уже удваивает его. Вероятность развития трубного бесплодия при хламидиозе очень высока. После одного эпизода ВЗОМТ риск его возникновения - 10%, но каждый последующий эпи- зод увеличивает риск до 20-40%. Второе по частоте осложне- ние - внематочная беременность: перенесенная ХИ в 2-3 раза повышает ее риск, причем, по данным шведских ученых, риск увеличивается в 14 раз. Данные о влиянии ХИ на течение и исход беременности противоречивы. По одним данным, хламидиоз оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности. Наиболее частые осложнения: самопроиз- вольные выкидыши, преждевременные роды, несвоевремен- ное излитие околоплодных вод, хориоамнионит, повышение частоты гнойно-септических осложнений в послеродовом периоде. Хламидиоз может приводить и к внутриутробному инфицированию плода, в ряде случаев являясь причиной по- вышения анте-, интра- и постнатальной младенческой смерт- ности. По другим данным, связь ХИ с неблагоприятными ис- ходами беременности не доказана, помимо риска развития ХИ у новорожденного (конъюнктивит, пневмония). По убеждению профессора В.Н.Прилепской, работа врача по повышению эффективности раннего выявления ХИ определяется точностью постановки диагноза ХИ у па- циентов, обращающихся к врачу с определенными жало- бами, и выявлением инфекции среди лиц с бессимптом- ным течением заболевания в результате проведения скри- нинга групп с наибольшим риском инфицирования хлами- диозом, существенно влияющим на риск развития ослож- нений. Как в случае клинически выраженных форм инфек- ции, так и особенно при бессимптомных формах, факт ин- фицирования Chlamydia trachomatis устанавливается на ос- новании результатов лабораторных методов. Диагностиче- ские возможности за последние два десятилетия претер- пели весьма серьезные изменения. Если в 1990-х годах ос- новным методом диагностики была прямая иммуно- флуоресценция с использованием моноклональных анти- тел, а стандартом диагностики - выделение хламидий в культуре клеток, то в последнее десятилетие диагностику следует проводить только с помощью методов амплифика- ции нуклеиновых кислот - МАНК (рис. 5). Что касается лечения ХИ, то здесь никаких особых из- менений за последние два десятилетия не произошло (рис. 6), и по-прежнему, согласно всем современным ав- торитетным национальным и международным руковод- ствам, препаратами выбора при лечении ХИ у небере- менных женщин остаются азитромицин и доксициклин (рис. 6-8). Лечение должно назначаться с учетом давности заболе- вания, клинической картины, локализации поражения, на- личия или отсутствия осложнений, причем половой парт- нер подлежит обследованию и лечению даже при отсут- ствии выявленного возбудителя. Профессор В.Н.Прилеп- ская убеждена: одним из самых важных факторов контроля ХИ является как можно более раннее (до возникновения осложнений) обнаружение и лечение ХИ. Только такая тактика способствует снижению вероятности развития ВЗОМТ и их серьезных последствий. В опубликованных в 2010 г. Международных рекоменда- циях по лечению заболеваний, передаваемых половым пу- тем (Центр по контролю и профилактике заболеваний США, Европейское руководство по ведению пациентов с инфекцией, вызванной C. trachomatis), основным препара- том в лечении ХИ у беременных является азитромицин (см. рис. 8), обладающий быстрой абсорбцией и высокой биодоступностью, широким спектром антимикробного действия. Препарат характеризуют высокое внутриклеточ- ное и тканевое проникновение, длительное сохранение высоких концентраций в очаге воспаления (до 10 дней при приеме 1 г однократно), что очень важно с клинической точки зрения. Азитромицин можно назначать во время бе- ременности и периода лактации. Удобный режим приема (1 раз в сутки) и короткий курс применения обеспечивают высокую приверженность терапии. Таким образом, своевременная диагностика с примене- нием информативных методов, адекватная современная терапия с учетом результатов комплексного обследования в соответствии с международными критериями - залог ус- пеха лечения, профилактики осложнений и нарушения ре- продуктивного здоровья женщины. Вопросы резистентности к антибиотикам основных возбудителей ВЗОМТ Детальный анализ состояния проблемы антимикробной химиотерапии в акушерско-гинекологической практике был проведен в выступлении Романа Сергеевича Козлова - доктора медицинских наук, профессора, президента Межре- гиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, директора НИИ антимик- робной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленский государст- венный медицинский университет» Минздрава России. С его точки зрения, основными проблемами, способ- ствующими неэффективности антимикробной химиоте- рапии ВЗОМТ, безусловно, можно считать недостаток вра- чебных знаний (терминологическая путаница, ошибочное мнение врачей о существовании большого количества «атипичных» возбудителей с приобретенной антибактери- альной резистентностью и др.), некачественную лабора- торную диагностику (например, использование устарев- ших тест-систем и др.) и качество самих антимикробных препаратов. «Любые мифы о снижении эффективности и безопасно- сти классических антибактериальных препаратов могут нанести непоправимый вред практическому здравоохра- нению», - убежден профессор Р.С.Козлов. Обсуждая клиническое значение «урогенитальных» ми- коплазм, Р.С.Козлов отметил, что реализация патогенных свойств Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis про- исходит только при определенных условиях, например, иммуносупрессии. Тем не менеее U. urealyticum может вы- зывать уретрит у мужчин, а M. hominis в сочетании с дру- гими микроорганизмами могут быть ассоциированы с раз- ными патологическими состояниями у женщин (ВЗОМТ и др.). В то же время истинное этиологическое значение этих микроорганизмов до сих пор не определено, и в соответ- ствии с рядом регламентирующих документов, в том числе и Международной классификации болезней 10-го пере- смотра, Mycoplasma genitalium, U. urealyticum, M. hominis не относятся к возбудителям ИППП (рис. 1). В каких же ситуациях целесообразно проведение обсле- дования? Принимая во внимание высокую распростра- ненность микоплазм в нижних отделах мочеполовой си- стемы у практически здоровых лиц репродуктивного воз- раста, неуточненность их истинного этиологического значения, проведение универсального скринингового об- следования на генитальные микоплазмы представляется нецелесообразным. Однако определен ряд клинических ситуаций, в которых проведение лабораторной диагно- стики абсолютно оправдано. К ним относятся: уретрит у лиц обоего пола; цервицит (при отсутствии другой этио- логически значимой микрофлоры - C. trachomatis, Neisseria gonorrhoeae и др.); проведение предгравидарного об- следования лиц обоего пола в программах экстракорпо- рального оплодотворения, переносе эмбриона, искус- ственной инсеминации; при привычной потере беремен- ности; хориоамнионите (многоводие, угроза прерывания беременности); предгравидарной подготовке при нали- чии в анамнезе анте- и постнатальной гибели плода ин- фекционного генеза. При выявлении микоплазм и отсут- ствии обнаружения других возбудителей проведение ан- тибактериальной терапии в этих ситуациях обоснованно и целесообразно. Одна из самых больших проблем, суще- ственно затрудняющих выбор врача, - недостаточное число клинических исследований, использование прак- тически всех противохламидийных режимов, небольшое количество работ, в которых бы проводилось прямое сравнение разных схем терапии. Другая проблема - активность различных антибактери- альных препаратов в отношении C. trachomatis. Вопреки устоявшемуся и распространенному мнению, клинически значимых проблем резистентности к антибиотикам с при- родной активностью в отношении этого возбудителя не су- ществует (рис. 2). Особое внимание, по мнению профессора Р.С.Козлова, должно быть уделено качеству используемых препаратов, и в первую очередь это касается генерических или воспроиз- веденных препаратов. Только препарат, доказавший свою терапевтическую эквивалентность оригинальному препа- рату, может называться генериком! К сожалению, количе- ство лжегенериков, по имеющимся данным, достаточно ве- лико... Важный аспект доклада Р.С.Козлова - эффективная те- рапия ВЗОМТ. Профессор отметил, что микробиологиче- скими особенностями ВЗОМТ считаются связь с ИППП, полимикробная этиология и полимикробный синергизм. Доказана полимикробная этиология этой группы заболеваний с преобладанием возбудителей, передаваемых по- ловым путем, в первую очередь, C. trachomatis и N. gonor- rhoeae. и C. trachomatis. У пациенток с ВЗОМТ могут выде- ляться Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Gardnerella vaginalis и ряд других микроорганизмов. Поэтому антибактериальные препараты или их комбина- ции, назначаемые для лечения ВЗОМТ, должны быть ак- тивны против большинства потенциальных возбудите- лей, а также и C. trachomatis, N. gonorrhoeae (рис. 3). Возбудители ИППП (хламидии, гонококки и др.) прокла- дывают дорогу эндогенной микрофлоре, а, в свою очередь, эндогенная аэробная микрофлора прокладывает дорогу анаэробам. Терапия ВЗОМТ должна проводиться в соответ- ствии с определенными требованиями. Чрезвычайно важно раннее начало эмпирического лечения; применение антибактериальных средств, эффективных против возбу- дителей ВЗОМТ (гонококки, хламидии, микоплазмы, ана- эробы). Предпочтительно проведение монотерапии с ис- пользованием препаратов, обладающих хорошей перено- симостью, удобным режимом дозирования, наличием па- рентеральной и пероральной форм и эффективностью, подтвержденной в контролируемых клинических исследо- ваниях. Поскольку в мире проведены рандомизированные кли- нические исследования, в результате которых доказана 97-100% микробиологическая и клиническая эффектив- ность азитромицина в отношении ХИ, российские и зару- бежные руководства рекомендуют этот препарат в дозе 1 г внутрь однократно или наряду с доксициклином в качестве препаратов выбора (рис. 4). Если используемый препарат эффективен и не вызывает нежелательных реакций, то при ВЗОМТ он может быть ис- пользован до клинического выздоровления или улучшения в течение 10-14 дней. Основные ошибки диагностики и современные направления в выборе терапии ВЗОМТ По мнению Светланы Олеговны Дубровиной - док- тора медицинских наук, профессора, главного научного сотрудника НИИ акушерства и педиатрии (Ростов-на- Дону), с момента внедрения тестов ДНК амплификации (NAAT - nucleic acid amplification - метод амплификации нуклеиновых кислот), способствующих повышению диаг- ностики на 30%, за последние 20 лет знаковых изменений в диагностике хламидийной инфекции (ХИ) не произошло. Стандартом инфицированности пациента сегодня счита- ется получение положительного результата 2 тестов NAAT, взятых из любых точек (в том числе и дважды из одной). Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) поддерживает этот тест, но он неверен концептуально, так как, согласно ему, пациент может считаться инфицированным, если все об- разцы положительны. Это неверно теперь уже с биологической точки зрения, так как пациентка может быть инфицирована в одной точке и не инфицирована в остальных. Так, например, для молодых женщин характерно поражение уретры при от- сутствии поражения цервикального канала. В такой ситуа- ции отрицательные результаты обследования из церви- кального канала ложноотрицательны. Специалистами Центров по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention) после долгого обсуждения были разработаны новые рекомендации по ла- бораторному определению Chlamydia trachomatis и Neisse- ria gonorrhoeae (рис. 1). Говоря об опасности последствий ХИ для репродуктив- ного здоровья женщины, профессор С.О.Дубровина отме- тила, что рубцевание и фиброз фаллопиевых труб, вызван- ные этим возбудителем, - причина до 30% всех случаев женского бесплодия. Серологическая же диагностическая техника для определения последствий инфицирования C. trachomatis не позволяет дифференцировать острую ин- фекцию от ассоциированного с C. trachomatis бесплодия. Диагностика затруднена и в связи с недостатком чувстви- тельности, специфичности и подтвержденной кросс-реак- цией с антителами к другим видам хламидий. В свою оче- редь, результаты лапароскопии и гистеросальпингографии более информативны в отношении анатомии маточных труб. Результаты же иммунологического теста предостав- ляют врачу больше информации о функциональном со- стоянии фаллопиевых труб и эндометрия. Говоря о современных возможностях иммунологической диагностики, С.О.Дубровина акцентировала внимание кол- лег на том, что неинвазивный тест определения антител к C. trachomatis (иммуноглобулин G и A, MOMP, HSP60) может быть использован для определения тактики лечения паци- ентов с бесплодием. Повышенный уровень антител соот- ветствует обнаруженным при лапароскопии и гистеросаль- пингографии поражениям маточных труб. Однако этот комбинированный иммунологический тест не выявляет всех повреждений маточных труб, обнаруженных с помо- щью лапароскопии и гистеросальпингографии. Данные рандомизированного контролируемого исследования под- твердили необходимость однократного профилактиче- ского использования антибиотикотерапии при отрица- тельных результатах NAAT (nucleic acid amplification tests) у серопозитивных к МОМР женщин при отсутствии указания на лечение ХИ в анамнезе. Повторное исследование анти- тел после лечения не показано (V.Akande и соавт., 2010 ). Говоря о проблеме рациональной антимикробной хи- миотерапии, профессор С.О.Дубровина подчеркнула, что, согласно европейским и американским рекомендациям, существует только два варианта терапии неосложненной инфекции нижних отделов мочеполовой системы хлами- дийной этиологии: применение 1 г азитромицина (одно- кратно) либо назначение доксициклина (200 мг/сут) в течение 7 дней. Однако преимущество отдается азитроми- цину. Это связано не только с удобством однократного применения, но и особенностями его фармакокинетики. Препарат хорошо проникает внутрь клеток и создает длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации, до 1200 раз превышающие концентрацию в крови. Наибольшее накопление - в фосфолипидном слое мембран лизосом фагоцитирующих клеток. Фаго- циты транспортируют препарат в очаг инфекционного воспаления, создавая в нем концентрацию более высокую, чем в здоровых тканях, причем степень концентрации коррелирует с выраженностью воспалительного отека. В тканях азитромицин медленно высвобождается, в ре- зультате чего однократная доза достаточна для лечения в течение 7 дней. Высокая концентрация азитромицина со- храняется во влагалищном содержимом до 9 дней после применения 1000 мг антибиотика (рис. 2, 3). Что же касается антимикробной терапии состояний, ас- социированных с М. genitalium, то клинические исследова- ния подтверждают неэффективность терапии доксицикли- ном в 70% случаев. А эффективность однократного приема 1000 мг азитромицина ниже, чем его пролонгированный курс (рис. 4). Резистентность С. trachomatis к азитромицину сегодня не является клинической проблемой. Его эффективность для лечения хламидийной инфекции продолжает оставаться очень высокой. Единичные случаи неэффективности тера- пии зависят только от фенотипической и генотипической гетерогенности хламидий.