Pathology of the cervix during pregnancy: screening and treatment strategy (the review)

Full Text

Заболевания шейки матки (ШМ) являются одним из наиболее частых патологических состояний женской репродуктивной системы и не имеют тенденции к снижению. Любые гинекологические заболевания могут сочетаться с патологией ШМ [1, 2, 4, 15]. Именно поэтому, несмотря на современные достижения в диагностике и лечении, патология ШМ остается важней- шей проблемой в акушерстве и гинекологии. Структурные особенности ШМ вне беременности изложены во множе- стве монографий и руководств [1-3, 13, 14, 19, 41]. В данном обзоре освещается влияние патологии ШМ на течение бе- ременности и роды. Проблема заболеваний ШМ у беременных представляет особую актуальность. ШМ при беременности - чрезвы- чайно важная анатомическая и функциональная струк- тура, это гладкомышечный орган, образованный соеди- нительной тканью (стромой) с сосудами. Влагалищная часть ШМ (экзоцервикс) покрыта многослойным плос- ким эпителием (МПЭ), тонким, практически бесцветным, без сосудов. Цервикальный канал в норме выстлан одно- слойным цилиндрическим эпителием (ЦЭ) красного цвета ввиду просвечивающихся подлежащих сосудов. В цервикальном канале и экзоцервиксе истинных трубча- тых желез нет. Основным элементом ЦЭ являются псевдо- железы, представляющие собой щели и углубления, клетки которых секретируют слизь. Секрет ШМ является сложноорганизованной биологической жидкостью, изме- няющейся в течение менструального цикла и содержащей как иммунологические факторы, так и аминокислоты, липиды, белки, гликопротеины. ШМ является пограничным органом между стерильной полостью матки и бактери- ально обсемененным влагалищем. Содержимое двух верх- них третей цервикального канала в физиологических условиях стерильно [17, 18]. Любая патология ШМ потенциально оказывает то или иное влияние на течение беременности, состояние плода, течение родов и состояние ребенка и матери. В настоящее время остается актуальной проблема выбора оптимальных методов диагностики и своевременного лечения патологии ШМ с целью предотвращения осложненного течения и исходов беременности [4, 5, 8-11, 19, 30, 33, 38]. Изменения ШМ при беременности ШМ беременных содержит от 5 до 15% гладкомышечных клеток [9-11]. Исследование физиологических свойств миоцитов ШМ показало, что они обладают спонтанной со- кратительной активностью, особенно во время беременно- сти, обеспечивая запирательную ее функцию [5, 8, 19]. На- кануне родов миоциты ШМ существенно снижают свою чувствительность к гистамину, окситоцину, ацетилхолину, благодаря чему сократительный аппарат ШМ не препят- ствует течению родового процесса. При этом многие ав- торы заключают, что накануне родов миоциты ШМ снижают характерную для беременности α-адренореактивность и приобретают способность к релаксации под влия- нием адренергических факторов, в том числе содержа- щихся в околоплодных водах [29, 31-33, 39]. Во время беременности во всех структурах ШМ происхо- дят изменения. В начале беременности ШМ сохраняет обычную плотную консистенцию. В дальнейшем благодаря усилению кровообращения в ней развиваются застойные явления, вызывающие отек, в связи с этим ШМ увеличива- ется и размягчается [3, 5, 7, 11, 12, 24, 34, 44]. МПЭ гиперплазируется, появляется большое количество делящихся клеток, нередко с нарушением дифференци- ровки. В клетках содержится большое количество глико- гена, и возрастает концентрация глюкозаминогликанов. У 19% беременных происходит утолщение базального слоя. Слизистая оболочка цервикального канала (эндоцервикс) также утолщается (за счет увеличения размеров клетки), клетки ЦЭ становятся выше, ядра их перемещаются в сере- дину клетки, наблюдается усиление секреции. Резервные клетки (субпризматические) гиперплазируются, при этом образуются полиповидные выросты в железах. В эндоцер- виксе встречаются многочисленные железы и сосуды. Же- лезистые компоненты увеличиваются как в своем размере, так и в количестве, железы приобретают выраженную изви- листость. В III триместре беременности эндоцервикс трансформируется в губкообразную массу с древовидными контурами, просветы желез заполнены слизью [25, 27]. Значительные изменения происходят в строме ШМ. Из- за деструкции коллагеновых волокон и накопления внекле- точной гликопротеиновой субстанции ШМ увеличивается и размягчается. Строма ШМ при беременности становится отечной, богато снабжена сосудами из-за обильной васку- ляризации, в ней отмечается децидуаподобная реакция, т.е. появляются клетки, морфологически не отличающиеся от децидуальных клеток в полости матки [25, 27]. Увеличенное количество сосудов в соединительной ткани создает впечатление, что они располагаются у самой поверхности, образуя сети и сосудистые петли; характерны отек, гиперемия и лейкоцитарная инфильтрация. Во вто- рой половине беременности кровеносные сосуды еще больше расширяются и располагаются в виде сетей, вслед- ствие этого кольпоскопическая картина влагалищной ча- сти ШМ приобретает мраморный оттенок [17, 21]. На фоне увеличенной в размерах ШМ четко выявляется цианотичная окраска экзоцервикса, связанная с выражен- ным полнокровием субэпителиальных сосудов. МПЭ из-за гиперплазии выглядит утолщенным, рыхлым, поверхность его отечная. Как вариант нормы у беременных может встречаться де- цидуоз ШМ. Впервые очаги децидуальной ткани были опи- саны Bayer в 1855 г., а в 1938 г. С.А.Фрайман представил описание макроскопической картины децидуальной реак- ции шейки матки, напоминавшей кровоточащую эктопию и рак. Krimmenau назвал эти изменения децидуозом. Мак- роскопическая картина децидуальной реакции ШМ - это разрастание децидуальной ткани, обусловленное гормо- нальной перестройкой, которое спонтанно исчезает в течение нескольких недель после родов. Э.А.Тарнаускас в 1971 г. выделил 2 формы децидуоза: опухолевидную и по- липовидную [4]. Вследствие увеличения ШМ в размерах и изменения ее структур стык эпителиев во II и III триместрах перемеща- ется в сторону экзоцервикса, и визуализируется физиоло- гическая эктопия (ectopia gravidarum). При беременности она сопровождается выраженной гипертрофией, отеком и васкуляризацией сосочков, в которых наблюдаются изви- тые терминальные сосуды, что при кольпоскопии симули- рует малигнизацию [17, 21]. Риск патологии ШМ у беременных женщин За последнее десятилетие накоплен большой фактиче- ский материал в отношении гистофизиологии и патологии ШМ. Наиболее полно патология ШМ представлена в Гисто- логической классификации опухолей, значительно отли- чающейся от первой редакции (Всемирная организация здравоохранения - ВОЗ, 1995). В новой редакции научная группа R.Scully, T.Bonfiglio, R.Kurmann, S.Siilverberg, E.Vilkin- son при определении заболеваний ШМ, особенно при определении типа опухолей и опухолевидных процессов ШМ, учитывала их гистогенез [20, 28]. На основании многочисленных исследований [2, 4, 14, 18, 23] выделены факторы риска развития заболеваний ШМ, большинство из которых связаны с фертильностью: 1. Особенности становления менструальной функции: раннее или позднее менархе, раннее половое созрева- ние увеличивают риск развития заболеваний ШМ в 5-7,5 раза. 2. Сексуальный анамнез: раннее начало половой жизни, искусственные аборты, чрезмерная сексуальная актив- ность, большое число половых партнеров создают условия для инфицирования и усугубляют течение за- болеваний. 3. Инфицированность женского организма патогенной бактериальной, вирусной инфекцией. Вагинальная микрофлора - это динамичная микроэкосистема, ко- торая играет чрезвычайно важную роль в поддержании эпителия ШМ на оптимальном уровне. Изменения в со- ставе нормальной генитальной микрофлоры способ- ствует снижению колонизационной резистентности и функциональной активности защитных барьеров ор ганизма по отношению к условно-патогенной микро- флоре, что может лежать в основе последующих пато- логических сдвигов, приводящих к дисплазии эпите- лия ШМ [4, 15, 16, 18, 20]. 4. Репродуктивная функция: ранние первая беремен- ность и роды, большое число беременностей и родов, раннее менархе, гормональные нарушения, примене- ние гормональных контрацептивов в течение 5-9 лет, травмы ШМ. Так, показано, что риск развития плоско- клеточного рака достоверно выше у женщин, имею- щих семь родов и более [14, 20]. 5. Низкий уровень половой гигиены, низкий социальный уровень, курение табака. В настоящее время имеются убедительные данные о высоком риске рака ШМ у куря- щих женщин. Отмечается ассоциация курения с ран- ним началом половой жизни, частой сменой половых партнеров, допускается коканцерогенная роль содер- жащегося в табачном дыме никотина и котинина, кото- рые обладают способностью превращаться в канцеро- генные агенты (нитрозамины) в присутствии специ- фической бактериальной инфекции [14-16, 20]. Патология шейки матки Частота патологии ШМ у женщин репродуктивного воз- раста составляет 12-20% [1, 2, 4, 13, 20, 23, 28, 37, 41]. Вопросы терминологии и классификации заболеваний ШМ остаются дискуссионными. В настоящее время предло- жено множество различных классификаций патологиче- ских изменений ШМ, которые основаны на данных гисто- логического исследования, а также на результатах кольпо- скопии и цервикоскопии [17, 21]. Многочисленные исследования показали связь между па- тологией ШМ и дисфункцией местного иммунитета, что имеет большое значение для подбора адекватной иммуно- корригирующей терапии у беременных с заболеваниями ШМ. Течение различных заболеваний ШМ у беременных имеет общие особенности: тенденция к прогрессированию и наличие клинических проявлений, основными из кото- рых являются патологические выделения из половых путей [18, 23]. Наиболее полно морфологическая характеристика пато- логии ШМ представлена в Гистологической классифика- ции опухолей женской половой системы (2-я редакция, 1994 г.): - Плоскоклеточные новообразования: папиллома; остроконечная кондилома с морфологическими при- знаками папилломавирусной инфекции; плоскоклеточ- ная метаплазия; метаплазия переходно-клеточного типа; плоскоклеточная атипия, состоящая в увеличении ядер, появляющаяся при цервиците и репаративном процессе. Как правило, возникновению рака ШМ пред- шествует появление предраковых изменений эпители- ального покрова органа. К ним относятся эпителиаль- ные дисплазии трех степеней выраженности. По по- следней зарубежной классификации принято выделять три степени предраковых состояний ШМ - цервикаль- ной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Диспласти- ческие изменения и преинвазивная карцинома, обозна- ченные в зарубежной литературе как CIN, объединены под названием «плоскоклеточные интраэпителиальные поражения» (squamous intraepithelial neoplasia). CIN I - эпителиальная дисплазия легкой степени, CIN I - эпите- лиальная дисплазия средней степени, CIN III - тяжелая дисплазия и преинвазивная карцинома ШМ. CIN I ис- пользуют также для обозначения плоской кондиломы, вызванной папилломавирусом. Термин «лейкоплакия с атипией» заменяет CIN с кератинизацией. Среди плос- коклеточных карцином выделяют ороговевающую, неороговевающую, веррукозную, бородавчатую (конди- ломатозную) с признаками папилломавирусной инфек- ции, папиллярную, а также лимфоэпителиомоподоб- ную карциному. - Железистые поражения ШМ: полип слизистой ше- ечного канала; мюллерова папиллома; атипия эндоцер- викса; железистая гиперплазия; аденокарцинома in situ. - Мезенхимальными стромальными опухолями ШМ являются леомиома, леомиосаркома, эндоцерви- кальная стромальная саркома, ботриоидная саркома, эндометриальная стромальная саркома, альвеолярная саркома и другие опухоли. - К опухолеподобным состояниям относятся кисты ШМ, железистая гиперплазия, кистозная гиперплазия, микрожелезистая гиперплазия, разнообразные мета- плазии (мерцательноклеточная, кишечноклеточная, эпидермальная), эндометриоз, эктопическая децидуа, стромальный полип (ботриоидная псевдосаркома), послеоперационный веретеноклеточный узелок, трав- матическая неврома и др. [4, 14, 20, 35]. Однако в данной классификации отсутствуют указания на воспалительные процессы в ШМ. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра - МКБ-10 (1992 г.) патология ШМ представ- лена следующим образом: - Воспалительная болезнь ШМ: • цервицит; • экзоцервицит; • эндоцервицит. - Эндометриоз. - Полип цервикального канала. - Эрозия и эктропион ШМ. - Дисплазия ШМ, CIN: • слабовыраженная дисплазия ШМ - CIN I; • умеренная дисплазия - CIN II; • резко выраженная дисплазия ШМ, не классифициро- ванная в других рубриках, - CIN III. - Лейкоплакия ШМ. - Старые разрывы шейки матки. - Спайки ШМ. - Стриктура и стеноз ШМ. - Недостаточность ШМ, истмико-цервикальная недоста- точность (ИЦН). - Гипертрофическое удлинение ШМ. - Другие уточненные невоспалительные болезни ШМ. - Невоспалительная болезнь ШМ неуточненная. - Кондилома (экзофитный рост). - Ретенционные кисты. - Выпадение ШМ. - Аномалии развития и деформации. В структуре изменений ШМ ведущее место занимают воспалительные процессы (экзо- и эндоцервициты) - 90%. Инфекции, передаваемые половым путем, нарушают про- цесс замещения ЦЭ на МПЭ при эктопии ШМ и способ- ствуют развитию различных патологических ее состояний. Хроническим цервицитам нередко сопутствуют эндомет- риты и сальпингоофориты. При хронических воспалительных изменениях эндоцер- викса различной этиологии отмечается изменение мест- ного гуморального иммунитета, снижение уровня имму- ноглобулина (Ig)A, повышение количества IgG и появление IgM в цервикальной слизи, а также изменение соотноше- ния Ig различных классов [15, 18, 23]. Полипами цервикального канала, согласно руководству МКБ-10, называют гиперпластические образования складки эндоцервикса в виде древовидных выростов со- единительной ткани, покрытых ЦЭ, на тонкой или широ- кой соединительнотканной ножке, которые выступают в просвет шеечного канала или за его пределы. Полипы цер- викального канала занимают одно из первых мест среди доброкачественных патологических процессов ШМ, на- блюдаются у 22,8% гинекологических больных и часто встречаются у беременных [8, 5, 10, 35]. Лейкоплакия ШМ - патологический процесс, связанный с кератинизацией (ороговением) МПЭ. За рубежом клини- цисты и патоморфологи предпочитают термин «дискера- тоз». Частота лейкоплакии ШМ в популяции составляет 1,1%, в структуре заболеваний ШМ - 5,2%, у женщин с нару- шениями менструального цикла - 12-13%. Злокачествен- ную трансформацию наблюдают у 31,6% больных с лейко- плакией. Причины ее возникновения точно не известны. В этиологии лейкоплакии ШМ выделяют экзогенные (ин- фекционные, вирусные, химические и травматические) и эндогенные факторы (нарушение гормонального гомеостаза и изменение иммунного статуса). Известно, что про- цесс слущивания поверхностных клеток, происходящий за счет разрыва дисульфидных мостиков, наблюдается при дефиците прогестерона [14]. Эрозия ШМ, или, как ее называют в настоящее время, эк- топия, характеризуется истинным отсутствием (дефектом) покровного эпителия в результате воспаления, химиче- ского воздействия, диатермокоагуляции и радиационной терапии. В структуре заболеваний ШМ данная патология составляет 5-10% [4]. Следует отметить, что в Международной номенклатуре болезней эктопия относится к гистофизиологическим осо- бенностям ШМ и характеризуется наличием высокого ЦЭ на влагалищной части ШМ. В МКБ-10 эктопия ШМ не вне- сена, но ее выявляют у 38,8% женского населения и 49% ги- некологических пациенток [20]. Эктропион - это выворот слизистой оболочки церви- кального канала. Эпидемиологических данных (отдельно от эктопии ШМ) не представлено. Согласно классификации Е.Б.Рудаковой (1996 г.) эктопию ШМ трактуют как эктро- пион в случае ее сочетания с нарушением эпителиально- стромальных взаимоотношений ШМ [4, 14, 15, 17, 21]. Распространенность в мире CIN I, по данным ВОЗ, со- ставляет 30 млн случаев, a CIN II-III - 10 млн. Наиболее ча- сто диагностируют CIN II, частота перехода CIN в карци- ному in situ варьирует от 40 до 64%. Все представленные классификации взаимно дополняют друг друга [15]. К предраковым состояниям ШМ относят дисплазии эпи- телия, предшествующие инвазивному раку ШМ. CIN харак- теризуются нарушением дифференцировки клеток эпите- лия в результате пролиферации камбиальных элементов с развитием их атипии, утратой полярности и нарушением гистоструктуры [4, 14, 15, 20, 25]. По данным ВОЗ, «диспла- зия - это изменение, при котором часть толщи эпителия замещена клетками с различной степенью атипии, утратой стратификации и полярности без изменения стромы». При деформациях ШМ нарушается физиологический барьер, образующийся сомкнутым наружным зевом, суже- нием в области внутреннего зева и слизистой пробкой, обладающей бактерицидной и протеолитической актив- ностью; создаются условия для восходящей инфекции гени- талий [15, 18, 22, 23]. Нарушение анатомического строения ШМ поддерживает хронический воспалительный процесс, который приводит к разрастанию соединительной ткани, гипертрофии ШМ [18]. Воспалительные изменения ШМ при рубцовой деформации и эрозированном эктропионе на- блюдаются у 91,2% пациенток вне беременности [23]. Последствием акушерских травм ШМ может быть орга- ническая истмико-цервикальная недостаточность, являю- щаяся у 15,5-42,7% женщин причиной невынашивания бе- ременности [3, 5, 7, 8, 12, 24]. По данным ряда авторов, пато- логические изменения эпителия (лейкоплакия, дисплазия различной степени, преинвазивный рак ШМ) наблюдаются в 3 раза чаще при деформации ШМ, чем при отсутствии в ней анатомических изменений [2, 4, 8, 13]. Патология ШМ во время беременности Течение беременности у женщин с изменениями ШМ ха- рактеризуется высокой частотой невынашивания, фето- плацентарной недостаточностью и составляет: при нали- чии полиповидных образований цервикального канала со- ответственно 72 и 8%, после инвазивных методов лечения предрака ШМ - 74 и 38%, при эктопии и эктропионе - 32 и 11%, лейкоплакии - 16 и 8%, CIN - 17 и 11% [5, 8, 9]. Необходимо отметить, что наличие доброкачественных заболеваний ШМ с урогенитальной инфекцией сопровож- дается резким снижением местного иммунитета, это наи- более выражено при CIN. Оно проявляется уменьшением продукции секреторного IgА, который является основным показателем иммунологической защиты, увеличением про- дукции IgA, IgM и IgG [4]. Полипами цервикального канала, согласно руководству МКБ-10, называют гиперпластиче- ские образования складки эндоцервикса в виде древовид- ных выростов соединительной ткани, покрытых ЦЭ, на тонкой или широкой соединительнотканной ножке, кото- рые выступают в просвет шеечного канала или за его пределы [35]. Полипы цервикального канала занимают одно из первых мест среди доброкачественных патологических процессов ШМ, наблюдаются у 22,8% гинекологических больных и часто встречаются у беременных. Истинные по- липы цервикального канала, как правило, имели длинную тонкую либо широкую ножку, это связано с тем, что они расположены в узком цервикальном канале. Именно по- этому рост полипа вынужденно происходит не только за счет пролиферации и нарастания его объема, но и за счет вытягивания в каудальном направлении. А тело полипа, как правило, располагается на уровне наружного зева или вы- ступает за его пределы [3, 4, 35]. Децидуальные псевдопо- липы впервые были описаны A.Ferenczy в 1982 г. Они пред- ставляют собой локальные децидуальные изменения стромы ШМ, имеющие вид выступающей бляшки или псев- дополипа. Децидуальные псевдополипы - это округлые об- разования без сосудистой ножки, преимущественно со- стоят из децидуальной ткани, в составе которой определя- лись узкие железы эндометриального типа с незначитель- ным содержанием секрета. Особенностью этих желез явля- лось отсутствие резервных клеток и, соответственно, спо- собности к пролиферации и гиперплазии. В большинстве псевдополипов (71,4%) происходят выраженные наруше- ния кровообращения, приводящие к деструкции, которая проявляется участками в виде изъязвлений и некроза [13, 34, 35]. Описаны случаи экспульсии децидуализированных полипов на ранних сроках беременности в связи с поро- ками развития матки, при двурогой матке [35]. В литературе имеются сведения о возникновении во время беременности гигантских полипов цервикального канала до 5,0-7,0 см, выступающих за пределы вульвы [11, 19], выявлении редких псевдосаркоматозных фиброэпите- лиальных стромальных полипов [35]. Особый интерес представляют сведения о малигнизации полипов цервикального канала при беременности. Со- гласно исследованиям A.Golan и соавт. (1994 г.) у пациенток с бессимптомно протекающими полипами практически не встречаются их злокачественные изменения, в то время как у женщин с клиническими проявлениями в виде кровяни- стых выделений иногда наблюдаются атипическая гипер- плазия и эндометриальная аденокарцинома [13, 34, 35]. В 2001 г. М.Ohwada и соавт. описали клинический случай выявления крайне агрессивной и редкой патологии ШМ - нейроэндокринной мелкоклеточной карциномы, впервые диагностированной при беременности [35]. По данным Е.Б.Рудаковой и соавт. (2004 г.), на фоне децидуоза у бере- менных диспластические изменения эпителия возникают в 19,3% случаев [11]. В течение долгого времени большинство авторов при- держивались тактики наблюдения за беременными с поли- повидными образованиями цервикального канала, моти- вируя это отсутствием их влияния на состояние ШМ в пе- риод гестации и родов [19]. Некоторые работы показывают, что полипы цервикального канала во время беременности приводят к изменению консистенции и ферментного со- стояния шеечной слизи, активности гранулоцитов эла- стазы, что отражается на состоянии местного иммунитета и вызывает не только развитие цервицита, но и создает условия для восходящей инфекции и хориоамнионита [18]. По данным В.И.Краснопольского (1997 г.), тактика ведения беременных с полипами цервикального канала зависит от размеров полипа, его расположения, характера окружаю- щей ткани. Одним из показаний для полипэктомии во время беременности может являться угроза прерывания последней, возникающая вследствие рефлекторного раз- дражения ШМ [19]. Кондиломы во время беременности нередко увеличи- ваются и могут достигать больших размеров, однако часто регрессируют после родов. Большинство авторов рекомен- дуют их активное лечение, поскольку они представляют со- бой очаг инфекции, увеличивающий опасность инфициро- вания плода. Кроме того, образования больших размеров могут служить причиной обструктивных и геморрагических осложнений во время родов, у детей повышен риск папилло- матоза гортани и других органов. Криотерапия, солкодерм и трихлоруксусная кислота являются методами выбора при лечении. Возможен лазер, электро- или хирургический ме- тод. Вопрос о необходимости родоразрешения путем кеса- рева сечения решается индивидуально, так как оно не спа- сает плод от инфицирования, о чем свидетельствуют случаи рождения детей с папилломатозом гортани после упомяну- той операции. Лечение целесообразно проводить в ранние сроки беременности. Таким образом, следует еще раз под- черкнуть, что тактика ведения пациенток с заболеваниями, обусловленными папилломавирусами, определяется их вы- сокой онкогенностью, а также способностью передаваться половым путем и от матери к плоду. При выявлении остроко- нечных кондилом анальной и генитальной области необхо- димым этапом обследования являются расширенная коль- поскопия и цитологическое исследование мазка по Папани- колау с кондилом и ШМ [1, 9, 10]. Течение беременности у пациенток с доброкачествен- ными заболеваниями ШМ характеризуется большой часто- той гестационных осложнений. Особенно высока была ча- стота невынашивания и фетоплацентарной недостаточно- сти, которые доминировали у беременных с полиповид- ными образованиями цервикального канала. По мнению зарубежных авторов, при обнаружении полиповидного об- разования во время беременности, особенно с быстрым ростом, необходимо его обязательное удаление с после- дующим гистологическим исследованием [35, 42, 44]. Диагностика По мнению L.Koss (1987 г.), патология ШМ подобна айс- бергу: лишь незначительная часть процессов находится на поверхности и может быть замечена глазом [4]. Зарубеж- ные исследователи указывают на необходимость комплекс- ного обследования беременных с целью выявления пато- логии ШМ с обязательным взятием соскобов с экзо - и эн- доцервикса, проведением кольпоскопии, при необходимо- сти - биопсии [14, 17, 21]. Осмотр ШМ. Рутинный осмотр ШМ в зеркалах далеко не всегда позволяет выявить наличие ее патологии, но кольпо- скопическое исследование является базовым методом, определяющим дальнейшую диагностическую тактику и режим наблюдения. При визуальном осмотре важно оце- нить форму ШМ, наличие анатомических особенностей, видимых патологических изменений, характер выделений. Однако отсутствие визуальных изменений на ШМ не яв- ляется абсолютным показателем отсутствия патологии [17]. Кольпоскопия. Одним из ведущих высокоинформатив- ных и общедоступных методов для диагностики патологии ШМ является кольпоскопия. Основная ее цель состоит в оценке состояния эктоцервикса, вульвы и влагалища, вы- явлении очагов и границ поражения, дифференцировке доброкачественных изменений от злокачественных для осуществления прицельной биопсии и взятия цитологиче- ских соскобов, что повышает информативность диагностики. Критерии оценки эпителия ШМ при кольпоскопии: цвет эпителия, очаговые изменения, полипообразные, опухоле- видные и опухолевые образования и их границы, состоя- ние сосудистого рисунка, оценка состояния желез, реакция на раствор уксусной кислоты, реакция на раствор Люголя. Метод позволяет выявлять и конкретизировать патологию визуально не измененного эпителия. В настоящее время для оценки кольпоскопической картины используется классификация, предложенная Международной федера- цией по патологии ШМ и кольпоскопии (International Fed- eration of Cervical Pathology and Colposcopy, IFCPC), приня- тая в 1990 г. на VII Всемирном конгрессе в Риме, обновлен- ная Международной ассоциацией по патологии ШМ и кольпоскопии в Барселоне (2003 г.). Цитологическое исследование. В настоящее время одним из основных базовых общепризнанных методов ди- агностики заболеваний ШМ является цитологический ме- тод исследования [2, 4, 14, 17, 21]. Его основной целью счи- тается выявление морфологических особенностей клеток, их взаиморасположение в тканевых комплексах, характе- ризующих конкретный процесс. Достоинствами цитологического метода являются: про- стота, безболезненность и безопасность получения материала, возможность исследования патологического очага в динамике, диагностики злокачественного процесса в са- мой начальной стадии, оценка состояния клеток в разном жизненном состоянии, экономичность [25]. Цитологический метод помогает оценить структуру и клеточный уровень повреждения тканей, попавших в ма- зок-отпечаток. При этом изучаются 4 основных цитомор- фологических критерия: клеточный, функциональный, структурный, фон цитологического [27]. Цитологическая характеристика соскоба включает ана- лиз состояния многоклеточного плоского эпителия, ЦЭ, эндометриальных железистых клеток, цитохимические особенности клеток МПЭ и ЦЭ. Цитологический метод ди- агностики позволяет оценить степень дегенерации, проли- ферации, малигнизации и атипии эпителиальных клеток. В настоящее время насчитывается до 80 признаков ати- пичной клетки, при этом только около 10 из них наиболее постоянны [25]. Эффективность метода исследования, по данным разных авторов, колеблется от 79,2 до 96,3% [25, 27], зависит от ко- личества, качества полученного материала и квалифика- ции цитолога. Цитологический метод не является совер- шенным, а его ошибки, равные 5-40%, охватывают как без- обидную вирусную пролиферацию, так и подлинные пред- вестники рака [4, 27]. Трактовка цитологических мазков в настоящее время за- труднена для практикующего врача ввиду путаницы в тер- минологии, поскольку в мировой практике одновременно используются несколько классификаций. В 1989 г. рабочей группой Национального института рака, заседавшей в г. Бе- тесда (Мэриленд, США), была предложена двухстадийная система оценки результатов цитологического исследова- ния, впоследствии названная мэрилендской, или Бетесда- системой [25]. В классификации нет новых терминов, она основана на разной степени плоскоклеточного интраэпи- телиального повреждения (sqamosus intraepitelium lesion - SIL), вызываемого разными патогенными агентами. Цитологический метод исследования позволяет опреде- лить гормональное воздействие на экзо- и эндоцервикс. Для оценки эстрогенного влияния на ШМ также использу- ется стандартизованная классификация по Папаниколау, при исследовании влагалищных соскобов - кариопикно- тический индекс, индекс созревания (maturation index), представляющий собой численное соотношение параба- зальных, промежуточных и поверхностных клеток [4, 14, 25]. Работами И.А.Фридмана и соавт. (1974 г.) доказана зави- симость эпителия ШМ от гормонального воздействия [4]. Соскобы при беременности характеризуются наличием многочисленных промежуточных клеток, богатых гликоге- ном, большого числа лактобактерий, вызывающих цитолиз клеток промежуточного слоя, а также наличием клеток ЦЭ, иногда децидуальных клеток. В послеродовом периоде в соскобах обнаруживают парабазальные клетки с примесью лейкоцитов [32, 36, 40]. Наличие дистрофически измененных клеток может сви- детельствовать о дисплазии МПЭ или раковой трансфор- мации. Вопрос об андрогенном влиянии на МПЭ остается до конца не изученным. Известно, что гормональные пре- параты с андрогенной активностью способствуют проли- ферации клеток в базальном, парабазальном и промежу- точных слоях МПЭ, блокируют процессы клеточной диф- ференцировки в поверхностных слоях. Характерно по- явление так называемых андрогенных клеток с крупными ядрами [25]. В 1996 г. в США была предложена новая технология при- готовления цитологических препаратов - жидкостная ци- тология. При выполнении Пап-теста в растворе мазки заби- раются с помощью щеточек и сразу же помещаются в спе- циальный раствор в пробирке, которая отправляется в ла- бораторию, где и происходит приготовление препарата. Перед нанесением клеток на предметное стекло раствор взбалтывают и фильтруют, т.е. микроскопии подвергается один пласт эпителиальных клеток. Повышение точности жидкостной цитологической диагностики достигается за счет преодоления всех погрешностей, связанных с приго- товлением препарата, и проведения микроскопии одного пласта клеток [27]. По данным Г.Н.Минкиной, частота лож- нонегативных результатов при использовании жидкостной цитологии составляет 7%, в то время как при использова- нии традиционной методики - 25% [25, 27]. Принцип автоцитологической системы Auto Cyte PREP System состоит в автоматизированной компьютерной диф- ференциальной диагностике Пап-мазков. Сканируемые клетки, прошедшие предварительную дисперсию и цен- трифугирование с целью отделения от них крови и других компонентов, сравниваются с заложенными в память ком- пьютера эталонами по разным морфологическим призна- кам. В результате значительно повышается достоверность диагноза и также уменьшается доля ложноотрицательных результатов цитологического исследования [27]. До сих пор среди гинекологов существует мнение об опасности углубленного цитологического обследования ШМ у беременных из-за возможных осложнений беремен- ности [10]. В связи с этим у таких пациенток не исследуется слизистая цервикального канала, не производится исследо- вание на вирус папилломы человека (ВПЧ). В США было проведено исследование 222 беременных с применением двойного цитологического исследования, которое под- твердило безопасность и эффективность метода: у 15,9% беременных были обнаружены атипические клетки [25]. Амниоцентез В то время как у разных методик есть значительные по- казатели ложных положительных сторон и ложных отри- цаний, последние диагностические анализы инвазивны и несут значительный риск эмбриональной потери. Действи- тельно, F.Mujezinovic (2007 г.) провел систематический ана- лиз 45 исследований и сообщил об эмбриональных поте- рях в 1,9% при амниоцентезе и 2% для хориального ворсин- чатого осуществления выборки [31, 33]. Поэтому научный поиск с целью развивать более безопасные методы, чтобы получить генетический материал из плода, является важ- ным и очень необходимым [43]. Отделяемое цервикального канала, получаемое различ- ными методами, может быть использовано для цитологи- ческого, гистологического, иммуногистохимического и молекулярного анализа [20, 36, 38]. В литературе описаны следующие методы забора мате- риала цервикального отделяемого [20, 30, 32]: • забор цервикальной слизи при помощи ватных пало- чек (свабов); • забор специальными щетками, применяемыми для ци- тологического исследования; • аспирация цервикальной слизи 3 мм катетером, после предварительного промывания цервикального канала 3-5 мл физиологического раствора (метод лаважа); • лаваж цервикального канала и области нижнего маточ- ного сегмента стерильным физиологическим раствором. Исследователи едины во мнении, что наилучшие резуль- таты по выявлению клеток плодового происхождения по- лучаются при заборе материала в сроках от 7 до 10 нед бе- ременности [20, 30, 32, 36, 38]. Описаны единичные случаи выявления клеток трофобласта в цервикальном отделяе- мом в более ранние сроки беременности, в частности, в 5 нед [40, 44]. Впервые в 1971 г. Shettles высказал предположение о том, что клеточные элементы хориона попадают в содержимое цервикального канала вследствие «дегенерации» ворсин. Забор материала проводился при использовании сваба с последующим тестированием на Y-хромосому флюорес- центным методом. Таким способом был определен пол 10 плодов. В последующем в 1970-90-х гг. была проведена се- рия исследований, в основном касающихся идентифика- ции клеток трофобласта по Y-хромосоме различными ме- тодами [36, 44]. Принцип выполненных исследований со- стоял в выявлении клеток трофобласта, аккумулирующихся в цервикальной слизи, ближе к области внутреннего зева при регрессе ворсин хориона [36, 39]. Выделение клеток эмбрионального происхождения из цервикального отделяемого открывает широкие возмож- ности для диагностики разных состояний, не только анеу- плоидии [43, 44]. Гистологическое исследование Строгое соответствие кольпоскопической и гистологи- ческой картины отсутствует. Решающее значение в диаг- ностике предраковых состояний эндоцервикса принадле- жит гистологическому методу исследования биопсийного материала, поэтому биопсия необходима во всех случаях [25, 27]. Гистологический метод диагностики заболеваний ШМ является чрезвычайно важным и заключительным этапом диагностики патологических изменений в ШМ. Наличие патологических изменений ШМ, выявленных в результате расширенной кольпоскопии и цитологического исследо- вания и требующих более точной диагностики, является показанием к проведению гистологических исследований. Материалом для них является биоптат ШМ, полученный пу- тем прицельной или расширенной ножевой биопсии, и со- скобы из цервикального канала ШМ. Гистологический ме- тод дает возможность провести дифференциальную диаг- ностику между доброкачественными и злокачественными заболеваниями ШМ и определить распространенность па- тологического процесса [25]. Для получения достоверных результатов необходимо проводить прицельную биопсию под контролем кольпо- скопа из пораженных участков ШМ с выскабливанием сли- зистой цервикального канала. Считается, что кольпоскопи- чески ориентированная биопсия повышает точность диаг- ностики CIN на 25% [27]. Некоторые авторы рекомендуют брать несколько образцов тканей, особенно при наличии множественных и кольпоскопически неоднородных пато- логических очагов. Ревизия цервикального канала необхо- дима для исключения предраковых изменений и злокаче- ственной трансформации эндоцервикса [2, 4, 14, 27]. Уточнение морфологических критериев поражений ШМ и полноценное гистологическое заключение имеют перво- начальное значение для определения рациональной так- тики ведения больной и определения прогноза заболева- ния [14, 20]. Считается, что диагностика 10-15% опухолей и предопу- холевых состояний требует применения дополнительных методов исследования: гистохимии, иммуногистохимии, цистохимии и электронной микроскопии, так как гистохи- мические реакции не являются строго специфичными в определении отдельных клеточных типов опухоли [28, 37]. Электронная микроскопия во многих случаях может по- мочь выявить плоскоклеточную, мышечную, железистую и другую дифференцировку в опухолях. Возможность такого анализа значительно расширилась с появлением иммуно- гистохимии. Гибридомная технология позволила достичь значительных успехов в изучении антигенного фенотипа новообразований человека. Бактериологическое исследование Обычно производят бактериоскопическое и бактерио- логическое исследования отделяемого из шеечного канала и заднего свода влагалища [15, 16, 18, 23, 26]. По данным И.А.Куликова (2011 г.), при бактериологическом и молеку- лярно-биологическом исследовании ВПЧ у беременных с патологией ШМ встречался в 59-65,5%, т.е. в 5 раз чаще, чем у беременных без этой патологии. Вирусы простого гер- песа у беременных с патологией ШМ встречались у 11-12,2%, т.е. в 6 раз чаще, чем у беременных без этой пато- логии (1-2%). В 2 раза чаще у беременных с патологией ШМ встречались микоплазмы, гарднереллы и грибы рода кандида [1, 15]. Ультразвуковое исследование (УЗИ) В настоящее время для оценки состояния ШМ доста- точно объективным признан ультразвуковой метод иссле- дования [3, 6, 13, 34]. Благодаря относительной простоте, неинвазивности, безвредности для матери и плода, высо- кой информативности эхографии методу отводится веду- щая роль в современном родовспоможении [24]. Наиболее объективным, по мнению большинства авторов [3, 7, 13, 24, 34], признан трансвагинальный способ исследования ШМ, поскольку информативность трансабдоминального спо- соба ограничена в пределах физических возможностей ультразвука, особенно у женщин с ожирением и спаечным процессом малого таза. Большинство УЗИ посвящено изучению состояния ШМ при угрозе прерывания беременности в разные сроки [7, 12]. При этом предложено измерять длину ШМ, ширину ее на уровне внутреннего зева, диаметр цервикального ка- нала или внутреннего зева, а также отношение длины ШМ к ее ширине [7, 12, 13, 24]. Данные о длине ШМ при физиологической и осложнен- ной беременности в литературе неоднозначны. Большин- ство исследователей считают нормальной длину ШМ в сроке беременности от 10 до 36 нед более 30 мм (в среднем 36-37 мм) и не находят статистически значимых различий между этими данными у перво- и повторнородящих [13, 34]. В то же время M.Chanem и соавт. (1999 г.) отметили, что длина ШМ значительно увеличивалась к 24-29 нед бере- менности (с 35,0 до 41,0 мм), затем уменьшалась по мере созревания и раскрытия ШМ в среднем до 36,0 мм [12]. По данным A.Zorzoli и соавт. (1994 г.), средняя длина ШМ в пе- риод с 12 до 31-й недели составляла 43 мм и значительно не изменялась [3]. Показано, что на длину ШМ не влияет число предыдущих беременностей и родов [3, 12]. Боль- шинство сообщений свидетельствует о том, что длина ШМ менее 26 мм является патологической и представляет угрозу вынашивания беременности [3, 7, 12]. T.Varma и соавт. (1986 г.) установили, что диаметр церви- кального канала существенно не изменяется на протяже- нии беременности и составляет 4,5 мм для срока беремен- ности 10 нед и 5,5 мм - для 36 нед [3, 12]. Согласно результа- там В.Б.Цхая и соавт. (1999 г.) диаметр цервикального ка- нала не должен превышать 6,2 мм [12]. Увеличение диа- метра цервикального канала до 10 мм и более является при- знаком угрозы невынашивания беременности или ИЦН [3, 12, 13]. Для комплексной оценки состояния ШМ некоторые ав- торы предлагают также измерять ширину ШМ на уровне внутреннего зева [13, 34]. M.Chanem и соавт. (1999 г.) опи- сывают ее постепенное увеличение в динамике прогресси- рования беременности в среднем от 25,8 до 40,3 мм [12]. Л.Б.Маркин и соавт. (1991 г.) предлагают вычислять отно- шение длины ШМ к ее ширине на уровне внутреннего зева. Нормальным они называют показатель 1,53 мм, а снижение его до 1,16 мм считают возможным расценивать как крите- рий цервикальной недостаточности или угрозы прерыва- ния беременности [31]. Предложено также измерять тол- щину передней стенки нижнего сегмента матки [34], кото- рая в среднем составляет 15 мм в 15-19 нед беременности, уменьшаясь к 25-29-й неделе до 9 мм и к 35-40-й неделе - 5,9 мм. M.Chanem и соавт. (1999 г.) предложили оценивать величину заднего угла ШМ и установили, что она составляет в среднем при нормальной беременности менее 80º до 30-34-й недели, затем он увеличивается до 89,2º к сроку родов [13]. Ряд авторов предлагают оценивать форму внутреннего зева ШМ [12, 13, 34]. Они показали, что при ист- мико-цервикальной недостаточности или угрозе прерыва- ния беременности в 30-60% случаев наблюдается V-образ- ный внутренний зев, тогда как при физиологическом тече- нии характерен Т- или О-образный его вид. При О-образ- ной форме внутреннего зева риск развития угрозы преры- вания беременности составляет 20% [31, 34]. С.Л.Воскресенский и соавт. (1993 г.) использовали УЗИ для оценки раскрытия ШМ и продвижения предлежащей части плода по родовому каналу в сочетании с кардиотоко- графией непосредственно в родах, что позволило авторам получить новые данные о взаимосвязи процессов раскры- тия ШМ с динамикой продвижения предлежащей части плода [12]. Допплерометрия Допплерометрия магистральных артерий функциональ- ной системы «мать-плацента-плод» и внутриплацентар- ного кровотока - патогенетически обоснованный и неин- вазивный алгоритм ультразвукового обследования бере- менных, имеющих плацентарную недостаточность или риск ее развития. При нарушении процессов инвазии цитотрофобласта не происходит достаточной децидуальной трансформации в спиральных артериях, в результате чего в межворсинчатом пространстве значительно нарушается кровоток - снижа- ется его объемная скорость, что приводит к ухудшению га- зообмена между кровью матери и растущего эмбриона. В связи с этим ценным дополнением к ультразвуковым ме- тодам исследования во время беременности стала доппле- рометрия. Важность исследования фетоплацентарного кровотока на ранних и поздних сроках гестации в настоя- щее время приобретает большое значение, так как процесс цитотрофобластической инвазии и формирования полно- ценной плаценты определяет дальнейшее течение бере- менности [3, 6]. Иммуногистохимический анализ В настоящее время применяется иммуногистохимиче- ский анализ с использованием широкого спектра ткане- специфических, цитоспецифических маркеров, маркеров пролиферации, опухолеассоциированных антигенов, гор- монов, ферментов, а также белковых продуктов клеточных онкогенов, генов-супрессоров и др. В качестве иммуногистохимических маркеров наиболь- шее распространение получили иммунные сыворотки, вы- являющие в опухолях рецепторы, ростовые факторы, про - и антиапоптозные факторы р53 и BCL-2 [15, 25]. В развитие плоскоклеточного рака ШМ могут быть вовлечены повреж- дения в механизмах контроля процессов гиперплазии эпи- телия и плоскоклеточной метаплазии, в том числе актива- ция генов-супрессоров опухолевого роста р53 и др. [27]. Кроме того, известно, что неопластические эпителиальные клетки ШМ, как и их неизмененные предшественники, обладают эстрогеновыми рецепторами. Однако роль эндо- кринной системы в гистогенезе опухолей и предопухоле- вых заболеваний ШМ до сих пор остается малоизученной. Молекулярно-биологические методы До настоящего времени дискутируется целесообраз- ность включения типирования ВПЧ в скрининговые про- граммы. Дискуссии в отношении методов скрининга насе- ления для диагностики рака ШМ включают 3 основные на- правления: Пап-тест (большой опыт и много исследова- ний), Пап-тест вместе с ВПЧ-тестом (утверждено Управле- нием по контролю пищевых продуктов и лекарств в США для женщин старше 30 лет в данной стране, но не принято в других странах, например, во Франции) и ВПЧ-тест вместе с кольпоскопией (отдельные исследования в некоторых странах). Большинство исследователей считают рацио- нальным проведение тестов на ДНК ВПЧ у пациенток с из- менениями плоского эпителия низкой степени или неклас- сифицируемыми атипичными клетками, выявленными при цитологическом исследовании [20]. Для идентификации вирусной ДНК используются раз- личные методики гибридизации ДНК и молекулярного клонирования. В настоящее время наиболее широко рас- пространенным методом тестирования ВПЧ является по- лимеразная цепная реакция, которая с типо- и видоспеци- фическими праймерами признана наиболее чувствитель- ным методом, позволяющим выявлять вирусные последо- вательности в геноме клеток неоплазии и опухолей ШМ в 95-100% случаев [4, 20]. Иммуногистохимическое обнаружение 16 и 18-го типов ВПЧ в образцах CIN дает возможность квалифицировать такие процессы как неоплазии с высоким риском развития рака ШМ [20]. Профилактика Для профилактики заболеваний ШМ необходимы прове- дение современного лечения воспалительных процессов влагалища, ШМ, матки и ее придатков; своевременная кор- рекция нарушений менструального цикла; рациональное ведение родов; предотвращение абортов; пропаганда куль- туры сексуальных отношений, использование современ- ных методов контрацепции и, что особенно важно, свое- временная и правильная тактика ведения больных с приме- нением скринингового исследования.

About the authors

T V Pikuza

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaya, d. 8, str. 2

R A Chilova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaya, d. 8, str. 2

V A Kaptil'nyy

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: 1mgmu@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaya, d. 8, str. 2

Ju V Chushkov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaya, d. 8, str. 2

M V Tkacheva

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Tru- betskaya, d. 8, str. 2

References

Supplementary files