The role of detoxification therapy in fetal growth restriction prevention

Full Text

Актуальность Не менее 1/3 заболеваний в популяции определяется не- благоприятными воздействиями факторов окружающей среды [1-3]. Беременные женщины наиболее подвержены влиянию различных антропогенных химических веществ (АХВ), так как у них более интенсивный воздухообмен, снижены детоксикационные способности и активность ферментативных систем, а также скорость метаболизма АХВ, и как следствие - возникает повышение чувствитель- ности к их токсическому воздействию [4, 5]. Беременность является одним из «критических окон восприимчивости», т.е. периодом, когда воздействие загрязнителей окружаю- щей среды может вмешиваться в физиологию клеток, тка- ней и органов [6]. Воздействие АХВ на эмбрион/плод зави- сит от их кумулятивных свойств, периода полувыведения из организма, способности проникать через плаценту и оказывать эмбрио-/фетотоксический эффект. Утрата способности отдельных метаболических звеньев организма матери к детоксикации свободных радикалов приводит к дефициту собственных антиоксидантных си- стем. Усиление процессов перекисного окисления липидов на фоне снижения антиоксидантной активности является одной из важных причин повреждения клеточных мем- бран плаценты и нарушения их проницаемости [7-9]. Та- ким образом, отрицательное влияние АХВ на организм бе- ременной женщины может проявляться в развитии плацентарных нарушений и как следствие - задержки роста плода (ЗРП), преждевременных родов (ПР), преэклампсии и других осложнений беременности [5, 6, 9]. Необходимость медикаментозной детоксикационной коррекции у беременных обусловлена невозможностью проведения алиментарной коррекции, поскольку посту- пающее с пищей количество витаминов-антиоксидантов недостаточно для обеспечения эффективной антиокси- дантной защиты организма беременной женщины [10, 11]. Однако при проведении медикаментозной коррекции пла- центарной недостаточности появляется дополнительная нагрузка по метаболизму и экскреции лекарств, что об- условливает нарастание интоксикации, гипоксии плода, нарушение темпов его развития с формированием различ- ных фетопатий [12-14]. В этой связи становится актуальным применение анти- оксидантов природного происхождения с целью профи- лактики ЗРП и других осложнений беременности в усло- виях экологического неблагополучия. Используемые сред- ства натуральной медицины метаболизируются физиоло- гическим путем без дополнительного образования шлаков и лишены указанных побочных эффектов [10, 12, 15]. Применение рыбьего жира при беременности является предметом исследований в качестве потенциальной стра- тегии предотвращения ПР и профилактики преэклампсии, а также увеличения массы тела при рождении [16-18]. Отмечено, что в общинах с высоким уровнем употребления в пищу рыбы наблюдается более высокая масса тела при рождении и более длительный срок внутриутробного раз- вития [19-21]. Рыба - важный источник омега-3-полинена- сыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые относятся к эссенциальным (незаменимым) жирным кислотам. Ле- карственные препараты омега-3-ПНЖК производятся из натурального сырья, характеризуются физиологичностью действия, хорошей переносимостью и высокой безопас- ностью (отсутствие тератогенного и эмбриотоксического действия). Большинство препаратов омега-3 представляют собой комбинацию следующих ПНЖК: эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты и витамина Е. Они обладают антиоксидантным, противовоспалительным дей- ствием, способствуют нормализации содержания липо- протеидов низкой плотности и липопротеидов очень низ- кой плотности, изменению жидкостных свойств мембран клеток и повышению функциональной активности мем- бранных рецепторов, что способствует улучшению ли- пидно-клеточного взаимодействия липопротеидов с фер- ментами, улучшению метаболизма липопротеидов. Вита- мин Е обладает антиоксидантной активностью, участвует в тканевом дыхании и других важнейших процессах ткане- вого метаболизма, защищает клетки и ткани от повреждаю- щего действия избыточного количества свободных радика- лов и перекисных продуктов. Среди множества биологически активных веществ, кото- рые в минимальных количествах могут нормализовать жизненные функции человеческого организма, наиболее значимы биологически активные продукты пчеловодства: мед, пыльца, перга, прополис, маточное молочко, воск, пче- линый яд и др. Сегодня продукты пчеловодства заняли прочное место в медицинской промышленности, косметологии, диетоло- гии. Известны сотни препаратов и лекарственных форм, содержащих их в своем составе [25]. Биологически актив- ная добавка апифитохол имеет в своем составе пыльцу цве- точную (обножку), растительный лецитин (фосфоли- пиды), мед, сухие растительные экстракты цветков бес- смертника песчаного, плодов шиповника и расторопши пятнистой. Белковый комплекс пыльцы состоит из 20 ами- нокислот, 10 из которых незаменимые. Цветочная пыльца включает в себя богатый набор биологически активных ве- ществ, которые выводят из организма яды и соли тяжелых металлов, оказывают радиопротекторный эффект. Присут- ствующий в пыльце рутин укрепляет стенки капилляров, тем самым улучшая сердечную деятельность. В цветочной пыльце также найден ряд ферментов (биологических ката- лизаторов), играющих важную роль в процессах обмена ве- ществ [26, 27]. Целью исследования явилось изучение эффективности детоксикационной терапии (ДТ) омега-3-ПНЖК и пыльцой цветочной (апифитохол) в профилактике ЗРП. Материалы и методы В рандомизированное контролируемое исследование были включены 140 беременных женщин в I триместре бе- ременности. Пациентки были рандомизированы на 3 группы: 1-я - женщины, получавшие препарат омега-3- ПНЖК, 2-я - беременные, получавшие апифитохол, 3-я - пациентки, не получавшие ДТ во время беременности. Ран- домизация проводилась методом блоков в соотношении 1:1:2. Омега-3-ПНЖК и апифитохол назначались пациент- кам курсами по 1 мес с момента включения в исследование в 6-12 нед гестации, 18-24 нед гестации и 30-36 нед геста- ции. Омега-3-ПНЖК назначался в виде препарата Витрум® кардио Омега-3 по 1 капсуле 2 раза в сутки, апифитохол - в дозе 1 чайная ложка 3 раза в сутки. Критериями включения были возраст от 20 до 40 лет, проживание в Чите или Читинской области не менее 5 лет и отсутствие противопоказаний для назначения ДТ. Жен- щины с пороками развития плода, многоплодием, сахар- ным диабетом и тяжелой соматической патологией не включались в исследование. Все пациентки подписали ин- формированное согласие на участие в исследовании. Па- циентки с ПР, внутриутробной инфекцией (ВУИ), развитием побочных эффектов на прием назначаемых препара- тов или отказавшиеся принимать их были исключены из исследования. Таким образом, всего в исследовании уча- ствовали 106 пациенток: 24 женщины из 1-й группы, 31 - из 2-й и 51 - из 3-й (рис. 1). ЗРП диагностировалась при наличии малой массы тела новорожденного для соответствующего гестационного возраста, т.е. если масса тела при рождении была ниже 10- го перцентиля распределения массы для данного геста- ционного возраста (Международная классификация болез- ней 10-го пересмотра, Р05.0). Гестационный возраст рас- считывался путем вычитания даты первого дня последней менструации из даты родов. Масса тела новорожденных за- мерялась при помощи электронных весов с точностью 10 г. Производилось анкетирование пациенток с уточнением демографических, клинико-анамнестических и наслед- ственных факторов риска развития ЗРП. В качестве воз- можных факторов риска малой массы тела новорожден- ных рассматривались возраст, уровень образования, куре- ние во время беременности, гинекологические и соматиче- ские заболевания, осложнения и заболевания во время настоящей беременности. При обращении пациенток в I триместре беременности производился забор суточной мочи на определение уровня свинца (Pb) и кадмия (Cd), сыворотки крови на определе- ние бенз(а)пирена, формальдегида и стирола. В первые сутки после родов производился забор суточной мочи ма- терей и их новорожденных на определение Pb и Cd, сыво- ротки крови - на определение бенз(а)пирена, формальде- гида и стирола. Исследование Pb и Cd в моче производилось методом атомной абсорбционной спектрометрии [28, 29]. Пределом обнаружения Pb была концентрация 0,0012 мг/л, Cd - 0,0004 мг/л. Содержание бенз(а)пирена и формальдегида определяли с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии на высокоэффективном жид- костном хроматографе LC-20 Prominence (Shimadzu, Япо- ния) [29, 30]. Определение содержания стирола проводили методом газовой хроматографии с предварительной экс- тракцией пентаном с помощью газового хроматографа «Кристалл-2000м» с пламенно-ионизационным детекто- ром (Хроматэк, Россия) [29, 31]. Для статистического анализа использовался пакет стати- стических программ Statistica 10 (США). Статистический анализ проводился с применением χ2-теста для сравнения частотных показателей, t-теста или теста Манна-Уитни для сравнения непрерывных величин в двух группах, ANOVA или теста Краскела-Уоллиса для сравнения непрерывных величин в трех группах в зависимости от нормальности распределения данных. Для учета конфаундеров был про- веден многофакторный регрессионный анализ (линейная регрессия). Корреляционный анализ проводился с исполь- зованием непараметрического корреляционного критерия Спирмена. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достовер- ности p<0,05. Результаты Вследствие большого числа утерянных данных (24%) па- циентки в группах наблюдения различались по ряду кли- нико-лабораторных характеристик. Женщины 2-й группы были старше, имели большее число беременностей и родов в анамнезе. Большее число курящих пациенток отмечалось в 1-й группе. При этом беременные не отличались между собой по гинекологической и соматической заболеваемо- сти. При оценке уровня АХВ на ранних сроках беременно- сти было выявлено, что уровень стирола и формальдегида значимо выше у пациенток 1-й группы, что не было от- мечено для Pb, Cd и бенз(а)пирена (табл. 1). Течение беременности было физиологическим у боль- шинства женщин, включенных в исследование. Беремен- ность осложнилась развитием угрозы самопроизвольного выкидыша у 3 (2,8%) женщин, рвоты беременных у 8 (7,5%) женщин, ОРВИ у 11 (10,4%) женщин, умеренной поздней преэклампсии (ПЭ) у 13 (12,3%) женщин. При этом не было отмечено разницы между группами в риске развития дан- ных осложнений. При сравнении уровня АХВ у пациенток в группах в на- чале беременности и после родов было отмечено, что у па- циенток, получавших ДТ, отмечалось значимое снижение тяжелых металлов в моче и органических соединений в сы- воротке крови (табл. 2). При сравнении уровня АХВ в группах родильниц и их новорожденных было выявлено, что концентрация всех изучаемых АХВ была ниже при приеме омега-3-ПНЖК по сравнению с группой не получавших ДТ во время беремен- ности. При приеме апифитохола концентрация всех АХВ, за исключением Cd, была ниже по сравнению с группой не получавших ДТ во время беременности. При этом кон- центрация тяжелых металлов была значимо ниже у ро- дильниц и их новорожденных при приеме омега-3-ПНЖК. (рис. 2). Всего в группах наблюдения родились 106 доношенных детей. Роды путем операции кесарева сечения были про- изведены у 12 (11,3%) пациенток. ЗРП была диагностирована в 2 раза чаще у пациенток, не получавших ДТ во время беременности: у 2 (8,3%) женщин 1-й группы, 3 (9,6%) - 2-й, 10 (19,6%) - 3-й группы (р=0,2968). При этом средняя масса тела при рождении была значимо ниже в 3-й группе паци- енток (р=0,0022). Оценка новорожденных по шкале Апгар была также значимо ниже в данной группе (табл. 3). При проведении корреляционного анализа была вы- явлена слабая значимая отрицательная корреляционная связь между массой тела при рождении и уровнем органи- ческих соединений - бенз(а)пирена, стирола и формальде- гида (табл. 4). Регрессионный скорректированный анализ с учетом концентрации бенз(а)пирена, формальдегида, стирола, возраста и паритета пациенток выявил, что масса тела при рождении значимо снижалась лишь при отсутствии приема ДТ (F=9,23; p=0,0030). Остальные факторы не ока- зывали значимого влияния на массу тела при рождении. Обсуждение Малая масса тела детей при рождении является важной медицинской проблемой во всем мире. Это состояние свя- зано с высоким уровнем неонатальной и младенческой за- болеваемости и смертности, а также с повышенным рис- ком заболеваемости во взрослом возрасте, в частности сер- дечно-сосудистыми заболеваниями и ожирением (теория Баркера). Одной из причин развития малой массы тела но- ворожденных может быть экспозиция во время беремен- ности к различным АХВ, в частности к тяжелым металлам и органическим соединениям. В своих предыдущих работах мы показали, что у женщин, родивших детей с низкой мас- сой тела в соответствии с их гестационным возрастом, кон- центрация в моче новорожденных Pb и Сd была значи- тельно выше, чем у детей с нормальной массой тела [32, 33]. Такая же связь прослеживалась между концентрацией Pb в моче пациенток и массой тела новорожденных. Аналогич- ные результаты мы получили при исследовании органиче- ских веществ - бенз(а)пирена, формальдегида, стирола - в крови матери и пуповинной крови [34, 35]. Результаты данного исследования показывают, что у па- циенток 1-й группы на ранних сроках беременности были выявлены более высокие по сравнению с другими груп- пами уровни стирола и формальдегида, что может быть связанно с большим числом курящих женщин и пассивных курильщиц. Полициклические ароматические углеводо- роды, к которым относятся стирол и формальдегид, входят в первую десятку особо опасных веществ-составляющих табачного дыма [25, 36]. Уровень бенз(а)пирена не был по- вышен в этой группе, так как он является высоко летучим соединением и способен быстро распадаться на метабо- литы [25, 30]. При назначении ДТ омега-3-ПНЖК в этой группе женщин наблюдалось значимое снижение содержания всех АХВ к моменту родов. Масса тела детей в этой группе была значимо выше, чем масса тела детей, матери которых не по- лучали ДТ. Ни в одном случае при приеме ДТ не были рож- дены дети с ЗРП. Это связано с синтезом из омега-3-ПНЖК тканевых гормонов - эйкозаноидов, которые регулируют местные клеточные и тканевые функции, формируют адек- ватную ответную реакцию клеток организма на действие внешних патогенных факторов, регулируют липидный об- мен, предупреждают развитие воспаления, образование тромбов в плаценте и т.д. Витамин Е, входящий в состав пре- парата, защищает клетки и ткани от повреждающего дей- ствия избыточного количества свободных радикалов и пе- рекисных продуктов, препятствуя их накоплению [25, 38]. В группе пациенток, получавших в виде ДТ апифитохол, также были выявлены снижение концентрации всех АХВ, за исключением Cd, к моменту родов и большая масса тела новорожденных по сравнению с группой контроля. Но при этом показатели АХВ были выше, чем у женщин, принимав- ших омега-3-ПНЖК. Следует отметить, что апифитохол представляет собой мягкое драже, которое необходимо длительно разжевывать, что определяет невозможность точного суточного дозирования и, скорее всего, снижает биодоступность. Полученные данные позволяют предположить, что на- значение во время беременности ДТ препятствует рожде- нию детей с низкой массой тела и может быть рекомендо- вано для профилактики ЗРП в условиях экологического не- благополучия.

About the authors

N V Dolgushina

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: n_dolgushina@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

E V Kazantseva

Chita State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kalevi@yandex.ru
672000, Russian Federation, Chita, ul. Gor'kogo, d. 39a

P P Tereshkov

Chita State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tpp6915@mail.ru
672000, Russian Federation, Chita, ul. Gor'kogo, d. 39a

L V Pivovarova

Center for Hygiene and Epidemiology in Trans-Baikal Krai

Email: kirrangel@yandex.ru
672000, Russian Federation, Chita, ul. Leningradskaia, d. 70

References

Supplementary files