Current view on pelvic inflammatory diseases: a literature review

Full Text

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) включают в себя ряд разных нозологий, в основе которых лежит развитие инфекционно-воспалительного процесса в верхних отделах женского репродуктивного тракта. В зависимости от преимущественной локализации патологического очага выделяют эндометрит, сальпингит, оофорит, параметрит, тубоовариальный абсцесс и/или тазовый перитонит, а также их разнообразные комбинации [1]. Неграмотное и несвоевременное лечение ВЗОМТ может привести к серьезным отдаленным последствиям для женского здоровья, в первую очередь связанным с возникновением препятствий на пути реализации женщиной ее репродуктивных планов вследствие формирования трубно-перитонеального бесплодия и повышения риска возникновения внематочной беременности [5]. ВЗОМТ в ряде случаев могут существенно снизить качество жизни женщины (в том числе качество половых отношений) по причине развития синдрома хронической тазовой боли [6]. Несмотря на снижение почти в 1,5 раза заболеваемости воспалительными болезнями женских тазовых органов (по данным ФГБУ «Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения » Минздрава России) в период с 2011 по 2014 г. (с 4993,0 до 3336,3 на 100 тыс. взрослого населения соответственно), регистрируется постепенное увеличение частоты осложнений ВЗОМТ - женского бесплодия и внематочной беременности за рассматриваемый отрезок времени [3]. Последнее в определенной степени может свидетельствовать о гиподиагностике ВЗОМТ, обусловленной субклиническим течением данной группы заболеваний, а также распространении среди пациентов «патологической» практики самостоятельного лечения. Кроме того, повсеместное формирование антибиотикорезистентности среди возбудителей инфекционных за болеваний [4], безусловно, значительно ослабляет эффективность стандартных лечебных схем, что диктует необходимость поиска альтернативных терапевтических подходов при ВЗОМТ. Принимая во внимание все изложенное, проблема ВЗОМТ не только не теряет своей актуальности, но и требует более детального рассмотрения с учетом современных представлений об их этиологии и патогенезе. Этиология и патогенез В этиологии ВЗОМТ основное значение принадлежит возбудителям инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis, однако в последние годы регистрируется снижение частоты их выделения из половых путей (менее 50%) при развитии ВЗОМТ [7]. По статистике среди ИППП лидирует заболеваемость хламидийной инфекцией. При этом чаще всего хламидиоз регистрируется у молодых сексуально активных женщин до 24 лет, которые, как правило, к данному возрасту полностью не реализовали свою репродуктивную функцию, что определяет социальную значимость проблемы [13, 28]. В настоящее время возрастает роль условнопатогенных представителей кишечной и влагалищной микробиоты в возникновении ВЗОМТ. Среди них с высокой частотой выделяются облигатные анаэробы, доминирующие во влагалищном биотопе при бактериальном вагинозе (БВ) [8]. В исследовании было показано, что бактериальная колонизация эндометрия у женщин с острым эндометритом характеризуется преобладанием в образцах биопсийного материала грамотрицательных облигатных анаэробов (31,7%), Gardnerella vaginalis выделяются в 30,5% случаев, а 22% полученных образцов контаминированы облигатными аэробами [18]. Спорным на сегодняшний Клиническая классификация ВЗОМТ и их этиологическая структура [9] Клиническая форма ВЗОМТ Инфекционные патогены Острая форма ВЗОМТ (продолжительность менее 30 дней) Возбудители ИППП (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium) Микроорганизмы, ассоциированные с БВ (Peptostreptococcus species, Bacteroides species, Atopobium species, Leptotrichia species, M. hominis, Ureaplasma urealyticum, Clostridia species) Респираторные бактерии (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Group A Streptococci, Staphylococcus aureus) Кишечные бактерии (Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Group B Streptococci, Campylobacter species) Подострая (субклиническая) форма ВЗОМТ C. trachomatis, N. gonorrhoeae Хроническая форма ВЗОМТ (продолжительность более 30 дней) Mycobacterium tuberculosis, Actinomyces species день остается вопрос участия M. genitalium в развитии воспаления в верхних отделах генитального тракта женщины [10]. Получены данные о 9-кратном увеличении частоты обнаружения M. genitalium в нижних отделах репродуктивного тракта при развитии ВЗОМТ по сравнению со здоровыми пациентками, что свидетельствует о потенциальной этиологической роли данного патогена. C. trachomatis в рассматриваемой когорте женщин выделяется достоверно чаще M. genitalium (18,3% против 4,9%, p<0,001) [21]. В целом было показано (см. таблицу), что более 85% случаев ВЗОМТ этиологически связаны с возбудителями ИППП или БВ-ассоциированными микроорганизмами, а около 15% обусловлены инфицированием респираторными или кишечными бактериями [9]. Определение спектра этиологически значимых инфекционных патогенов при развитии ВЗОМТ сопряжено с некоторыми ограничениями. Во-первых, в рутинной практике забор биологического материала для детекции потенциальных возбудителей в большинстве случаев производится из нижних отделов половых путей (влагалища и цервикального канала), качественный состав микробиоты которых не всегда отражает «микробный пейзаж» верхних отделов репродуктивного тракта, являющихся фактическими местами локализации инфекционно-воспалительного процесса. Во-вторых, диагностический поиск в рассматриваемых клинических ситуациях направлен чаще всего на исключение инфицированности половых путей N. gonorrhoeae и C. trachomatis, а идентификация облигатных анаэробов производится крайне редко, даже в рамках клинических исследований [5, 13]. В-третьих, сложность в процессе поиска этиологического инфекта при ВЗОМТ связана с необходимостью идентификации так называемых абберантных телец C. trachomatis, под которыми понимают особые неинфекционные, но жизнеспособные формы существования указанных бактерий, образующиеся под воздействием разных стрессовых факторов (чаще всего под влиянием .-лактамных антибиотиков) и ассоциированные с персистентным течением хламидийной инфекции [29]. И, наконец, вследствие окончательно не установленной роли M. genitalium в этиологии ВЗОМТ отсутствуют рекомендации по необходимости обследования женщин с подозрением на ВЗОМТ на наличие данных патогенов [5]. Патогенез ВЗОМТ связан с инфицированием верхних отделов репродуктивного тракта восходящим путем. В норме цервикальный канал выполняет барьерную функцию, обеспечивая иммунологическую и механическую защиту от попадания патогенов в полость матки. Нарушение этого барьера способствует беспрепятственной миграции инфектов (эндогенных или приобретенных) в эндометрий, маточные трубы, яичники, тазовую брюшину. Бактерии оказывают прямое (через факторы патогенности) или опосредованное (через воспалительные медиаторы) повреждающее воздействие на мерцательный эпителий маточных труб. Необратимая деструкция реснитчатого эпителия, функционально обеспечивающего перемещение оплодотворенной яйцеклетки в полость матки, многократно увеличивает риск имплантации плодного яйца вне полости матки. Ретроградный заброс менструальной крови способствует попаданию микроорганизмов в полость малого таза, что в итоге приводит к адгезии листков брюшины, образованию спаек, нарушению топики органов малого таза, бесплодию и развитию синдрома хронической тазовой боли. Причины, способствующие реализации патогенных свойств и проявлению «агрессии» со стороны представителей вагинальной микробиоты, окончательно не установлены, но, возможно, связаны с полиморфизмами в генах иммунного ответа, уровнем эстрогенной насыщенности, влияющей на вязкость цервикальной слизи, и избыточной бактериальной нагрузкой [8]. До 75% случаев ВЗОМТ возникают в раннюю пролиферативную фазу менструального цикла (до 7-го дня), что, предположительно, обусловлено облегчением миграции бактерий в полость матки через цервикальную слизь, которая в условиях гипоэстрогении, характерной для указанной фазы цикла, становится менее вязкой и более проницаемой для патогенов [20]. В патогенезе ВЗОМТ и их осложнений не исключается роль эндотоксинов или липополисахаридов, которые, являясь основными факторами патогенности грамотрицательных бактерий, высвобождаются в окружающую среду при размножении и гибели бактериальных клеток [26]. При ВЗОМТ индуцированный эндотоксинами грамотрицательных бактерий каскад цитокин-опосредованных иммунопатологических реакций участвует в развитии оксидативного стресса, гиперкоагуляции, гиперлипидемии, активации синтеза белков острой фазы, продукции NO-синтетазы, что в итоге приводит к истощению факторов иммунологической защиты, деструкции тканей, локальному нарушению кровообращения, разрастанию грубоволокнистой соединительной ткани, спайкообразованию [19]. К факторам, повышающим риски развития ВЗОМТ, относят репродуктивный возраст, особенности сексуального поведения (частая смена половых партнеров, незащищенные половые контакты, появление нового полового партнера в предшествующие 3 мес), наличие в анамнезе женщины или ее партнера (партнеров) ИППП, внутриматочные вмешательства, нарушающие целостность цервикального барьера (прерывание беременности, введение или удаление внутриматочного контрацептива в предшествующие 6 нед, гистеросальпингография, проведение процедуры внутриматочной инсеминации или экстракорпорального оплодотворения) [1, 6, 8, 11]. Клиника и диагностика Течение большинства форм ВЗОМТ характеризуется неспецифической и скудной клинической симптоматикой, что значительно затрудняет процесс диагностического поиска. К основным клиническим признакам ВЗОМТ относят появление боли разной интенсивности в нижних отделах живота (чаще билатериальной), диспареунии, аномальных маточных кровотечений (межменструальных, посткоитальных, в виде меноррагии), дизурических расстройств, лихорадки (повышение температуры тела более 38.С), гноевидных выделений из половых путей или боли в правом подреберье (при хроническом течении, развитии перигепатита - синдрома Фитц-Хью-Куртиса). Выявление при бимануальном влагалищно-абдоминальном исследовании таких объективных симптомов, как болезненность при тракциях за шейку матки, в области придатков, при пальпации и давлении на матку, в сочетании с обнаружением признаков инфекционно-воспалительного процесса в нижних отделах репродуктивной системы при гинекологическом осмотре в зеркалах (гнойные или слизистогнойные выделения из цервикального канала, контактная кровоточивость эпителия шейки матки, гиперемия и отек влагалища и влагалищной части шейки матки) свидетельствуют о наличии у женщины ВЗОМТ. К сожалению, чувствительность и специфичность отдельных клинических признаков ВЗОМТ недостаточна для постановки окончательного диагноза (прогностическая ценность положительного результата клинических симптомов находится в пределах 60-95% в сравнении с лапароскопически подтвержденным диагнозом) [13]. К лабораторным индикаторам ВЗОМТ относят увеличение уровня С-реактивного белка в крови, повышение скорости оседания эритроцитов, наличие большого числа лейкоцитов при микроскопии мазков цервиковагинального отделяемого (однако данный признак может быть подтверждением изолированного воспалительного процесса в нижних отделах репродуктивного тракта), обнаружение при молекулярно-генетическом исследовании материала (полимеразная цепная реакция, NASBA) ДНК или РНК N. gonorrhoeae и C. trachomatis. Учитывая социальную значимость последствий своевременно не диагностированного хламидиоза, высокую распространенность инфекции, пик заболеваемости в молодом возрасте, на сегодняшний день особо остро звучит вопрос о необходимости внедрения инфекционного скрининга среди контингента женщин моложе 25 лет на наличие C. trachomatis [13]. К наиболее специфическим критериям диагностики ВЗОМТ относят выявление гистологических признаков эндометрита в материале, полученном при биопсии эндометрия, наличие утолщенных, заполненных жидкостью труб, тубоовариальных образований, свободной жидкости в полости малого таза при проведении интравагинального ультразвукового сканирования или магнитно-резонансной томографии. Лапароскопическое исследование, подтверждающее наличие экссудата, отека, гиперемии маточных труб, спаечного процесса и других признаков, является «золотым стандартом» для диагностики большинства форм ВЗОМТ, за исключением эндометрита или начальных стадий сальпингита из-за отсутствия возможности прямой визуализации указанных локусов. Бактериологическое исследование материала, полученного при лапароскопии, значительно увеличивает шансы на идентификацию этиотропного инфекционного агента ВЗОМТ. Дифференциальную диагностику ВЗОМТ у женщин фертильного возраста чаще всего проводят с острым аппендицитом, эктопической беременностью, функциональными и инфекционными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, эндометриозом, перекрутом или разрывом кисты яичника, инфекциями мочевыводящих путей и некоторыми другими заболеваниями [5, 9, 11-14]. Принципы лечения Лечебная стратегия при ВЗОМТ, представленная отечественными и зарубежными экспертами (Великобритания, Европа, США) в соответствующих клинических рекомендациях (национальных руководствах), демонстрирует единство взглядов на ведение пациенток с данной патологией в разных странах. Однако регламентированные нормативными документами схемы антибактериальной терапии имеют ряд отличий вследствие особенностей этиологической структуры ВЗОМТ и распространенности антибиотикорезистентности на разных территориях [11-13, 17]. Учитывая масштаб медико-социальных последствий отсрочки проведения антибактериальной терапии ВЗОМТ (бесплодие, внематочная беременность, хроническая тазовая боль), даже при подозрении на ВЗОМТ рекомендуется на начальных этапах диагностического поиска (сбор анамнестических данных, жалоб, объективное гинекологическое обследование) у женщин фертильного возраста трактовать клиническую ситуацию в пользу наличия заболевания (так называемое снижение диагностического порога). Вследствие недооценки симптомов и своевременно не проведенной медикаментозной или хирургической коррекции клиническое течение ВЗОМТ может приобретать хронический часто рецидивирующий характер, что повышает риски развития осложнений. Установлено, что частота бесплодия после 1, 2 и 3 и более эпизодов обострения ВЗОМТ составляла 8, 19,5 и 40% соответственно [18]. В когорте женщин с лапароскопически подтвержденными ВЗОМТ было показано, что среди начавших лечение в пер вые 3 дня с момента появления симптомов частота бесплодия была существенно ниже в сравнении с теми, кто приступил к терапии позже (8,3% против 19,7%) [16]. Лечение ВЗОМТ основано на назначении эмпирической терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия, способными перекрыть весь спектр потенциальных возбудителей, включающий N. gonorrhoeae и C. trachomatis, облигатные БВ-ассоциированных анаэробы. Важно отметить, что детекция N. gonorrhoeae и C. trachomatis в нижних отделах репродуктивного тракта может быть затруднена, что не может означать их действительное отсутствие в очаге воспаления. При этом необходимость воздействия на анаэробы с целью предотвращения отдаленных последствий не была подтверждена в клинических исследованиях, поэтому вопрос о включении в схему терапии метронидазола решается индивидуально. Эффективность парентерального и перорального приема антибактериальных препаратов при легком и среднетяжелом течении ВЗОМТ абсолютно сопоставима. Лечение тяжелых форм ВЗОМТ, сопровождающихся тошнотой, рвотой, лихорадкой, а также отсутствие видимого эффекта от перорально используемых антибиотиков при лечении легких или среднетяжелых форм является показанием для парентерального введения антибактериальных препаратов в условиях стационара. Госпитализация также показана женщинам с симптомами острого живота, с подозрением на тубоовариальный абсцесс, при беременности (по причине повышения риска преждевременных родов). На весь период лечения, принимая во внимание наиболее вероятную этиологию ВЗОМТ, связанную с ИППП, рекомендуется воздерживаться от половых контактов до полного купирования клиниколабораторных симптомов [11-13, 17]. Удаление или сохранение внутриматочных контрацептивов (негормональных) при возникновении ВЗОМТ не влияет на успешность проводимой антибактериальной терапии [15]. В условиях увеличения доли некачественных, а порой суррогатных генерических препаратов на рынке использование оригинальных лекарственных средств можно в определенной степени отнести к принципам лечения ВЗОМТ. Так, на примере сравнительной оценки качества оригинального антибиотика азитромицина (Сумамед®) с его двумя генериками было показано, что последние не соответствовали требованиям Британской, Американской, Европейской фармакопеи; собственно содержание азитромицина в генерических лекарственных препаратах не достигало 95%, растворение одного из них занимало в 4 раза больше времени, чем оригинального препарата. Отсутствие полной фармацевтической эквивалентности генериков с оригиналом определяет недостаточную их лечебную эффективность и приводит к формированию антибиотикорезистентности [30]. В условиях стационара схемы антибактериальной терапии острых форм тяжелых ВЗОМТ, рекомендованные CDC - Centers for Disease Control and Prevention (2015 г.) и IUSTI - International Union against Sexually Transmitted Infections (2012 г.), подразумевают внутривенное введение 2-3 антибактериальных препаратов в течение 24-48 ч до момента купирования клинических симптомов с последующим переходом на пероральный прием общей продолжительностью курса 10-14 дней. К препаратам выбора для парентерального использования в указанных ситуациях относят комбинации доксициклина с цефалоспоринами II-III поколения, клиндамицина с гентамицином, в качестве альтернативной схемы рассматривается введение доксициклина в сочетании с защищенными пенициллинами. Существующие нормативные акты Минздрава России, регламентирующие действия врача акушера-гинеколога по лечению ВЗОМТ, к сожалению, не содержат последовательных и четких алгоритмов антибактериальной терапии пациентов с данной группой заболеваний с указанием препаратов 1 или 2-й линии (схем 1-го выбора или альтернативных), а ограничиваются перечислением групп антибиотиков (до 7-8 групп), которые возможно использовать в ситуациях с ВЗОМТ [34, 35]. В связи с этим в российских условиях при выборе оптимальной комбинации препаратов, определении дозы и расчете курса антибактериальной терапии целесообразно опираться на ин формационные ресурсы, созданные врачами - экспертами в области ВЗОМТ на основании международных и российских доказательных данных об эффективности и безопасности разных подходов к антибактериальной терапии с учетом территориальных особенностей формирования антибиотикорезистентности [32, 33]. Так, в соответствии с протоколами МАКМАХ - Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (2013 г.) [32] и Клиническими рекомендациями по акушерству и гинекологии (2014 г.) [33] приоритетная схема лечения ВЗОМТ при госпитализации больных (предоперационная подготовка пациенток с неосложненными формами гнойного воспаления органов малого таза) включает 3 антибактериальных препарата: цефтриаксон внутримышечно 1 г 1 раз в сутки (10-14 дней), доксициклин внутривенно (или внутрь) 0,2 г/сут (10-14 дней) или азитромицин внутрь 1 г однократно, затем через неделю - 1 г однократно в сочетании нитроимидазолами (например, метронидазол внутрь 0,5 г 3 раза в сутки, 10-14 дней, по МАКМАХ). В соответствии с рекомендациями CDC (2015 г.) схемы амбулаторного лечения ВЗОМТ предполагают внутримышечное введение цефалоспоринов II-III поколения в комбинации с пероральным приемом доксициклина и (возможным, но не обязательным) использованием метронидазола [13]. Европейские рекомендации IUSTI (2012 г.) в качестве основного лечения ВЗОМТ в амбулаторных условиях рассматривают либо назначение трехкомпонентной антибактериальной схемы (цефалоспорины, доксициклин, метронидазол), либо сочетание фторхинолонов (офлоксацина или левофлоксацина) с метронидазолом. Альтернативой является назначение цефтриаксона и азитромицина или монотерапия моксифлоксацином [11]. В российском справочнике МАКМАХ (2013 г.) представленная терапия выбора включает в себя использование цефтриаксона внутримышечно 1 г однократно, доксициклина внутрь 0,1 г 2 раза в сутки (10-14 дней) или азитромицина внутрь 1 г однократно, затем через неделю - 1 г однократно и метронидазола 0,5 г 3 раза в сутки (10-14 дней) [32]. Интересен тот факт, что обязательное применение метронидазола, эффективного в отношении БВ-ассоциированных анаэробов, не предусмотрено американскими рекомендациями, в отличие от европейских, несмотря на имеющиеся в литературе убедительные данные о сильных корреляционных взаимосвязях между ВЗОМТ и БВ [8, 18]. Кроме того, принимая во внимание потенциальную этиологическую роль M. genitalium в генезе ВЗОМТ, обозначенные выше [13] комбинации антибиотиков не способны обеспечить полную эрадикацию данного облигатного патогена. Отсутствие у M. genitalium клеточной стенки обеспечивает невосприимчивость к .-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам), установленная ранее повышенная устойчивость возбудителя к группе тетрациклина снижает эффективность применения доксициклина при ВЗОМТ [22]. Европейские рекомендации IUSTI (2012 г.) для лечения ВЗОМТ предлагают более широкое использование фторхинолонов, в том числе в виде монотерапии моксифлоксацином в качестве альтернативной схемы, эффективность которого подтверждается отдельными отечественными исследованиями [27]. Несмотря на высокую чувствительность M. genitalium к моксифлоксацину, наличие гепато- и кардиотоксичного воздействия несколько ограничивает его использование [11]. Кроме того, американское руководство по лечению гонореи исключило фторхинолоны из перечня рекомендуемых лекарственных средств для эрадикации N. gonorrhoeae вследствие формирования резистентности к фторхинолонам [24], в связи с этим применение фторхинолонов в терапии ВЗОМТ становится возможным только после исключения инфицированности половых путей N. gonorrhoeae. Полученные данные об эффективности «двойной» схемы антибактериальной терапии, включающей одновременное использование цефалоспоринов и азитромицина, позволили рекомендовать указанную комбинацию лекарственных препаратов в качестве терапии 1-й линии экспертами CDC (2015 г.) [13] и отечественными специалистами МАКМАХ (2013 г.) [32] по лечению гонореи. Азитромицин в однократной дозе на ряду с доксициклином является препаратом выбора при лечении острых инфекций, вызванных C. trachomatis [13, 32]. Кроме того, отсутствие в цервиковагинальных биологических образцах, полученных из нижних отделов репродуктивного тракта, генетического материала C. trachomatis в ряде случаев не исключает наличие указанного возбудителя (включая «аберрантные» формы) в верхних «этажах» малого таза, что может являться дополнительным обоснованием применения азитромицина в качестве препарата выбора при неустановленной этиологии ВЗОМТ. Несмотря на некоторые появившиеся данные о недостаточной чувствительности M. genitalium к азитромицину [25], ряд исследований демонстрирует относительно более высокую эффективность азитромицина в отношении M. genitalium в сравнении с другими антибактериальными препаратами - доксициклином или офлоксацином [22, 23]. Исследование, в котором сравнивали эффективность монотерапии азитромицином, терапии азитромицином в сочетании с метронидазолом со стандартными схемами лечения ВЗОМТ, показало сопоставимые результаты. Клиническое излечение регистрировали у 97,1% женщин с ВЗОМТ, получавших монотерапию азитромицином, в 98,1% случаев - при его комбинировании с метронидазолом и в 94,6% случаев - при назначении стандартных схем терапии [2]. Характерный для азитромицина длительный период полувыведения, составляющий 34-68 ч, наличие постантибиотического действия, а также способность стимулировать механизмы иммунологической защиты и ограничивать воспалительный очаг в сочетании с его высокой эффективностью по отношению к основным этиологически значимым инфектам [31] позволяют рассматривать возможность включения азитромицина в качестве препарата 1-й линии в схемы лечения ВЗОМТ.

About the authors

Yu E Dobrokhotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

K R Bondarenko

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karinabond@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

A S Dvornikov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dvornikov_as@rsmu.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files