A comprehensive approach to the treatment of infertility caused by inflammatory diseases of the pelvic organs


Cite item

Abstract

Objective. To develop the tactics of complex treatment of patients with infertility caused by chronic inflammatory diseases of the pelvic organs to improve the quality pregravid stage and reduce the risk of reproductive losses. Materials and methods. 70 patients were operated with chronic inflammation of the pelvic organs, primary or secondary infertility. The study was prospective in nature. All patients were performed complete clinical and laboratory tests, genotyping of the most significant thrombophilic polymorphisms, as well as assessed the vaginal microflora. Conclusions. The tactics of treating the patients with infertility caused by inflammatory diseases of the pelvic organs, should include an individual holistic approach aimed at improving pregravid stage of treatment. In it, in addition to surgical approach, normalization of hemostasis system, preparation of the endometrium, the prevention of exacerbations of bacterial and viral infections should be included.

Full Text

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) играют ведущую роль в структуре гинеколо- гической патологии репродуктивного возраста и яв- ляются одной из основных причин бесплодия, становясь при этом не только медицинской, но и социальной проблемой. По данным ряда авторов наблюдается рост удельного веса стертых клинических форм, что затрудняет диагно- стику и препятствует своевременному лечению пациенток, способствуя формированию и прогрессированию хрони- ческого воспалительного процесса [1, 2]. Синдром воспали- тельного ответа, возникающий при данной форме заболе- вания, характеризуется гемостазиологическими (гипер- коагуляция, локальный синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания), иммунологическими (локальная продукция цитокинов с выбросом в системный кровоток), гемодинамическими нарушениями, дисбалан- сом оксидативного гомеостаза и нарушением формирова- ния компенсаторного противовоспалительного ответа [3]. Оперативное лечение, выполняемое для коррекции ре- продуктивной функции при данных патологических со- стояниях, по современным стандартам включает разные по объему и направленности гинекологические вмешатель- ства, а также использует различные по характеру оператив- ные доступы. В практике в основном применяется сочетание двух - абдоминального (лапароскопия) и влагалищ- ного (гистероскопия). Только путем такого подхода воз- можна точная диагностика и коррекция бесплодия. Данные методы лечения имеют высокую эффективность, однако в процессе их применения у пациенток возможны обострение хронического воспалительного процесса, ак- тивация системы гемостаза, а в ряде случаев - и срыв адап- тационных систем, особенно при наличии изменений в свертывающей системе крови еще до начала лечения. А по данным ряда авторов, длительно существующий воспали- тельный процесс органов малого таза сопровождается дис- балансом сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев, а также антикоагулянтной и фибринолитической систем [4]. Поэтому исследование гемостазиологического фона, предшествующего терапии, а также выбор наиболее щадящих методов лечения являются необходимыми для профилактики возможных осложнений. Как правило, данный вид оперативного лечения сопро- вождается курсом антибактериальной терапии, продолжи- тельность и интенсивность которого определяются степе- нью распространенности и выраженности воспалитель- ного процесса. Для снижения риска генерализации инфек- ции в условиях операционного стресса применяют курсы профилактического противовоспалительного лечения (антибиотикотерапия), что может привести к нарушению микробиоценоза влагалища. У здоровой женщины микрофлора половых органов представляет собой комплексную, динамическую микро- экосистему, включающую, кроме лактобацилл, факульта- тивные аэробы и анаэробы. В состав нормальной микро- флоры влагалища могут входить в диагностически не- значимых количествах Gardnerella vaginalis, Mycoplasma ho- minis, Ureaplasma urealyticum, дрожжеподобные грибы рода Candida и анаэробные бактерии [5, 6]. Оперативное лече- ние, выполненное из двух доступов, в сочетании с профи- лактической антибактериальной терапией препаратами широкого спектра уменьшает долю лактобацилл в составе микрофлоры влагалища, что в свою очередь приводит к увеличению колонизации влагалища условно-патоген- ными микроорганизмами и развитию локального инфек- ционного процесса [7-9], манифестирующего в виде бакте- риального вагиноза (БВ) или вульвовагинального канди- доза (ВВК). Все эти побочные факторы, сопутствующие оператив- ному лечению и дальнейшей проводимой терапии, могут явиться в дальнейшем потенциальной причиной осложне- ний гестационного периода, что нивелирует результат даже самой блестяще выполненной операции и адекватно подобранного консервативного лечения. Таким образом, целью нашего исследования было разра- ботать тактику комплексного лечения пациенток с беспло- дием, вызванным хроническими ВЗОМТ, для улучшения ка- чества прегравидарного этапа и снижения риска репродук- тивных потерь при наступлении желанной беременности. Материалы и методы В настоящее исследование вошли 70 пациенток с хрони- ческим воспалительным процессом органов малого таза, первичным или вторичным бесплодием. Средний возраст наблюдаемых составил 26,2±3,2 года. Диагноз был установ- лен на основании жалоб, данных анамнеза, гинекологиче- ского исследования, эхографических и эндоскопических критериев, а в последующем - подтвержден морфологиче- ски. При выявлении во время операции эндометриоза па- циентки были исключены из обследуемой группы. Контрольную группу составили 40 здоровых женщин ре- продуктивного возраста. Всем пациенткам было произведено оперативное эндо- скопическое лечение из двух доступов, хирургическая ла- пароскопия - в объеме разделения спаек, при необходимо- сти - удаления маточных труб, наложения противоспаеч- ного геля - и гистероскопия с биопсией эндометрия, а также произведен забор материала для бактериологиче- ского исследования содержимого брюшной полости и по- лости матки. В послеоперационном периоде пациенткам назначалась профилактическая антибактериальная терапия широкого спектра действия (цефалоспорины II поко- ления) коротким курсом. Исследование носило проспективный характер. Паци- ентки наблюдались в течение всего срока стационарного лечения, а также в течение 1 и 3 мес послеоперационного периода. Всем пациенткам были проведены полное кли- нико-лабораторное обследование, а также генотипирова- ние по наиболее значимым тромбофилическим полимор- физмам. Генотипирование осуществляли в системе генов F5 (мутация FV Leiden, ген кодирует фактор V), F2 (G20210A, протромбин), MTHFR (C677T, 5,10-метилентет- рагидрофолатредуктаза), SERPINE1 (4G/5G, ингибитор ак- тиватора плазминогена-1 - PAI-1). Источником ДНК для генотипирования были образцы крови, которые собирали в вакутейнеры, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту, и хранили при -20--80˚C до выделения ДНК. ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови с помощью наборов реактивов Diatom DNA Prep 200, основанных на использовании гуанидинтиоцианата и Nucleus-сор- бента (Isogene Lab. Ltd, Россия). Выделенную ДНК хранили в морозильной камере при -20˚С. Генотипирование проводили с использованием оригинальных тест-систем, разработанных в ФГБУН «Институт биоорганической химии имени академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова», основанных на полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с аллель-специфическими зондами. Изменение влагалищной микрофлоры оценивалось по наличию или отсутствию жалоб у пациенток, оценке объ- ективных клинических симптомов, таких лабораторных показателей, как количество лейкоцитов, соотношение лейкоцитов и эпителия, наличие ключевых клеток, состав влагалищной микрофлоры при микроскопическом иссле- довании, pН-метрия вагинальной среды. Верификация ди- агноза БВ осуществлялась с использованием клинико-ла- бораторных критериев Амселя. Статистический анализ полученных данных проводили с помощью современного пакета прикладных программ. Вы- числяли среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку (Se). Производили расчет показателей структуры (в %). Для сравнения долевых показателей (%) использо- вали критерий - угловое преобразование Фишера (tf). Для проверки гипотез использовали показатели, выдаваемые расчетными модулями программы. Для выявления связи между признаками определяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Характер взаимосвязи призна- ков оценивали по общепринятым методикам. Результаты и обсуждение Возраст пациенток колебался от 23 до 39 лет. Анализ анамнестических данных показал, что клинические про- явления заболевания в той или иной мере присутствовали в 100% наблюдений. Диагноз бесплодия был установлен в ре- зультате отсутствия беременности в течение 1 года и более и проведенных клинико-лабораторных, ультразвукового и рентгенологических исследований. При оценке данных генетического исследования был сделан вывод, что у пациенток с хроническими ВЗОМТ встречаемость такой значимой тромбофилической мута- ции, как полиморфизм в гене F5 (мутация FV Leiden, ген ко- дирует фактор V) никак статистически не отличалась от па- циенток контрольной группы и общепопуляционных значений. Причем мутации в гомозиготном состоянии не было обнаружено ни в основной, ни в контрольной группе. Данная мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу, частота встречаемости гетерозиготы G/A в европей- ской популяции составляет 2-15%. В нашем исследовании данный вариант генотипа встречался достаточно редко, что не отличалось от общепопуляционных показателей и составило 2,85% (n=2) наблюдений. У пациенток группы контроля частота встречаемости данного генотипа соста- вила 5% (n=2), при проверке критерия значимости эти по- казатели не имели достоверных различий. Носительство аллеля A при полиморфизме G20210A гена протромбина (F2) является одной из возможных причин врожденных тромбофилий высокого риска. Частота встречаемости патологического А-аллеля в общей популяции со- ставляет 1-4%. Частота варианта генотипа G/A в нашем ис- следовании составила: у пациенток основной группы - 1,42% (n=1), а в контрольной группе данного варианта вы- явлено не было. При проверке критерия значимости досто- верных различий мы не получили, а полученные нами дан- ные не отличаются от общепопуляционных и ранее полу- ченных нами значений [9]. При оценке данных по полиморфизму MTHFR (C677T, 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза) было установ- лено, что минорный генотип Т/Т у пациенток обследуемой группы наблюдался в 2,85% (n=2) наблюдений, а в конт- рольной группе генотип Т/Т был выявлен в 2,5% (n=1) слу- чаев. Таким образом, мы обнаружили, что у пациенток с ВЗОМТ неблагоприятный гомозиготный мутантный гено- тип Т/Т не встречается чаще, чем в обычной популяции. Полученные нами данные в отношении частоты встре- чаемости полиморфизма MTHFR несколько отличаются от результатов, ранее опубликованных по этой проблеме [4]. В нашем исследовании гетерозиготная мутация в гене MTHFR встречается статистически в том же проценте слу- чаев у пациенток с воспалением, что и в контрольной группе. Нами была произведена оценка данных гена PAI-1 - SER- PINE1 в обследуемой нами группе. Ген PAI-1 - SERPINE1 находится на длинном плече хромосомы 7 (7q21.3-q22). Ис- следуемый полиморфизм гена находится в промоторной области гена, представляет собой делецию одного остатка G в положении 675 и известен как полиморфизм 4G/5G. В промоторной области гена PAI-1 есть участок, который может содержать последовательность либо из 4 оснований гуанина (4G), либо из 5 оснований гуанина (5G). В резуль- тате такой промоторной мутации повреждается сайт свя- зывания с ингибиторами транскрипции, что приводит к повышению уровня транскрипции гена, увеличению кон- центрации PAI в плазме крови, понижению уровня плаз- мина и, соответственно, уменьшению скорости протеолиза фибринового сгустка. Поскольку у человека имеется 2 ко- пии каждого гена, в популяции возможны 3 варианта гено- типа: 5G/5G, 5G/4G, 4G/4G. Таким образом, в крови людей, имеющих вариант 4G/4G, концентрация PAI-1 значительно выше, чем у людей, имеющих варианты 5G/5G и 5G/4G, что сопровождается значительным повышением риска тром- бообразования. В нашем исследовании у пациенток с хро- ническими ВЗОМТ вариант 4G/4G встречался у 22 пациен- ток (31,4%), что статистически не отличается от пациенток контрольной группы - 11 (27,5%), при этом вариант гено- типа 5G/5G встречался у 20 (28,5%) и 11 (27,5%) соответ- ственно (см. рисунок). Нами было оценено состояние свертывающей системы крови пациенток (гемостазиограмма) до лечения, на 3-й день после операции и через 1 и 3 мес после хирургического вмешательства. При лабораторном подтверждении наруше- ний в системе гемостаза (гиперкоагуляции, гиперагрегации тромбоцитов) им была назначена профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), способствующая нормализации состояния системы гемостаза, учитывая тот факт, что хирургическое вмешательство само по себе яв- ляется серьезным провоцирующим фактором для повышен- ного тромбообразования. Помимо неспецифической, при выявлении серьезного дисбаланса, проводилась и специфи- ческая профилактика ВТЭО препаратами низкомолекуляр- ного гепарина, которые назначали в течение 7 дней после- операционного периода. Учитывая наличие специфической профилактики ВТЭО в послеоперационном периоде, со- стояние гемостаза в раннем послеоперационном периоде не отражает истинной картины течения заболевания и не мо- жет служить критерием влияния патологического процесса на систему гемостаза, поэтому мы сравнили состояние гемо- стаза до оперативного лечения и в отдаленном периоде (че- рез 1 мес). При оценке показателей системы гемостаза об- следуемой нами группы до оперативного лечения и спустя 1 мес нами получены следующие результаты (табл. 1). Как этап восстановительного лечения пациенткам был назначен также курс физиотерапии. При анализе показателей системы гемостаза у пациенток обследуемой группы можно сделать вывод об активации прокоагулянтного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза, что при удлинении фибринолитической актив- ности плазмы (ФАП) служит неблагоприятным гемостазио- логическим фоном на этапе прегравидарной подготовки. Укорочение активированного частичного тромбопласти- нового времени (АЧТВ), выявленное у данных пациенток изолированно, не имеет диагностической ценности, од- нако изменение данного показателя в совокупности с из- менениями во внешнем пути свертывания, вероятно за счет тканевого фактора, а также снижения антикоагулянтной активности, может привести к проблемам уже на ранних сроках беременности. Все полученные нами результаты оценки гемостазиограммы у пациенток с ВЗОМТ не носят фатального характера, однако это формирует неблагопри- ятный гемостазиологический фон, который невозможно не учитывать. После оценки системы свертывания крови в послеопера- ционном периоде было установлено, что в течение 1-го ме- сяца после лечения у большинства пациенток показатели системы гемостаза не достигли нормальных значений, а статистически остались в пределах дооперационного пе- риода, что свидетельствует о том, что длительно текущий воспалительный процесс, а также носительство вирусной инфекции приводят к изменениям, коррекция которых возможна только путем индивидуального комплексного подхода, что также является основанием для назначения препаратов, нормализующих гемостаз на прегравидарном этапе лечения. Вторым этапом обследования пациенток в послеопера- ционном периоде был контроль микрофлоры влагалища, что особенно актуально ввиду особенностей проведенного оперативного лечения и проведенной профилактической антибактериальной терапии. Всем пациенткам выполнены бактериоскопическое и бактериологическое исследова- ния, а также ПЦР-диагностика и иммуноферментный ана- лиз (определение антител классов иммуноглобулинов M и G). До оперативного лечения у всех пациенток при микро- скопии вагинальных выделений выявлены единичные лей- коциты (1-5 в поле зрения микроскопа), отсутствие ключе- вых клеток, нормальное количество лактобацилл, pH коле- бался в пределах от 3,8 до 4,2. Вместе с тем 28 (40%) пациен- ток были носителями вирусной инфекции и 12 (17%) - смешанной вирусной инфекции. Чаще всего встречались вирус простого герпеса (ВПГ-1, ВПГ-2) , цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр. Контрольное исследование прово- дилось на 30-й день послеоперационного периода. Поиск средств, способных создавать и поддерживать условия для жизнедеятельности лактобацилл, оправдан в связи с распространенностью состояний, способствующих их снижению. В этом отношении особого внимания заслу- живает Эпиген Интим - 0,1% спрей для наружного и мест- ного применения, содержащий в своем составе активиро- ванную глицирризиновую кислоту и ряд дополнительных органических кислот (яблочную, фумаровую, аскорбино- вую, фолиевую), и рекомендующийся как местно действую- щее иммуностимулирующее, противовоспалительное, ре- генерирующее и противовирусное средство. Действующее вещество Эпиген Интим («Хемигруп Франс С.А.», Фран- ция) - активированная глицирризиновая кислота (0,1 г), полученная из экстракта корня солодки голой (Glycyrrhiza glabra). Нами было проведено исследование по изучению актив- ности данного препарата в послеоперационном периоде у пациенток с хроническими ВЗОМТ. Пациентки были раз- делены на 2 группы: 1-ю составили 35 женщин, получавших стандартную схему противовоспалительной и антимико- тической терапии в послеоперационном периоде; 2-ю группу составили 35 пациенток, которым помимо стан- дартной схемы назначали по 2 дозы спрея 0,1% для наруж- ного и местного применения Эпиген Интим 2 раза в день в течение 14 дней вагинально. На 30-й день проведены повторные микробиологиче- ские исследования. Оценили количество лейкоцитов, соот- ношение лейкоцитов и эпителия, наличие ключевых кле- ток, состав влагалищной микрофлоры при микроскопиче- ском исследовании, проводили бактериологические иссле- дования, рН-метрию вагинальной среды, а также ПЦР-диаг- ностику и иммуноферментный анализ. Верификация диаг- ноза БВ осуществлялась с использованием клинико-лабо- раторных критериев Амселя. У 8 (22,8%) пациенток 1-й группы и 3 пациенток (8,5%) 2-й группы на 30-й день выявлены патологические влагалищные выделения (р<0,05). То есть после проведения перечисленных исследований нами выявлены достоверно лучшие результаты во 2-й группе пациенток, получавших Эпиген Интим спрей 0,1% для наружного и местного при- менения в составе комплексной терапии (табл. 2). При этом корреляционной связи между нарушением микрофлоры и активацией системы гемостаза у данного контингента больных выявлено не было. Таким образом, можно сделать вывод, что Эпиген Интим спрей 0,1% для наружного и местного применения в послеоперационном периоде достоверно снижает риск возможных побочных эффектов, что связано со снижением колонизации микрофлоры влагалища условно-патогенными микроорганизмами в результате увеличения доли лактоба- цилл во влагалищном содержимом, а также, обладая проти- вовирусной активностью, препятствует активации вирус- ной инфекции. Эпиген Интим спрей 0,1% для наружного и местного применения может быть включен в схему веде- ния пациенток с бесплодием, вызванным ВЗОМТ, получающих хирургическое эндоскопическое лечение для улучшения результатов прегравидарной подготовки. После получения результата гистологического исследования хронический эндометрит обнаружен у 21 (30%) па- циентки. Такой высокий процент хронического поврежде- ния эндометрия еще раз подтверждает необходимость нормализации его функции, которая подвергается коррек- ции путем улучшения микроциркуляции, физиолечением и гормональной терапией. Назначение гормонального лече- ния без коррекции гемостаза может усугубить неблагопри- ятный гемостазиологический фон и стать одной из воз- можных причин репродуктивных неудач. Учитывая полученные результаты, можно сделать вывод, что тактика ведения пациенток с бесплодием, вызванным ВЗОМТ, должна быть комплексной, направленной на улучше- ние результатов прегравидарной подготовки. В состав ком- плексного лечения помимо хирургической тактики должна быть включена нормализация системы гемостаза, подготовка эндометрия с применением физиотерапии и в последую- щем - гормональная терапия, а также меры профилактики обострений хронической бактериально-вирусной инфек- ции. Только такой комплекс мероприятий может улучшить репродуктивный прогноз в данной группе пациенток.
×

About the authors

I A Lapina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: doclapina@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

L A Ozolinia

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ozolinya@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

N I Nasyrova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Central Clinical Hospital of Civil Aviation

Email: ni_nasyrova@mail.ru
125367, Russian Federation, Moscow, Ivankovskoe sh., d. 7

L I Patrushev

M.M.Shemiakin and Yu.A.Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry

Email: lev-patrushev@rambler.ru
117997, Russian Federation, Moscow, GSP-7, ul. Miklukho-Maklaia, d. 16/10

Yu E Dobrokhotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

K R Bondarenko

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karinabond@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

  1. Хардиков А.В., Газазян М.Г. Новые подходы к диагностике и лечению хронического сальпингоофорита. Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009; 8 (2): 22-7.
  2. Савичева А.М., Соколовский Е.В., Домейка М. Краткое руководство по микроскопической диагностике инфекций, передаваемых половым путем. Спб.: Фолиант, 2004.
  3. Савичева А.М., Соколовский Е.В., Домейка М. Порядок проведения микроскопического исследования мазков из урогенитального тракта. Метод. рекоменд. для лечащих врачей. Спб.: Нева-Люкс, 2007.
  4. Пестрикова Т.Ю., Юрасов И.В., Юрасова Е.А. Коррекция гемостазиологических нарушений у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза//Гинекология. 2013; 15 (5): 25-8.
  5. Hemani M.L, Lepor H. Skin preparation for the prevention of surgical site infection: which agent is best? Rev Urol 2009; 11 (4): 190-5.
  6. Доброхотова Ю.Э, Ильина И.Ю., Нуруллин Р.Ф. Профилакт развития бактериального вагиноза, вагинита и обострения воспалительного процесса у женщин с хроническим воспалительным процессом мочевыводящих путей//Гинекология. 2014; 16 (3): 50-2.
  7. Озолиня Л.А., Праведников Н.Н. Выбор метода лечения воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. Лечение и профилактика. 2012; 1 (2): 65-9.
  8. Абашин В.Г., Ильин А.Б., Молчанов О.Л., Берлев И.В. Новые возможности профилактики инфекционных осложнений в оперативной гинекологии. Амбулаторная хирургия. 2005; 3 (19): 15-8.
  9. Лапина И.А., Озолиня Л.А., Патрушев Л.И. Особенност и системы гемостаза у пациенток с эндометриоидными кистами яичников//Гинекология. 2015; 17 (3): 9-12.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies