Age-associated features of recovery and maintenance of the vaginal microbiota in the therapy of the female genital tract infections

Full Text

Физиологическое функционирование репродуктивной системы на протяжении всей жизни женщины обеспечивается целым комплексом филогенетически сформированных анатомических, биохимических, иммунологических и других факторов. Поддержание микробиологического гомеостаза в нижних отделах полового тракта считается одним из ключевых протективных механизмов, препятствующих развитию инфекционно-воспалительных заболеваний женских половых органов. Однако, несмотря на относительную стабильность структуры вагинальной микробиоты, особенность влагалищного биотопа заключается в его строгой эстрогензависимости, что обусловливает количественные и качественные микробиологические изменения, а также сдвиги физико-химических параметров вагинальной среды в течение жизни (детский, пубертатный и репродуктивный периоды, беременность, постменопауза), в динамике менструального цикла, при использовании разных способов контрацепции (комбинированные оральные гормональные контрацептивы, внутриматочные устройства, спермициды и др.) [1]. Почти все физиологические или патологические изменения в женском организме характеризуются разной степенью эстрогенной насыщенности вагинального эпителия, которая, в свою очередь, детерминируется уровнем гормональной активности гонад. Эстрогены через a и b-рецепторы, экспрессированные на уникальном многослойном плоском неороговевающем влагалищном эпителии, стимулируют его пролиферацию и созревание, что в итоге создает оптимальные условия для доминирования лактофлоры во влагалище у женщин в репродуктивном периоде. Созревание подразумевает трансформацию базальных и парабазальных клеток в обогащенные гликогеном промежуточные и поверхностные эпителиоциты, разрушение которых сопровождается высвобождением гликогена [2]. Последний, как известно, метаболизируется до глюкозы либо с помощью ферментативных систем вагинальных эпителиоцитов либо с участием энзимов разных видов Lactobacillus spp. На следующем этапе глюкоза в результате брожения превращается в конечный продукт лактат (молочную кислоту), накопление которого приводит к снижению pH (3,8-4,2) влагалищной среды, делая ее непригодной для роста и развития большинства условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, вирусов, грибов. Таким образом, в результате целого ряда биохимических реакций, сложных межмолекулярных взаимодействий, триггерами которых являются эстрогены, реализуется защитная функция Lactobacillus spp. для вагинального биотопа и всей женской репродуктивной системы в целом [1, 2]. В настоящее время установлено, что в условиях нормы во влагалище доминируют один или два вида из комплекса Lactobacillus acidophilus, который, согласно современной таксономической классификации, включает в себя несколько видов, в том числе собственно L. acidophilus, а также Lactobacillus сrispatus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus iners, Lactobacillus johnsoni, Lactobacillus amylovorus, Lactobacillus amylolyticus, Lactobacillus gallinarium [3]. Lactobacillus spp. относят к симбионтам, которые выделяются из вагинального биотопа здоровых женщин репродуктивного возраста в концентрации 107-108 КОЕ/мл влагалищных выделений. Lactobacillus spp. участвуют в регуляции вагинального микробиоценоза в кооперации с локальными неадаптивными факторами иммунной системы. В результате взаимодействия секретируемой нейтрофилами миелопероксидазы, продуцируемого Lactobacillus spp. пероксида водорода и хлоридов образуется хлорноватистая кислота - оксидант, обладающий выраженной антимикробной активностью. Мурамилпептид клеточной стенки Lactobacillus spp.стимулирует систему местного иммунитета через активацию макрофагов и повышение синтеза секреторных иммуноглобулинов. Молочная кислота как продукт метаболизма Lactobacillus spp. обладает выраженными антагонистическими свойствами по отношению к разным инфекционным патогенам. Кроме того, наличие высокой адгезивной активности у Lactobacillus spp. конкурентно препятствует фиксации условно-патогенных микроорганизмов к влагалищному эпителию, а способность Lactobacillus spp. к секреции антимикробных соединений - бактериоцинов и бактериоциноподобных веществ - подавляет рост условно-патогенных бактерий [1-3]. По мере физиологического возрастного угасания эстрогенпродуцирующей функции яичников изменяются состояние влагалищного эпителия и состав вагинальной микробиоты. В результате недостатка эстрогенов блокируется процесс созревания эпителиоцитов, исчезают потенциальные источники гликогена - промежуточные и поверхностные клетки вагинального эпителия. Отсутствие питательного субстрата для лактофлоры приводит к существенному ее сокращению в пределах вагинального биотопа, снижению локальной концентрации молочной кислоты, повышению pH влагалищной среды и заселению влагалища разными видами условно-патогенных (чаще - аэробных или факультативно-анаэробных) микроорганизмов [4]. При развитии инфекционных заболеваний полового тракта в разные возрастные периоды, которые кардинально отличаются параметрами «нормы» в отношении влагалищного биотопа, применяются разные лечебные подходы, направленные на поддержание и восстановление вагинальной микробиоты. По разным данным, структура инфекционных заболеваний половых органов (бактериальной этиологии) среди женщин фертильного возраста выглядит приблизительно следующим образом: 1-е место по частоте встречаемости принадлежит бактериальному вагинозу - БВ (30-40%), немного реже регистрируется кандидозный вульвовагинит - КВВ (20-30%), на аэробный вагинит - АВ и смешанные инфекции также приходится около 20-30% случаев всех обращений, а 5-10% - занимают инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) [5-8]. В настоящее время при выявлении инфекционных заболеваний органов репродукции у пациентки для назначения терапии необходимо руководствоваться клиническими протоколами (рекомендациями), в которых, к сожалению, пока не представлены все синдромы и нозологические формы существующих урогенитальных инфекций [9]. Как известно, под БВ понимают невоспалительный инфекционный синдром, характеризующийся замещением Lactobacillus spp. на условно-патогенные, преимущественно анаэробные микроорганизмы, такие как Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis, BVAB1(Bacterial Vaginosis Associated Bacteria), BVAB2, BVAB3, Megasphaera type 1, Megasphaera type 2, Mycoplasma hominis, Mobiluncus mulieris, Mobiluncus curtisii, Eggerthella spp., Leptotrichia amnionii, Sneathia sanguinegens, Peptostreptococcus spp., Prevotella buccalis-like, Prevotella spp. [10]. Особенность БВ заключается в его склонности к частому рецидивированию, поскольку показано, что у 70% женщин в течение 9 мес после, казалось бы, успешно проведенной терапии вновь регистрируется рецидив инфекции [6]. Основной причиной неэффективности лечения БВ считают способность БВ-ассоциированных микроорганизмов в естественных условиях обитания формировать бактериальные биопленки. Установлено, что биопленки при БВ структурно представлены двумя видами - G. vaginalis (60-95% от массы биопленки) и A. vaginae (1-40% биопленки) [11]. При этом только до 5% от массы биопленки при БВ приходится на другие БВ-ассоциированные виды и некоторые виды Lactobacillus spp. В соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями Общества акушеров-гинекологов [9] лечебные мероприятия при БВ включают в себя системное или топическое (интравагинальное) применение клиндамицина либо метронидазола на I этапе терапии, направленном на подавление избыточной колонизации влагалища БВ-ассоциированными анаэробами с последующим восстановлением нормобиоты путем локального использования живых ацидофильных бактерий. Однако противорецидивная терапия указанного синдрома не описывается ни одним клиническим руководством в мире, что диктует необходимость поиска лекарственных препаратов, направленных на длительное поддержание гомеостаза в пределах вагинального биотопа. КВВ - это инфекционное заболевание, в основе которого лежит воспаление влагалища и вульвы, вызванное дрожжеподобными грибами рода Candida. Самым частым возбудителем КВВ (80-90% всех случаев) считается Candida albicans, на Non-С. albicans-виды приходится, по разным данным, от 5 до 25% всех случаев КВВ [7]. При КВВ колонизация влагалища Lactobacillus spp. может быть не нарушена, за исключением тех ситуаций, когда причиной развития КВВ стал прием антибиотиков, спектр действия которых включает разные виды Lactobacillus spp. Лечение КВВ, согласно Федеральным клиническим рекомендациям [9], проводится с помощью системных или местных антимикотиков при неосложненном течении заболевания либо посредством полиеновых противогрибковых препаратов в случаях выделения Non-C. albicans-видов. Рецидивирующее течение КВВ, которое встречается у 5-8% женщин, требует длительного (в течение 6 мес) применения антимикотиков. Новым термином АВ обозначают синдром, в основе которого лежит нарушение баланса эндогенной вагинальной микрофлоры в сторону снижения количества Lactobacillus spp. и увеличения аэробных бактерий в сочетании с развитием местной воспалительной реакции. Основными возбудителями АВ выступают чаще всего бактерии семейства Enterobacteriacea, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. Стандартизированные схемы терапии АВ не разработаны; по данным литературы, при верификации синдрома АВ назначается антибактериальная терапия (АБТ) в соответствии с результатами исследования на антибиотикочувствительность этиологически значимых выделенных бактерий [5]. К возбудителям ИППП относят облигатно-патогенные микроорганизмы, такие как Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, Treponema pallidum. Вызываемые указанными патогенами заболевания имеют целый ряд серьезных медико-социальных последствий, прежде всего связанных с возникновением проблем в реализации женщиной ее репродуктивных планов, а также с развитием угрожающих жизни состояний (тубоовариальный абсцесс, тазовый перитонит и др.) [8]. Этиотропная АБТ ИППП проводится в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями Общества акушеров-гинекологов и дерматовенерологов препаратами разных фармакологических групп, большинство из которых негативно воздействует на микробиоту нижних отделов половых путей, смещая баланс в сторону увеличения удельного веса условно-патогенных микроорганизмов. Таким образом, лечение инфекционных заболеваний урогенитального тракта у женщин репродуктивного возраста всегда подразумевает назначение антибактериальных препаратов, направленных в случаях с инфекциями, вызванными эндогенной вагинальной микрофлорой (БВ, АВ, ВВК), на снижение уровня колонизации инфекта во влагалище, а в других случаях с инфицированием абсолютными патогенами (ИППП) - на полную эрадикацию возбудителя. При этом состояние «защитной» лактофлоры в условиях избыточной колонизации вагинального биотопа условно-патогенными микроорганизмами или при контаминации облигатными патогенами может несколько отличаться: в 1-м случае чаще всего имеет место быть сокращение численности Lactobacillus spp. (за исключением КВВ), а во 2-м случае - уровень Lactobacillus spp. во влагалище может соответствовать физиологическому. Назначение же антибиотиков широкого спектра действия, как известно, в большинстве случаев снижает уровень колонизации влагалища Lactobacillus spp., что потенциально может привести к ускоренному заселению влагалищной микроэкосистемы «выжившими» в процессе АБТ условно-патогенными микроорганизмами и дрожжеподобными грибами, которые вновь способны инициировать развитие инфекционного процесса во влагалище. В постменопаузе, как правило, первичной причиной вагинальных инфекций является прогрессирующее снижение уровня эстрогенов в организме женщины, что, в свою очередь, приводит к истончению (гипо- и атрофии) вагинального эпителия, исчезновению «протективной составляющей» микробиоты, Lactobacillus spp. и как следствие - нарушению барьерной функции влагалищной стенки, через которую без затруднений условно-патогенные микроорганизмы могут проникнуть за пределы влагалища. Последнее клинически может проявляться симптомами рецидивирующего вагинита, цистита, уретрита. Более того, в условиях стойкого эстрогенного дефицита нарушаются иннервация, кровоснабжение (трофика) «тазовой диафрагмы», развивается пролапс гениталий, появляется «зияние половой щели», что еще более усугубляет сдвиги в структуре вагинальной микробиоты. В результате у женщины формируется генитоуринарный менопаузальный синдром - ГУМС (genitourinary syndrome of menopause), при котором помимо вагинальных симптомов (жжение, дискомфорт во влагалище, диспаурения) существенно снижается сексуальная активность и падает качество жизни. Этиотропная терапия ГУМС заключается в поддержании локальной эстрогенной насыщенности нижних отделов урогенитального тракта для восстановления структуры и функции влагалища и его микробиоты [4]. Таким образом, вне зависимости от возраста женщины подавление пула симбионтных Lactobacillus spp. может сопровождать любое инфекционное заболевание органов репродуктивной системы, только при одних инфекциях их снижение является патогенетическим звеном его развития, а при других - последствием этиотропной АБТ. В этой связи для повышения эффективности стандартной терапии и обеспечения стойкого гомеостаза в пределах вагинального биотопа целесообразно предусмотреть включение в схему лечения средств, способствующих быстрому восстановлению и длительному поддержанию влагалищной лактофлоры [12]. Для этих целей в ряде российских и зарубежных исследований последних лет, посвященных сравнительной эффективности и безопасности лекарственной терапии инфекций урогенитального тракта, рассматривается использование препаратов, содержащих Lactobacillus spp. и ультранизкие дозы эстрогенов. Один из таких лекарственных препаратов зарегистрирован на территории Российской Федерации и выпускается в виде таблеток для интравагинального применения, содержащих лиофилизированный штамм жизнеспособных лактобактерий L. acidophilus KS400 и эстриол в количестве 0,03 мг в 1 таблетке [13]. Особенностью штамма L. acidophilus KS400 является то, что наряду со всеми «полезными» пробиотическими свойствами, которые характерны для «нативных» вагинальных лактобактерий (высокая адгезивная способность, продукция перекиси водорода, бактериоцинов, участие в выработке молочной кислоты, стимуляция системы локального иммунитета), при совместном культивировании in vitro установлено его ингибирующее влияние на многие условно-патогенные микроорганизмы [14], а также C. albicans, это позволяет использовать указанный пробиотический штамм топически, в отличие от многих других пробиотиков. Совместно с интравагинальной трансплантацией ацидофильных Lactobacillus spp. патогенетически обоснованным считается введение ультранизких доз эстрогенов с целью создания «пищевых субстратов» для вводимого штамма Lactobacillus spp. в эпителиоцитах, что может обеспечить их лучшую «приживаемость». Как упоминалось ранее, эстрогены индуцируют созревание вагинального эпителия, но при этом существуют риски стимулирующего действия экзогенных эстрогенов на эндометрий с формированием атипической гиперплазии, риска канцерогенного влияния на молочные железы (МЖ). В отличие от других эстрогенов для эстриола характерны непродолжительное взаимодействие с ядерными структурами (не более чем 1-4 ч), после чего комплекс выводится из клетки и распадается, низкое сродство к белкам плазмы, а также ускоренный метаболический клиренс, что в совокупности практически исключает длительное стимулирующее воздействие на остальные эстрогензависимые органы. При интравагинальном применении гораздо меньше эстриола подвергается метаболизму, чем при приеме внутрь, и только 20% принятой дозы появляется в виде неконъюгированных стероидов в крови [15]. Хотя некоторые работы не исключают наличие стимулирующего влияния эстриола на эндометрий, более поздние исследования подтвердили безопасность эстриола при долгосрочном наблюдении: было показано, что интравагинальное использование эстриола женщинами в постменопаузе в течение 6-24 мес не вызывало пролиферации эндометрия [16]. Учитывая дозозависимое воздействие эстрогенов на организм, предпочтительным становится применение минимальных доз эстриола, которые способны восстанавливать вагинальный эпителий без негативного воздействия на другие органы-мишени. В целом эффективность вагинальных таблеток, содержащих L. acidophilus KS400 и 0,03 мг эстриола, обусловленная синергическим взаимодействием компонентов, и их безопасность были продемонстрированы в клинических исследованиях с участием 1715 пациенток, при этом только у 46 женщин удалось зарегистрировать побочные реакции (2,7%), однако ни одна из них не относилась к категории серьезных. Преимущественно побочные эффекты носили временный характер, возникали в начале терапии и ограничивались локальными проявлениями (жжение, раздражение, зуд, местные аллергические реакции и покраснения). О развитии типичных эстрогенобусловленных побочных эффектах не сообщалось [13]. Было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое многоцентровое исследование для оценки эффективности 6-дневного протокола использования комбинированного препарата (L. acidophilus KS400 и 0,03 мг эстриола) по сравнению с плацебо у пациенток с БВ. Через 4 нед на основании клинико-лабораторного обследования было установлено, что частота излечения в группе женщин, принимавших дополнительно пробиотик-эстриол, составила 88%, это достоверно четырехкратно превышало долю здоровых в группе плацебо (22%) [17]. В другом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании изучали эффективность комбинированного препарата (L. acidophilus KS400 - 0,03 мг эстриол) при восстановлении физиологических параметров микроэкосистемы влагалища у пациенток после этиотропного антибактериального (антимикотическое) лечения по поводу вагинальных инфекций разной этиологии (БВ, КВВ, трихомониаз и смешанные инфекции), 354 женщины репродуктивного периода и постстменопаузы за 2-3 дня до окончания противоинфекционной терапии были разделены на две группы: представители основной группы продолжили курс лечения с использованием пробиотик-эстриолсодержащего препарата (L. acidophilus KS400 - 0,03 мг эстриол), а другая часть пациенток применяла плацебо. Было показано, что назначение комбинации пробиотика и эстриола значительно улучшает микробиологические показатели состояния вагинального микробиоценоза. Кроме того, частота рецидивов при последующем наблюдении в основной группе была несколько ниже по сравнению с аналогичным показателем в группе плацебо - 19/239 (7,9%) и 15/119 (12,6%) соответственно [18]. Лекарственный препарат, содержащий L. acidophilus KS400 и 0,03 мг эстриола (Гинофлор Э), в соответствии с клиническими рекомендациями ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России 2016 г. «Диагностика и терапия женщин с генитоуринарным менопаузальным синдромом в пери- и постменопаузе» назначается в качестве поддерживающей терапии для местного лечения вульвовагинальной атрофии как самостоятельно, так и в сочетании с системной менопаузальной гормональной терапией при ее недостаточном влиянии на урогенитальный тракт [19]. Несмотря на то что концентрация эстрогенов в вагинальных таблетках Гинофлор Э в 16-32 раза меньше таковой в составе других эстрогенсодержащих влагалищных препаратов (0,5-1 мг), по степени воздействия на пролиферацию и созревание вагинального эпителия у женщин с атрофическими процессами в нижних отделах урогенитального тракта ультранизкие и стандартные эстриолсодержащие вагинальные препараты продемонстрировали абсолютную сопоставимость [20]. При практически идентичной эффективности указанных средств ряд исследований доказывает высокий профиль безопасности длительного использования ультранизких доз эстриола (0,03 мг) при лечении вульвовагинальной атрофии, коррекция которой требует продолжительных курсов. Ранее установлено, что интравагинальное введение любой дозы эстрадиола повышает сывороточные уровни эстрогенов, что, по некоторым данным, в свою очередь, в постменопаузе запускает и поддерживает рост злокачественных новообразований МЖ. Так, было показано, что применение Гинофлор Э у женщин с раком МЖ ежедневно в течение 28 дней, с последующей поддерживающей терапией на протяжении 8 нед (3 раза в неделю) не вызывает увеличения сывороточных концентраций эстрадиола и эстрона, а уровень эстриола в сыворотке остается в диапазоне малых или переходных значений, что не повышает риск канцерогенеза в ткани МЖ [21]. Таким образом, бактериальные инфекции нижних отделов урогенитального тракта женщины вне зависимости от ее принадлежности к разным возрастным группам сопровождаются умеренным или выраженным снижением колонизации вагинального биотопа лактобациллярной микрофлорой, это требует дополнительного включения в лечебные схемы пробиотических культур Lactobacillus spp. Установлено, что одновременное использование с пробиотическими штаммами Lactobacillus spp. ультранизких доз эстриола существенно сокращает сроки «микробиологического» восстановления вагинального биотопа, способствует быстрому регрессу симптомов и длительной клинико-лабораторной ремиссии с минимальной вероятностью возникновения нежелательных явлений или серьезных побочных эффектов. Различие заключается в том, что в репродуктивный период жизни при удовлетворительной эстрогенной насыщенности организма достаточным считают 6-дневный курс терапии пробиотик-эстриолсодержащих препаратов, в то время как менопаузальные расстройства требуют более длительного (минимум 12-дневного) локального возмещения эстрогенного дефицита.

About the authors

J E Dobrohotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

L A Ozolinya

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ozolinya@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

K R Bondarenko

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: karinabond@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

I A Lapina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: doclapina@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

A S Dvornikov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dvornikov_as@rsmu.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files