Confounding factors of primary venous thromboses and embolisms associated with reproductive behavior of women

Full Text

Венозные тромбозы, в том числе осложненные тром- боэмболией легочной артерии, являются одной из основных причин тяжелой заболеваемости, инвали- дизации и летальности женщин репродуктивного возраста, а также одной из ведущих причин материнской смертно- сти в мире [1, 2]. Венозные тромбоэмболические осложне- ния (ВТЭО) представляют собой многофакторные заболе- вания, частота которых увеличивается с возрастом и со- ставляет около 50 случаев на 100 тыс. в возрастной группе 25 лет и 120 на 100 тыс. в возрасте 50 лет. В Российской Фе- дерации частота венозных тромбозов ежегодно увеличивается на 90-100 тыс. случаев [3]. Согласно современным метаанализам, отечественным и международным руководствам к значимым факторам риска тромбозов относятся: возраст старше 35 лет, анти- фосфолипидный синдром и наследственные тромбофи- лии, курение, хирургические манипуляции, малоподвиж- ный образ жизни (в том числе иммобилизация, связанная с госпитализацией), ожирение, беременность и послеродовый период, применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и менопаузальной гормонотерапии [1, 3-6]. Цель исследования- выявить основные конфаундинг- факторы первичных венозных тромбозов и эмболий, ассо- циированных с репродуктивным поведением женщин. Материал и методы Данное исследование было одобрено этическим комите- том Читинской государственной медицинской академии (протокол №64 от 23 июня 2014 г.). Для достижения постав- ленной цели выполнено ретроспективное когортное ис- следование, в которое вошли 53 женщины репродуктив- ного возраста, госпитализированные в лечебные учрежде- ния Читы по поводу впервые возникших венозных тромбо- зов и эмболий, отобранные сплошным методом в рамках одного календарного года. Основные критерии включения в исследование: возраст пациенток 18-45 лет; первый в жизни эпизод венозного тромбоза; отсутствие тяжелой соматической патологии. Во всех случаях дополнительно к специфической картине заболевания и повышенному уровню D-димера диагноз тромбоза был подтвержден ультразвуковым дуплексным ангиосканированием, тромбоэм- болии легочной артерии - электро- и эхокардиографией, рентгенографией органов грудной клетки [3]. Статистическая обработка результатов произведена ме- тодом описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии, cреднеквадратического от- клонения (s), расчета абсолютных (n) и относительных (%) величин. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивали по критерию Стьюдента (t). Значения считали статистически достоверными при р≤0,05. Результаты и обсуждение Средний возраст женщин составил 31,3±7,9 года и варь- ировал от 18 до 45 лет. Наиболее распространенными из факторов риска ВТЭО в исследуемой когорте были варикозное расширение вен ниж- них конечностей, которое диагностировано у 79,2% (42/53) пациенток, возраст старше 35 лет - 62,4% (33/53), малопо- движный образ жизни - 60,4% (32/53), использование КОК - 43,4% (23/53), курение и ожирение - по 33,9% (по 18/53), отя- гощенный семейный анамнез по тромбозам/генетически подтвержденная тромбофилия - 20,8% (11/53), беремен- ность - 17,0% (9/53), послеродовый период - 7,5% (4/53). К факторам риска венозных тромбозов, ассоциирован- ных с репродуктивным поведением, у женщин относят бе- ременность, послеродовый период и гормональную конт- рацепцию [1]. В исследуемой когорте пациенток удельный вес ВТЭО, непосредственно связанных с беременностью или исполь- зованием КОК, существенно превышал другие причины и составил 67,9% (36/53). При этом у 63,9% (23/36) пациен- ток репродуктивного периода основным триггером развития первичных ВТЭО явился прием КОК, у 36,1% (13/36) - беременность и послеродовый период. Частота венозных тромбозов в зависимости от вида гор- монального орального контрацептива, на фоне которого возникли ВТЭО, представлена на рисунке. В анализируе- мой когорте наибольшее число женщин принимали Регу- лон - 34,8% (8/23), Джес - 21,8% (5/23), Мидиану - 13,1% (3/23), Линдинет 30 и Ярину - по 8,7% (по 2/23), Белару, Диане-35, Жанин - по 4,3% (по 1/23). Тромбозы на фоне КОК развились у всех пациенток в первые 4 мес приема препарата, что согласуется с данными других авторов о повышенной тромбоопасности КОК в течение первых 3-6 мес их использования [7, 8]. Следует особо отметить, что 22 из 23 па- циенток (95,7%) с ВТЭО, возникшими при приеме КОК, имели сопутствующие фак- торы риска тромбозов (табл. 1). Наиболее распространенным фоновым фактором риска ВТЭО был возраст 35 лет и старше - 60,9%. Далее в порядке ранжирования рас- пределились варикозная болезнь вен ниж- них конечностей - 39,1%, малоподвижный образ жизни - 34,8%, курение - 30,4%, ожирение (индекс массы тела - ИМТ≥30 кг/м2) - 26,1%, наследственные тромбофи- лии и/или отягощенный семейный анам- нез по тромбозам (у ближайших родствен- ников) - 21,7%. Согласно современным сведениям при- менение КОК в течение первого года после родов существенно повышает риск ВТЭО [9]. В исследуемой нами группе 13% женщин начали прием КОК через 3-6 мес после родов. В последние годы получено большое ко- личество доказательств того, что эндокри- нопатии модулируют нарушения гемоста- тического баланса, при этом нарушения коагуляции и фибринолиза варьируют от легких лабораторных изменений до кли- нически серьезных тромботических собы- тий [10, 11]. Обнаружена взаимосвязь между увеличением уровня пролактина, агрегационной активностью тромбоцитов и повышением фактора VIII и фактора фон Виллебранда [12]. Выявлен дозозависимый эффект уровня пролактина и риска ВТЭО: при величине содержания пролактина 8 г/л относительный риск тромбозов со- ставил 1,7 (95% доверительный интервал 1,0-2,7), при 16 г/л - повысился до 4,7 (95% доверительный интервал 1,8-11,8) по сравнению с концентрацией до 6 г/л (ниже 50-го перцентиля) [13]. В когорте обследованных нами женщин с первичными тромбозами, индуцирован- ными приемом КОК, у 13,0% имелись эндо- кринные заболевания (болезни щитовид- ной железы с нарушением функции - 8,7%, микропролактинома - 4,3%). В среднем на 1 пациентку с ВТЭО, ис- пользующую гормональную контрацеп- цию, пришлось 3,4±0,1 фактора риска тромбоза. У 21,7% (5/23) женщин этой группы тромбоз илеофеморальных и под- вздошных вен осложнился тромбоэмбо- лией легочной артерии. Их средний воз- раст составил 35,0±7,8 года (от 25 до 45 лет), все они имели от 3 до 7 факторов риска (в среднем 4,8±0,4). Многочисленные источники литера- туры свидетельствуют о повышенном риске ВТЭО при использовании КОК, со- держащих ципротерона ацетат, а также прогестагены III (гестоден, дезогестрел) и IV (дросперинон) поколения по сравне- нию с I и II (хлормадинон, левонорге- стрел) [1, 12-16]. Европейское медицинское агентство в своей резолюции от 29 мая 2013 г. особо подчеркнуло, что польза назначения пре- паратов, содержащих этинилэстрадиол/ ципротерона ацетат, перевешивает риски при условии принятия мер по снижению рисков тромбоэмболии. Эти лекарствен- ные средства должны использоваться ис- ключительно при лечении умеренных и тяжелых акне, связанных с гиперандроге- нией, или при гирсутизме у женщин ре- продуктивного возраста. Ципротерона ацетат используют также для лечения угрей, когда альтернативные методы лече- ния (местная терапия и оральная антибио- тикотерапия) оказались неэффективными [17]. Нами не выявлено повышенной частоты ВТЭО у пользовательниц КОК, в состав ко- торых входят прогестагены III и IV поколе- ния, а также ципротерона ацетат (см. рису- нок, табл. 2). При этом отмечено, что жен- щины, принимающие КОК с прогестаге- нами I и II поколения, имели большее число факторов риска тромбозов, чем использую- щие КОК с прогестагенами III и IV поколе- ния: в среднем у 1 пациентки выявлено 5,0±0,3 фактора риска против 3,2±0,2 соот- ветственно (p<0,05). Так, на 1 пациентку, ис- пользующую хлормадинонсодержащий КОК, пришлось 4,0 фактора риска ВТЭО, диеногест - 6,0±0,3, гестоден - 3,0±0,2, де- зогестрел - 3,4±0,1, дроспиренон - 3,2±0,2, ципротерона ацетат - 3,0±0,2. Полученные факты совпадают с мнением других иссле- дователей и позволяют сделать заключение о многофакторности причин тромбозов у пользовательниц КОК [1, 3, 15]. С целью уменьшения риска ВТЭО назна- чать КОК должен медицинский специа- лист с учетом критериев их приемлемо- сти, при этом должны быть приняты во внимание и обсуждены с женщинами раз- личные свойства и побочные эффекты препаратов [8, 14, 17, 18]. Беременность и послеродовый период явились основным триггером развития первичных ВТЭО у 24,5% (13/53) пациен- ток, что составило 36,1% (13/36) в струк- туре «репродуктивных» причин тромбозов. Абсолютно все пациентки этой когорты имели описанные выше сопутствующие факторы риска, а у 61,5% женщин дополни- тельно выявлены от 1 до 3 акушерских фак- торов - преэклампсия, кесарево сечение, анемия [6, 19, 20]. На 1 беременную в сред- нем пришлось 2,7±0,1, на родильницу - 4,0±0,2 кофактора риска тромбоза, а общее число факторов риска на 1 женщину этих групп составило 3,7±0,2 и 5,0±0,1 соответственно (табл. 3). Наиболее распространенными фоно- выми факторами риска тромбозов у бере- менных были курение и ожирение - по 44,4%. Второе по частоте встречаемости место заняли варикозная болезнь вен ниж- них конечностей, анемия средней степени тяжести, малоподвижный образ жизни, отягощенный семейный анамнез (тром- бозы у близких родственников) - по 33,3%. Наследственные тромбофилии находи- лись на третьем ранговом месте - их удельный вес составил 22,2%. С наимень- шей частотой зарегистрированы пре- эклампсия и заболевания органов эндо- кринной системы (диффузный зоб с нару- шением функции) - по 11,1%. Основными кофакторами риска тром- бозов у родильниц были кесарево сечение и варикозная болезнь вен нижних конеч- ностей - по 75,0%. Половина этих женщин (50%) находились в возрасте старше 35 лет (средний возраст 37,8±2,5 года), вели ма- лоподвижный образ жизни, особенно при беременности, страдали ожирением и анемией. Отягощенный семейный анамнез по тромбозам от- метили 25% пациенток этой группы. Суммируя полученные сведения, следует заключить, что 52,5% (21/40) кофакторов риска ВТЭО у беременных и ро- дильниц были управляемыми (курение, ожирение, малопо- движный образ жизни, дисфункция щитовидной железы, анемия), а 15,0% (6/40) - условно управляемыми (варикоз- ная болезнь вен нижних конечностей), т.е. они должны быть устранены на этапе преконцепционной подготовки, в гестационном и пуэрперальном периоде. В этом аспекте особое значение приобретают прегравидарная коррекция массы тела и имеющихся соматических нарушений, отказ от вредных привычек, физическая активность. Данная кон- цепция поведения должна быть продолжена при беремен- ности и в послеродовом периоде и дополнена лечебно- профилактическими мероприятиями, регламентирован- ными соответствующими федеральными клиническими рекомендациями [6, 19]. Заключение КОК, беременность и послеродовый период являются триггерными факторами тромбозов у 67,9% пациенток ре- продуктивного периода. У 95,7% женщин с ВТЭО прием КОК сочетался с дополнительными факторами риска, ос- новными из которых были возраст старше 35 лет, курение, ожирение, тромбофилия/отягощенный семейный анамнез по тромбозам. Беременные и родильницы с тромбозами имели от 2 до 5 сопутствующих факторов риска, из которых 67,5% были управляемыми и условно управляемыми. Таким образом, резервы снижения риска тромбозов у пользова- тельниц КОК: сбор анамнеза (семейный анамнез, тромбозы в анамнезе, акушерские факторы - синдром потери плода, курение и др.), соблюдение критериев приемлемости и ре- цептурный отпуск контрацептивов, обратная связь врача и пациентки, междисциплинарный подход у пациенток группы риска по ВТЭО. У женщин, планирующих беремен- ность, следует оценить риски тромбозов на прегравидар- ном этапе, далее - при беременности и в послеродовом пе- риоде, проинформировать о рисках пациенток и предпри- нять меры по их устранению или минимизации. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Источников финансирования работы и публикации нет.

About the authors

T E Belokrinitskaya

Chita State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tanbell24@mail.ru
672090, Russian Federation, Chita, ul. Gor'kogo, d. 39a

N I Frolova

Chita State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: taasyaa@mail.ru
672090, Russian Federation, Chita, ul. Gor'kogo, d. 39a

E V Galygin

Regional Clinical Hospital

672038, Russian Federation, Chita, ul. Kokhanskogo, d. 7a

D B Nardin

Regional Clinical Hospital

672038, Russian Federation, Chita, ul. Kokhanskogo, d. 7a

E Yu Morozov

City Clinical Hospital №1

672039, Russian Federation, Chita, ul. Lenina, d. 8

References

Supplementary files