HPV associated diseases and women's quality of life

Full Text

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) - наиболее распространенная инфекция, передаваемая половым путем. В настоящее время выявлены и изучены высокоонкогенные типы вируса папилломы человека (ВПЧ), ассоциированные с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями аногенитальной области, головы и шеи, а также злокачественными новообразованиями. Проведенные исследования в области молекулярной биологии доказали, что рак шейки матки (РШМ) и предраковые процессы вызваны ВПЧ (zur Hauzen, 1991). В 1996 г. в пресс-релизе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ВПЧ был отнесен к инфекциям, передаваемым половым путем, провоцирующим развитие интраэпителиальных поражений и раковых новообразований. Секвенировано около 200 типов ВПЧ, из них полностью секвенированы более 150 типов, 40 типов тропны для эпителия аногенитальной области. На основании метаанализа все типы ВПЧ были разделены на высоко- и низкоонкогенные (табл. 1). Высокоонкогенные типы ВПЧ являются основным этиологическим фактором развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и РШМ. В последние годы, согласно классификации ВПЧ на базе полногеномных секвестров, принято выделять филогенетические группы a, b, g, m и i. Каждая группа имеет свои особенности в жизненном цикле. Согласно данным исследования a-папилломавирусы включают: • типы низкого онкогенного риска - мукозальные, вызывающие доброкачественные изменения (a1, a8, a10, a13); • типы низкого онкогенного риска - кожные, связанные с образованием генитальных кондилом (a2, a3, a4 и a15); • типы высокого онкогенного риска - мукозальные, вызывающие CIN (a5, a6, a7, a9 и a11). Длительная персистенция ВПЧ высокого риска может привести к пролиферативной активности глубоких слоев эпителия и возникновению CIN I, II или III степеней [1]. Отличие между CIN I, II и III заключается в глубине пораженного ВПЧ эпителия: CIN I - на 1/3, CIN II - на 2/3 глубины эпителия, CIN III - в более глубокие слои эпителия. Когда неопластические процессы затрагивают подлежащую строму, CIN III переходит в инвазивный РШМ. Особенности ВПЧ-инфекции Распространенность ДНК ВПЧ в странах мира неоднородна. Так, в 2010 г. были обследованы 1 016 719 женщин с цитологическим заключением «норма». В 11,7% случаев в мазках был выявлен ВПЧ. Процентное соотношение выявленных случаев наличия ВПЧ-инфекции зависело от региона и варьировало от 1,6% до 41,9%. Распространенность ВПЧ-инфекции была значительно выше в регионах Африки и Латинской Америки по сравнению с Европой, странами Северной Америкой и Азией [20]. Известно, что 82% женщин инфицируются ВПЧ через 2 года после сексуального дебюта [4]. Многочисленные исследования свидетельствуют о существовании 12 наиболее распространенных типов ВПЧ, способствующих развитию РШМ: ВПЧ 16 (57%), 18 (16%), 58, 33, 45, 31, 52 и 35 с отклонениями по регионам [5]. Наиболее часто встречаемым онкогенным считают ВПЧ типа 16. Именно этот тип выявлен в 55-60% случаев РШМ [12]. По данным Минздрава России в 2014 г. в России было зарегистрировано 21 846 новых случаев РШМ. За период с 2006 по 2014 г. прослеживается общий прирост заболеваемости РШМ с 203,9 до 224,3 на 10 тыс. женского населения. Число умерших женщин от злокачественных новообразований репродуктивной системы, а именно от РШМ, на 2014 г. составляет 5651. В настоящее время в мире 200 тыс. пациентов страдают ВПЧ-ассоциированным раком разных локализаций: РШМ - 69,1%; рак вульвы и влагалища - 4,4%; рак анального канала - 3,4%; рак полового члена - 1%; рак гортани, рта, глотки - 22,2% [2]. Известен целый ряд заболеваний, обусловленных ВПЧ низкого онкогенного риска (типы 6, 11, 42, 43, 44). В 96-100% случаев были выявлены ВПЧ 6/11 типов у пациентов с аногенитальными бородавками, экзофитными кондиломами, субклиническими формами инфекции гениталий, респираторным папилломатозом и др. [16-18]. Аногенитальные бородавки поражают с одинаковой частотой вульву, влагалище, перианальную область, шейку матки, уретру. Средний возраст инфицированных составляет от 15 до 24 лет [19]. Качество жизни Заболевания, вызванные ВПЧ, оказывают влияние на качество жизни (КЖ) женщин, которое напрямую зависит от степени выраженности патологического процесса и его клинических проявлений. Страх заболеть раком аногенитальной области и потеря работоспособности меняют стиль жизни женщины и оказывают влияние на КЖ в целом. В настоящее время исследования КЖ проводятся во всех областях здравоохранения. Исследование КЖ в медицине - это уникальный подход, позволивший принципиально изменить традиционный взгляд на проблему болезни и больного. КЖ, по определению Всемирной организации здравоохранения, - это интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования человека, основанная на его субъективном восприятии [3]. КЖ является критерием для оценки состояния здоровья и факторов риска, оценки эффективности терапии и индивидуального динамического мониторинга, оценки экспертизы трудоспособности, анализа соотношения затрат и эффективности медицинской помощи и реабилитационных программ, выявления психологических проблем и т.п. В конце ХХ в. начато изучение КЖ женщин с разными гинекологическими заболеваниями (климактерический синдром, хроническая тазовая боль и др.). Критериями изучения КЖ является оценка физического, психического, социального и духовного компонентов здоровья. КЖ пациента изменяется в зависимости от степени выраженности заболевания. Для унификации подходов оценки КЖ используют специально разработанные анкеты. Они подразделяются на общие и специальные (табл. 3). Специальные опросники применяются для характеристики КЖ в узких областях медицины (онкология, кардиология, гинекология, неврология и т.д.), а также для эффективности программ лечения, определения состояния больного (слабость, боль и т.д.). К наиболее распространенным общим опросникам относят SF-36 и EuroQol, EQ-5D. Последний оценивает статус здоровья на основании 5 компонентов КЖ: подвижность, самообслуживание, активность в повседневной жизни, боль или дискомфорт, беспокойство или депрессия. Каждый компонент разделен на 5 уровней в зависимости от степени выраженности показателя. Таким образом, 5 доменов с 5 уровнями оценки дают возможность определить до 3125 состояний здоровья, определяя удельный вес каждого состояния здоровья. Вторая часть опросника состоит из визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) [24]. Данный опросник успешно используется за рубежом для оценки КЖ пациентов с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки. В мире проведено большое количество работ по оценке КЖ пациенток с РШМ. В 2015 г. в Австрии проведено многоцентровое исследование уровня КЖ 346 пациенток из 14 стран мира с диагнозом РШМ. Негативное влияние заболевания и последующее радикальное лечение пациенток влияет на 13 областей КЖ: физическое, ролевое, эмоциональное, познавательное, социальное функционирование, общий уровень здоровья, усталость, тошноту и рвоту, боль, потерю аппетита, запор, снижение либидо [41]. Достоверно выявлено, что уровень КЖ пациенток зависит от степени тяжести заболевания, объема оперативного вмешательства, последующей химио- и лучевой терапии. В 2010 г. было проведено исследование по оценке КЖ пациенток с РШМ с помощью анкеты EuroQol, EQ-5D. Исследование подтвердило приемлемость, надежность и объективность этого опросника. Диагноз РШМ эмоционально травмирует пациенток, а хирургические манипуляции, химиотерапия и радиотерапия оказывают негативное влияние на общее состояние их здоровья. У всех женщин с ВПЧ-ассоциированным РШМ выявлено значительное снижение как физического, так и психологического компонентов КЖ [7]. У этих пациенток чаще всего диагностируется тяжелая депрессия, которая введет за собой разлад в семейных отношениях. Особенно это отмечено у молодых женщин в связи с невозможностью реализации их репродуктивных планов. Показатели КЖ по общему состоянию здоровья у пациенток с РШМ соответствовали диапазону от 0,54 до 0,73 балла, что достоверно ниже по сравнению с контрольной (здоровой) группой - 0,83 (p<0,001) [8]. КЖ зависит от степени тяжести заболевания. Доказано, что у пациенток начиная с IB1 стадии рака по мере увеличения степени тяжести заболевания выявлено снижение суммарного балла КЖ, охватывающее все аспекты здоровья - физическое, психическое, эмоциональное состояние (p<0,05). В группе IIВ стадии РШМ выявлено значительное различие в оценке КЖ до и после проводимого лечения (p=0,01) [10]. Авторами отмечено снижение КЖ после проведенного лечения по сравнению с уровнем КЖ на момент постановки диагноза, что, безусловно. связано с влиянием радикального метода лечения и последующей лучевой терапии на общее состояние здоровья пациенток. Следует отметить, что изменения КЖ женщин с РШМ у разных возрастных групп были неодинаковыми. В исследовании Zhi-Mei Zhao возраст обследуемых женщин с ВПЧ-ассоциированным РШМ отличался: 1-я группа была представлена женщинами до 40 лет, 2-я - старше 40 лет. В группе женщин до 40 лет установлены статистически значимые отличия по сравнению с группой женщин старше 40 лет по двум шкалам: боль/дискомфорт, тревога/депрессия (р=0,03). Наиболее распространенной причиной психологической травмы у большинства пациенток 1-й группы явилась невозможность реализации репродуктивных планов. Это приводило к усугублению стрессового состояния и возникновению более тяжелых психологических проблем [26]. Аналогичные данные были получены при обследовании пациенток с РШМ I, II, III и IV стадий. Оценки КЖ показали, что у 67,8% женщин наблюдается хроническая боль, у 57,5% - депрессия [27]. Показатели КЖ у пациенток с «тяжелыми поражениями» эпителия шейки матки соответствовали 0,81 (0,27). Лечение таких пациенток предполагает только хирургическое вмешательство. Несмотря на то что оперативное лечение проводится под анестезией и в большинстве случаев не влияет на фертильность, пациентки испытывают чувство страха. Боязнь реинфекции и повторных оперативных процедур ведет к серьезным психологическим проблемам, депрессии и нарушению сексуальной деятельности. У пациенток с HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion, плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени выраженности) чаще наблюдалось снижение уровня КЖ в психологическом и эмоциональном компонентах здоровья по сравнению с контрольной группой [7]. В 2014 г. в Японии было проведено исследование по изучению КЖ женщин с гистологическим диагнозом CIN I-II-III с помощью опросника EuroQol, EQ-5D на момент постановки диагноза и после проведенного лечения. Результаты исследования показали, что у пациенток с CIN отмечено снижение показателей КЖ, отвечающих за психологический компонент здоровья (p<0,05) [10]. Сравнительный анализ динамики изменений уровня показателей КЖ пациентов с «тяжелыми поражениям» эпителия шейки матки через 1, 3, 6 мес после проведенной им конизации выявил значительное улучшение КЖ во всех аспектах (р<0,01) [26]. В 2015 г. A.Marcellusi и соавт. провели исследование по оценке КЖ у пациенток с «малыми» формами ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки. ASCCP (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology) предложило использовать термин «lesser abnormalities» («малые поражения») эпителия шейки матки для обозначения цитологических заключений ASCUS (atypical squamous cell undetermined significance, атипические клетки плоского эпителия неопределенного значения), LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion, плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени выраженности) и при обнаружении ВПЧ-высокоонкогенных типов и/или персистенции ВПЧ-инфекции [9]. По данным исследования, КЖ пациенток было снижено по сравнению с контрольной группой. Несмотря на бессимптомное ВПЧ-носительство, пациенты с «малыми» поражениями эпителия шейки матки испытывают чувство тревоги, что является причиной неоднократных визитов к врачу. Средний показатель по опроснику EuroQol, EQ-5D у здоровой группы соответствовал 0,94 (0,14), р≤0,0001; у пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией при ASCUS - 0,83 (0,24) и при LSIL - 0,83 (0,22). Несмотря на отсутствие клинических проявлений заболевания отмечено достоверное снижение индекса КЖ у пациенток с цитологическим заключением ASCUS, LSIL в сравнении с группой контроля. В большей степени был задействован психологический компонент КЖ: тревога и негативное влияние ВПЧ на дальнейшую фертильность, изменение качества сексуальной функции. Исследования доказали, что у пациентов с генитальными кондиломами в большинстве случаев изменяется психологический компонент КЖ: снижается самооценка, усиливаются беспокойство и раздражение, отказ от сексуальных отношений и т.д. При частых травмах аногенитальных кондилом и их инфицировании возникают болевые ощущения. В таких случаях замечено резкое снижение и физического компонента КЖ. Так, в 2012 г. результаты проведенного многоцентрового исследования по изучению КЖ пациенток с генитальными кондиломами показали, что в 56,4% случаев наблюдается высокий уровень тревоги/депрессии; в 24,7% - боль/дискомфорт. Кроме того, известно о высокой частоте рецидива кондилом после проведенного деструктивного лечения [21]. Средняя оценка по общей ВАШ составляла 65,2±22,0 балла. Пациентками с низкими показателями по ВАШ и EQ-5D чаще всего были женщины с рецидивирующими генитальными кондиломами, живущие в городских районах страны (р<0,005) [23]. Страх заболеть раком, изменение уровня физического здоровья: боль, зуд, дизурия, диспареуния, снижение самооценки, снижение и потеря работоспособности - меняют стиль жизни пациента. Наблюдается снижение либидо, что приводит к отказу от сексуальных отношений. Собственные данные В 2016 г. в научно-поликлиническом отделении ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России проведено исследование КЖ пациенток с «малыми» формами ВПЧ-ассоциированных поражений эпителия шейки матки с помощью опросника EuroQol, EQ-5D. В исследование были включены 160 ВПЧ-позитивных женщин репродуктивного возраста. Все пациентки были разделены на 4 группы: 1-я группа - с длительной персистенцией ВПЧ высокого онкогенного риска без изменений в цитологической картине; 2-я - ASCUS, 3-я - LSIL, 4-я - группа контроля (здоровые женщины). Предварительные результаты исследования показали, что КЖ женщин с «малыми» формами поражения достоверно снижено за счет психологического компонента КЖ. Несмотря на отсутствие снижения работоспособности, общего физического здоровья пациентки с ВПЧ-инфекцией испытывали психологический дискомфорт, проявляющийся в страхе заболеть РШМ, снижения и потери работоспособности в будущем. Проблемы Психосоциальные исследования показали, что ВПЧ-инфекция, аномальные тесты по Папаниколау, экзофитные кондиломы вызывают страх и тревогу у пациентов [11, 12]. Женщины, которые получают аномальные результаты цитологического исследования, испытывают боязнь за будущую репродуктивную функцию, страх перед предстоящими инвазивными манипуляциями и развитием онкологических заболеваний. Чувство беспокойства проявляется в боязни инфицирования полового партнера, разглашении информации о наличии ВПЧ членам семьи и друзьям, что может повлиять на психологическое состояние пациента [13, 14]. Снижение самооценки, страх, боязнь разлада в семейных отношениях оказывают влияние на КЖ пациенток. Как известно, течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы [42-44]. Возможно самоизлечение латентных и начальных субклинических форм ПВИ, для чего важен врожденный компонент иммунной системы. Главное значение имеют клеточные, рецепторные и молекулярные механизмы защиты. При обследовании молодых женщин с ПВИ персистенция ВПЧ через 1 год выявлялась у 30%, через 2 года - у 9%,в то время как у женщин старшего возраста - у 50% [45]. Длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ более 2 лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки. Предсказать, в каком случае инфекция исчезнет, а в каком будет развиваться дальше, невозможно. Поэтому в настоящее время предпринимаются попытки обнаружения более специфичных маркеров, прогнозирующих риски развития неопластической трансформации. Тактика Выжидательная тактика при ПВИ часто связана с тем, что носительство и персистенция свидетельствуют не о предраковом процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего, усугубляющемся при дополнительных факторах риска у ряда пациенток. Так, G.Но и соавт. показали, что персистенция ВПЧ более 6 мес встречалась с увеличением возраста женщины и обусловлена типом ВПЧ [46]. Появление патологических изменений в цитологических мазках возрастает по мере персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска у большинства женщин. Терапевтические возможности Согласно данным литературы, после инфицирования ВПЧ CIN II-III развивается уже через 3 года у 27% женщин. При анализе исходов CIN, ассоциированных с ВПЧ, было показано, что при CIN I регрессия наблюдается в 57% случаев, персистенция - 32%, прогрессия - 11%, а развитие инвазивного рака - только в 1%. При CIN II регрессия наблюдается в 43% случаев, персистенция - 35%, прогрессия - 22%, а развитие инвазивного рака - 5%. В то же время при CIN III малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия - лишь в 32% [47, 48]. Основу иммунного ответа составляют распознавание и элиминация антигена, поэтому проводится поиск лекарственных средств, активизирующих иммунную систему, для элиминации инфицированных ВПЧ клеток. В проведенном системном метаанализе, который включил 2369 случаев применения инозина пранобекс (Изопринозин) в монорежиме и 3369 в комбинированном режиме при ВПЧ, показано двойное противовирусное действие препарата, что обеспечивает ускорение процессов регенерации поврежденных участков и элиминации клеток, где вирус находится в эписомальном состоянии [49]. В литературе имеются данные об его успешном применении при лечении клинических и субклинических форм ВПЧ-инфекции [49, 50]. Так, А.Г.Кедрова и соавт. (2011 г.) показывают целесообразность проведения вспомогательной иммунотерапии в монорежиме при латентных и субклинических формах ПВИ, а также после удаления части шейки матки с активной зоны трансформации для улучшения местного иммунного статуса и регенерации эпителия [51]. Регистрируемые показатели хорошей продукции интерферона a способствуют непосредственному противовирусному эффекту [52]. Результаты исследования, проведенного в НЦАГиП им. В.И.Кулакова (2011 г.), показали, что инозина пранобекс подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки [53, 54]. Таким образом, ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки (CIN, РШМ) приводят к угнетению психического состояния, росту сексуальной дисфункции, ухудшению общего здоровья и КЖ женщины в целом. Взаимосвязь психологического и физического аспектов КЖ пациентов с ВПЧ-инфекцией внесла вклад в экономическую сторону здравоохранения многих стран. Универсальным инструментом в анализе эффективности затрат послужил общий опросник оценки КЖ Европейской группы качества жизни (EuroQol, EQ-5D). Следует подчеркнуть, что оценка КЖ помогает глубже понять состояние пациента и сохранить на высоком уровне его физическое, эмоциональное и социальное функционирование путем внедрения эффективных, малотравматичных и безопасных методов лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

About the authors

E G Sycheva

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: el.bona@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

N M Nazarova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: grab2@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

V N Prilepskaya

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

O V Bourmenskaya

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: o_bourmenskaya@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

V E Frankevich

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: v_frankevich@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files