Features of the art programs funded by the CHI in women over 40 years of age

Full Text

Введение Ежегодно Российская ассоциация репродукции человека и Европейская ассоциация репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) публикуют сводные отчеты по количеству проведенных циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), показателям наступления беременности и другим по различным странам и регионам в соответствии с делением по возрасту - до 34, 35-39 и более 40 лет, принятым ESHRE. Половина пациенток старшего и позднего репродуктивного возраста в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)/программах с использованием метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ) - женщины старше 40 лет [1]. Согласно данным Национального регистра ВРТ число женщин 40 лет и старше, включенных в цикл ЭКО/ИКСИ, с каждым годом значительно увеличивается без тенденции к снижению (см. рисунок). Необходимо учитывать, что физиологический процесс угасания функциональной активности яичников является одной из важнейших преград на пути эффективности программ ВРТ. Помимо возрастающего риска бедного ответа яичников реализации терапевтического потенциала ЭКО в позднем репродуктивном периоде препятствует и «возрастное» ухудшение качества ооцитов, уменьшающее процент нормального оплодотворения в них, а следовательно, и снижающее качество полученных эмбрионов. Согласно данным М.Szafarowska, М.Jerzak (2013 г.) [2], расхождение хроматина, деконденсация хромосом ядер ооцитов ведут к снижению их качества и в дальнейшем - к неправильному гаметогенезу, оплодотворению, аномальной имплантации и несвоевременному развитию эмбриона, что влечет за собой уменьшение частоты зачатий. Кроме того, выявлено, что у женщин старшего репродуктивного возраста имеет место нарушение перфузии крови в клеточном микроокружении, что приводит к гипоксии созревающих ооцитов и запуску цепочки реакций окислительного стресса. Доказанным является тот факт, что беременность после 40 лет - это беременность высокого риска. Течение беременности у женщин старшего возраста сопряжено с риском хромосомных аномалий плода, самопроизвольного прерывания беременности, преждевременных родов [3], недоношенности и низкой массы тела новорожденных, а также с высокой частотой осложнений гестационного процесса и родового акта. У данной категории пациенток высок риск перинатальной и материнской смертности [4]. Таким образом, вопрос проведения программ ВРТ у женщин старше 40 лет продолжает оставаться дискутабельным. До сих пор нет однозначного ответа на вопрос, стоит ли проводить лечение, если эффективность близка к нулю. Кроме того, расширение показаний для проведения программ ВРТ за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС), согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 30.08.2012 №107н «О порядке использования ВРТ, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [5], с одной стороны, дает шанс на желанную беременность для большего числа женщин, в том числе и пациенток старшей возрастной группы, с другой - требует оптимизации затрат на лечение таких пациенток. Целью исследования явилась оценка эффективности программ ВРТ, проведенных в рамках Территориальной программы государственных гарантий оказания медицинской помощи гражданам РФ, у пациенток старше 40 лет. Материалы и методы В исследование были включены 80 пациенток, прошедших программу ВРТ за счет средств ОМС. Возраст женщин составил от 25 до 45 лет. Всем исследуемым проводили клиническое и гинекологическое обследование в соответствии со стандартами и порядками оказания медицинской помощи, исследовали концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона, эстрадиола, антимюллерова гормона на 2-3-й день менструального цикла, определяли ультразвуковые параметры яичников - объем яичников и количество антральных фолликулов в них (antral follicle count - AFC). Всем пациенткам проводили индукцию суперовуляции в программе ЭКО, всего 80 циклов, 30 из которых с использованием длинного протокола с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (трипторелин), 50 - с применением короткого протокола с антагонистами ГнРГ (цетрореликс, ганиреликс). В процессе проведения программы ЭКО оценивали параметры фолликулогенеза, число и качество полученных ооцитов, количество эмбрионов и их качество по общепринятой классификации. В исследуемую 1-ю группу были отобраны 40 пациенток в возрасте от 40 до 45 лет, которым было проведено лечение бесплодия с помощью программ ВРТ за счет средств ОМС. В группу контроля (2-ю) путем случайной выборки были включены 40 пациенток младше 40 лет, также взятые в программу ВРТ за счет средств ОМС. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью статистического пакета Statistica 10 for Windows. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю (М) и ошибку средней арифметической (m). Оценку достоверности различий результатов исследования проводили по критерию Манна-Уитни, критерию χ2. Разницу считали достоверной, если величина р не превышала 0,05. Результаты и их обсуждение Средний возраст женщин 1-й группы составил 40,85±0,18 года. В данной выборке число пациенток с первичным (1a) и вторичным (1b) бесплодием было равным - 20 (50%). Средний возраст пациенток 2-й группы составил 33,33±0,61 года, минимальный возраст - 25 лет, максимальный - 39 лет. У 18 (45%) пациенток (2a) контрольной выборки - первичное бесплодие, вторичное (2b) - у 22 (55%). Возраст супругов пациенток 1-й группы от 28 до 59 лет и в среднем составил 39,67±0,79 года. У супругов исследуемых контрольной выборки возраст от 25 до 53 лет, 36,33±0,89 в среднем (р>0,05). Длительность бесплодия у пациенток 40 лет и старше составила от 2,5 до 20 лет, в среднем 10,32±0,96, в группе контроля она была достоверно меньше 7,38±0,58 года (р<0,05). Следует отметить, что ведущим фактором бесплодия у пациенток старше 40 лет и женщин с вторичным бесплодием в возрасте до 40 лет был трубно-перитонеальный. У исследуемых 2а-группы лидирующим было эндокринное бесплодие, кроме того, трубное бесплодие в сравнении с пациентками 1а-группы встречалось достоверно реже. Распределение пациенток по факторам бесплодия отражено в табл. 1. Анализ структуры экстрагенитальной патологии пациенток, включенных в программу ВРТ, в нашем исследовании не выявил широкого спектра и высокой частоты встречаемости разных соматических заболеваний. У исследуемых основной группы наиболее распространенным заболеванием явилась нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу - 10 (25%). В обеих группах выявлена патология щитовидной железы: диффузный нетоксический зоб в 2 (5%) и 5 (12,5%) случаях соответственно, хронический аутоиммунный тиреоидит - у 1 (2,5%) и 2 (5%) соответственно, узловой зоб - у 2 (5%) женщин 1-й группы. При оценке менструальной функции и гинекологической заболеваемости было выявлено, что возраст менархе в основной группе варьировал от 12 до 15 лет и составил в среднем 13,93±0,07 года, у пациенток моложе 40 лет - от 11 до 16 лет и соответствовал 13,45±0,18 года (р>0,05). При оценке акушерско-гинекологического анамнеза у пациенток с вторичным бесплодием, включенных в программу ВРТ за счет средств ОМС, достоверных различий выявлено не было (р>0,05). Обращает на себя внимание высокая частота случаев медицинских абортов в обеих группах - 12 (60%) и 8 (36%) соответственно, а также число эктопических беременностей - 5 (25%) и 9 (41%) соответственно, вероятно, обусловленная высокой частотой встречаемости хронического сальпингоофорита у данных пациенток (табл. 2). Частота самопроизвольных выкидышей и замерших беременностей в обеих когортах составила 4 (20%) и 1 (5%) случай соответственно для исследуемых 1b-группы и 2 (9%) и 3 (13,6%) - для 2b-группы (р>0,05). Следует отметить, что женщины старше 40 лет чаще имеют отягощенный гинекологический анамнез, что отражается в снижении их репродуктивного потенциала. Длительно текущие воспалительные процессы органов малого таза, сопровождаемые нарушением перфузии фолликулярного аппарата яичников и выраженным склерозом тканей, генитальный эндометриоз, оперативные вмешательства в области малого таза существенно снижают овариальный резерв [6]. Как представлено в табл. 2, спектр гинекологической патологии среди пациенток 40 лет и старше, включенных в программу ВРТ, был довольно широк. По распространенности гинекологических заболеваний исследуемые данной возрастной группы достоверно не отличались от контрольной выборки. При оценке метода индукции овуляции (ИО) было выявлено, что в 1-й группе у 13 (32,5%) женщин был применен короткий протокол с антагонистами ГнРГ, у 27 (67,5%) - длинный с агонистами ГнРГ. Следует отметить, что беременность наступила у 5 (18,5%) пациенток, включенных в длинный протокол ИО, с коротким протоколом - у 3 (23%). В группе контроля (2-й) стимуляция суперовуляции у 37 (92,5%) пациенток проводилась по протоколу с антагонистами ГнРГ и лишь у 3 (7,5%) - длинный протокол. Число полученных беременностей составило 9 (24%), протокол ИО - короткий, при использовании длинного протокола получена 1 (33,3%) беременность. Частота наступления беременности при использовании короткого и длинного протоколов как в 1-й группе, так и во 2-й достоверно не отличалась. При анализе суммарных доз рекомбинантного и мочевого ФСГ можно отметить, что во 2-й группе его среднее количество составило 1744,88±97,96 ЕД, а в 1-й - 2258,50±154,62 ЕД (р>0,05). Число полученных ооцитов - 2,85±0,57 и 5,3±0,58 (р>0,05). Пациенток 1-й группы распределили по подгруппам 40-41, 42-43, 44-45 лет. В исследование включены женщины с базальным уровнем ФСГ<15 мЕД/л (недонорские циклы). На 3-й день менструального цикла в протоколе стимуляции оценивалось количество антральных фолликулов (AFC). Оплодотворение in vitro осуществляли по стандартной методике. Перенос эмбрионов в матку проводили на 3-й день после получения ооцитов при получении 1 эмбриона и на 5-е сутки - при получении 2 и более эмбрионов. Клинико-эмбриологические результаты циклов ЭКО пациенток 1-й группы представлены в табл. 3. Достоверных различий в оцениваемых параметрах (AFC, базальный ФСГ, доза ФСГ, число ооцитов и число полученных эмбрионов) в подгруппах пациенток не получено. Выявлена тенденция снижения с возрастом числа эмбрионов высокого качества. Следует отметить, что беременность была получена у 7 (21%) пациенток 1-й подгруппы и 1 (20%) - 2-й подгруппы, у пациенток 44-45 лет получить беременность не удалось. Заключение Таким образом, одним из главных прогностических факторов эффективности лечения бесплодия методом ВРТ является возраст женщины. Для пациенток 40 лет и старше необходимо учитывать параметры овариального резерва с целью определения репродуктивного потенциала и возможности получения беременности с использованием собственных ооцитов женщины. Отсутствие финансовых возможностей для проведения программ ЭКО/ИКСИ в более раннем возрасте приводит к позднему обращению за квалифицированной помощью и низкой частоте наступления беременности у данной категории пациенток. Возможность проведения программ ВРТ за счет средств ОМС у женщин позднего репродуктивного возраста не компенсирует естественных репродуктивных потерь ввиду невысокой их эффективности (20%), однако дает шанс на желанную беременность для таких пациенток. При этом частота наступления беременности при использовании короткого и длинного протоколов примерно одинакова. Лечение бесплодия у таких женщин требует выбора оптимальной тактики и расширения применения программ ВРТ с донорскими ооцитами.

About the authors

D A Kuleshova

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; LLC Medical Center «Guinea»

Email: darja-gruzdova@rambler.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoj, d. 28; 214000, Russian Federation, Smolensk, ul. Przhevalskogo, d. 6/25

N Yu Melehova

LLC Medical Center «Guinea»

Email: melechova@yandex.ru
214000, Russian Federation, Smolensk, ul. Przhevalskogo, d. 6/25

T A Gustovarova

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tanya.prof@yandex.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoj, d. 28

A N Ivanyan

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ivanyan@bk.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoj, d. 28

A L Chernyakova

LLC Medical Center «Guinea»

Email: chernyakova@yandex.ru
214000, Russian Federation, Smolensk, ul. Przhevalskogo, d. 6/25

C B Krukovsky

Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: agpsf@smolgmu.ru
214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoj, d. 28

References

Supplementary files