Transdermal estrogen in women of reproductive age (for the practitioner's aid)


Cite item

Abstract

The article deals with the problems associated with the role and significance of estrogen in the preservation and maintenance of women's reproductive health. Presents the causes and potential effects of endometrial hypoplasia. It presents the possibility of transdermal estrogen (Divigel) described their clinical and pharmacological charac- teristics, their own experience and training schemes for pregnant women of reproductive age with endometrial hypoplasia.

Full Text

Результативность лечения бесплодия и невынашива- ния беременности связана не только с особенно- стями фолликулярного аппарата яичников, каче- ством яйцеклетки и эмбриона, но и с маточными структу- рами, в частности, с функциональным состоянием эндометрия, его зрелостью и готовностью к имплантации. Овариальный резерв - обязательное, но не единственное условие здоровой фертильности. «Какими бы качествен- ными ни были яйцеклетка и соединившийся с ней сперма- тозоид, если бластоциста не встретит оптимальных усло- вий в хорошо подготовленном эндометрии, находящемся в секреторной фазе и имеющем пиноподии, то весь гормо- нальный проект оплодотворения обречен на провал» (В.Е.Радзинский, 2015) [1]. В течение нормального менструального цикла (МЦ) со- держание в эндометрии рецепторов к эстрогенам и про- гестерону претерпевает закономерные колебания, син- хронные с изменением концентрации эстрадиола и про- гестерона в общем и маточном кровотоке. Неадекватная рецептивность эндометрия ответственна за 2/3 неудач в лечении бесплодия. По данным многих исследователей, важны не только уровень половых стероидов в организме, но и сохранение всех путей реализации гормонального ответа. Основная роль эстрогенов - подготовка эндометрия к приему оплодотворенной яйцеклетки и дальнейшее созда- ние благоприятных условий для развития плода. Основная роль эндометрия - имплантация, развитие эмбриона и плода посредством образования материнской части пла- центы. Эстрогены, преимущественно эстрадиол, способ- ствуют пролиферации эндометрия. Чувствительность ре- цепторов к эстрадиолу повышается в пролиферативную фазу МЦ, а чувствительность к прогестерону - в секретор- ную фазу МЦ. Причем, чувствительность рецепторов к гор- мональной стимуляции дозозависима. Рецептивность эндометрия (способность восприятия оплодотворенной яйцеклетки) максимальна во время так называемого окна имплантации на 6-8-й дни от момента овуляции. Однако даже в физиологических условиях при- близительно 40% бластоцист, попавших в матку, не находят в ней условий, подходящих для имплантации, и погибают. Ситуация еще более усугубляется, если структура и функ- ция эндометрия нарушены изначально. Важнейшим условием зрелости эндометрия является четкая двухфазность МЦ. Способность к циклическому об- новлению всего клеточного состава является биологиче- ским своеобразием ткани эндометрия. Адекватное разви- тие эндометрия в фолликулярную и лютеиновую фазы МЦ, а также правильная синхронизация между рецепторами эндометрия, бластоцистой и желтым телом - условия ус- пешной имплантации и наступления беременности. Взгляды на подготовку эндометрия расходятся при оценке его готовности, в частности, в таких параметрах, как толщина эндометрия, концентрация эстрадиола в крови, их корреляция и т.д. Причем иногда концентрация эстрадиола в крови не соответствует толщине эндометрия, что требует эстрогенной поддержки. Эстрогены влияют на внутренние половые органы, молочные железы, сердце, со- суды, костную систему, центральную нервную систему, водно-солевой обмен, состояние волос и кожи, причем это влияние может быть как положительным, так и отрица- тельным. Проблемы В стране с «абортивным менталитетом» высока частота постабортных осложнений, что зачастую приводит к хро- ническому эндометриту, невынашиванию беременности, неразвивающейся беременности, бесплодию и т.д. Ввиду этого особую актуальность приобретают реабилитация женщин после внутриматочных манипуляций и их прегра- видарная подготовка. В скомпроментированном эндометрии стимуляции эн- догенными эстрогенами для увеличения количества рецеп- торов недостаточно, и пролиферация эндометрия и после- дующая секреция зависят от грамотного введения стероид- ных гормонов экзогенно. Состояние эндометрия Основным диагностическим критерием оценки состоя- ния эндометрия является его толщина. Толщина и морфологическая структура эндометрия являются основными признаками его зрелости. Идеальной толщиной эндомет- рия считается 8-12 мм. Несоответствие толщины эндомет- рия фазам МЦ (менее 6 мм - в I фазу и менее 8 мм - во II фазу) расценивается как гипоплазия эндометрия, при этом уровень эстрадиола в крови может быть как снижен, так и в пределах нормы. К развитию неполноценности эндомет- рия могут приводить самые разные патологические со- стояния. Гипоплазия эндометрия может быть следствием гормонального дисбаланса (эндокринопатии, сопровож- дающиеся гипоплазией эндометрия: гипофункция яични- ков, ожирение, гипотиреоз, синдром поликистозных яич- ников, гиперпролактинемия, гиперандрогения и т.д.) или следствием патологических изменений эндометрия (ин- фекционные факторы, неоднократные медицинские аборты и другие внутриматочные манипуляции, хрониче- ский эндометрит и т.д.). При хроническом эндометрите в базальном и функцио- нальном слоях эндометрия формируются инфильтраты, прогрессируют фиброзирование и склерозирование стромы, теряются прогестероновые и эстрогенные рецеп- торы. Они перестают реагировать на модулирующее влия- ние стероидов даже при достаточном уровне эстрадиола и прогестерона в крови. Разрушаются тонкие межклеточные контакты, нарушается образование пиноподий, что приво- дит к репродуктивным потерям. Одной из причин неблагоприятного процесса импланта- ции является также предположение, что при толщине эндо- метрия менее 7 мм истончается функциональный слой, и бластоциста в процессе имплантации соприкасается со спиральными артериями и находится в области высокой концентрации кислорода. Подготовка к беременности у женщин с гипоплазией эн- дометрия предполагает: • удаление патологического очага в эндометрии (раз- дельное диагностическое выскабливание + гистероско- пия по показаниям); • назначение антибактериальной терапии или нестеро- идных противовоспалительных препаратов (в зависи- мости от результатов гистологического исследования); • санацию и восстановление нормоциноза влагалища при необходимости; • использование негормональных методов лечения (фи- зиотерапия, иглотерапия, витаминотерапия, цикличе- ская катионная терапия и т.д.); • оценку и коррекцию гормонального фона. Терапевтические стратегии Целью терапии при гипоплазии эндометрия является стремление не только добиться увеличения его толщины, но и вызвать морфофункциональные преобразования с до- статочным рецепторным и имплантационным потенциа- лом. Основой подготовки эндометрия к имплантации яв- ляется гормональная стимуляция. Адекватность получен- ного ответа на гормональный сигнал зависит от представ- ленности рецепторов прогестерона и рецепторов эстра- диола в тканях-мишенях. Эстрогены и прогестины, используемые при проведении гормональной терапии, являются одними из наиболее сильнодействующих препаратов. Связываясь со стероид- ными рецепторами в организме пациентки, они воздей- ствуют на транскрипцию многих тысяч генов в самых раз- ных тканях организма. Физиологическое действие гормо- нов очень широко и может приводить не только к тому или иному желаемому эффекту, но и неблагоприятным явле- ниям (гиперкоагуляция, тромбоз, тромбоэмболия, дис- функция печени и т.д.). Именно поэтому необходимо со- блюдать показания и противопоказания к назначению сте- роидных гормонов и выбирать наиболее безопасный путь введения эстрогенов в организм женщины. Известно, что при пероральном приеме эстрадиол, всо- савшись из желудочно-кишечного тракта и попадая с то- ком крови в печень, трансформируется в активные метабо- литы, которые на пике трансформации вызывают избыточ- ную транскрипцию большого количества генов в гепатоцитах (в норме большинство этих генов не активно). При из- быточной активации этих генов, повышенной концентра- ции эстрогенов при пероральном приеме увеличивается уровень белков свертывания крови и острой фазы воспале- ния, который способствует избыточному пролифератив- ному ответу клеток и может привести к гиперплазии эндо- метрия. Кроме того, эстрогены синтезируются внутри ор- ганизма женщины и в норме не поступают с пищей, по- этому в желудке и кишечнике отсутствуют специальные транспортные системы для их всасывания. При перораль- ном приеме биодоступность эстрогенов составляет всего 3%, что обусловливает необходимость применения боль- ших дозировок и, соответственно, повышает риск возник- новения побочных эффектов и осложнений (О.А.Громова, 2015) [2]. Альтернативным способом применения эстрогенов, поз- воляющим значительно снизить процент нежелательных явлений, является трансдермальное введение эстрадиола, отличающееся от пероральных форм другим фармакоки- нетическим профилем. Эстрадиол постепенно всасывается с поверхности кожи, проникает в подкожно-жировую клетчатку и постепенно попадает в кровеносное русло. Это позволяет избежать пи- ков концентраций эстрадиола в крови, их опасного уровня, сводит к минимуму печеночную циркуляцию его активных метаболитов и предотвращает нежелательную активацию печеночного синтеза белков острой фазы воспаления, бел- ков гемостаза, стероидосвязывающих белков и т.д. Таким образом, имеется возможность избежать появления неже- лательных побочных реакций и осложнений при терапии. Трансдермальные эстрогены В нашей стране среди трансдермальных моноэстрогенов наиболее известен препарат Дивигель, выпускающийся в однодозовых пакетах по 0,5 и 1,0 г (0,5 и 1,0 мг эстрадиола соответственно). Дивигель представляет собой гель для наружного приме- нения на спиртосодержащей основе. При нанесении на кожу спирт быстро испаряется, и эстрадиол проникает че- рез кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение Диви- геля на площадь 200-400 см2 (размер одной или двух ладо- ней) не влияет на количество абсорбированного эстра- диола. Однако если Дивигель наносится на большую пло- щадь, то степень всасывания значительно снижается. Трансдермальное нанесение позволяет избежать I стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания кон- центрации эстрадиола в плазме крови при применении Дивигеля незначительны. Активное вещество Дивигеля - синтетический 17β-эстрадиол - химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вы- рабатываемому в организме пациенток яичниками, начи- ная с первой менструации и вплоть до менопаузы. Эстро- гены образуют комплекс со специфическими рецепто- рами, обнаруженными в клетках разных органов-мише- ней - матке, влагалище, мочеиспускательном канале, мо- лочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффектор- ными элементами генома и специфическими внутрикле- точными белками, индуцирующими синтез информацион- ной РНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста. Повышается концентрация в крови тироксина, же- леза, меди и др. Эстрадиол оказывает антиатеросклероти- ческое действие, увеличивает содержание липопротеидов высокой плотности, уменьшает - липопротеидов низкой плотности и холестерина, повышает концентрацию три- глицеридов. Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры. Биодоступность эстрадиола при применении препарата Дивигель составляет 82%; 1 г Дивигеля эквива- лентен по своей активности 2 мг эстрадиола, вводимого пе- рорально. При трансдермальном введении эстрадиол не кумули- рует, такая форма может использоваться при наруше- ниях функции желудочно-кишечного тракта: гастрите, гастродуодените, заболеваниях печени и желчного пу- зыря. Большое значение имеет длительность применения эстрогенов. В случаях тонкого эндометрия эстрогены в дозе 0,5-1-2 мг в день при трансдермальном введении же- лательно назначать в средней фолликулярной фазе стиму- лированного или нестимулированного цикла не раньше периода, когда фолликулы достигают размера 14-15 мм, что соответствует приблизительно 7-8-му дню цикла. Под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) на 9-й день оценивают рост эндометрия и при необходимости увеличивают дозу эстрогенов. Трансдермальный эстрадиол используют до 25-го дня МЦ. Необходимо помнить, что при применении трансдермальных форм доза в 6 мг/сут, а при пероральной форме - 8 мг/сут является максимальной. Назначение бóльших доз или комбинация трансдермаль- ных форм и пероральных форм эстрогенов не повышает эффективность терапии, но увеличивает риск развития по- бочных эффектов. Гестагены обычно присоединяют с 16 по 25-й день МЦ. Дивигель наносится на чистую кожу нижней части пе- редней стенки живота, поясничной области, плеча, пред- плечья, бедра, ягодицы в одно и то же время суток (чередуя ежедневно). Площадь нанесения должна быть равна 1-2 ла- доням. После нанесения следует подождать несколько ми- нут, пока гель не подсохнет. После нанесения геля следует избегать каких-либо водных процедур (душ, бассейн, мытье рук и т.д.) в течение часа. Возможные схемы лечения представлены на рис. 1-3. Опи- саны в литературе также схемы, предполагающие использо- вание эстрадиола только во II фазу МЦ. Так, по данным N.Ko- rnilov и соавт., частота имплантации при использовании эстрадиола во время лютеиновой фазы составляла 35,9%; тол- щина эндометрия достигала 10,3 мм [13]. При использовании эстрадиола с 7-го дня стимулированного или нестимулиро- ванного МЦ и во время лютеиновой фазы частота импланта- ции составила 49,4%; толщина эндометрия достигала 11,6 мм. Это достоверно выше, чем в группе контроля пациенток, не использующих эстрадиол, где частота имплантации состав- ляла 17,6% и толщина эндометрия достигала 11 мм. Собственный опыт В ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и пе- ринатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России в научно-поликлиническом отделении имеется опыт использования геля 17β-эстрадиола в дозированной трансдермальной форме (Дивигель) у планирующих беремен- ность женщин с тонким эндометрием и с различной кон- центрацией эстрадиола (как со сниженной, так и с нор- мальной) в крови. Под наблюдением находились 75 пациенток с толщиной эндометрия менее 6 мм на 5-9-й день МЦ и менее 8 мм на 21-24-й день. Всем женщинам было назначено по 0,5-1 г Дивигеля 2 раза в сутки с 5-7-го дня, когда фолликулы в яичнике достигали 1-1,5 см, до 25-го дня МЦ. Контроль за ростом фолликулов и эндометрия проводился с помощью УЗИ. К 11-15-му дню толщина слоя эндометрия составила 11 мм в среднем. Гестагены назначались с 16 по 25-й день МЦ. Лечение проводилось в течение 2-4 циклов. Из 75 па- циенток у 30 женщин беременность наступила после II курса лечения, у 7 - после III и у 5 - после IV курса примене- ния циклической терапии. Таким образом, эффективность циклической терапии с помощью препарата Дивигель со- ставила 49,3%, что соответствует данным литературы. Проведенное наблюдение позволило сделать вывод о том, что препарат Дивигель является эффективным сред- ством подготовки к беременности женщин с тонким эндо- метрием и нормальным или сниженным уровнем эстроге- нов в крови, адекватно готовит эндометрий и приводит к возникновению беременности почти у каждой второй женщины. Заключение Таким образом, пациенткам с наличием гипоплазии эн- дометрия необходима предварительная подготовка к бере- менности. Фертильность женщины зависит от многих фак- торов: полноценности фолликулярного аппарата яични- ков, функциональной, анатомической и рецепторной со- хранности эндометрия, адекватной работы гипоталамо-ги- пофизарно-яичниковой системы, наличия или отсутствия разных эндокринопатий (гипотиреоз, ожирение, гипер- пролактинемия и т.д.) и хронических экстрагенитальных и гинекологических заболеваний. Комплексная терапия ба- зируется на правильно подобранных индивидуальных схе- мах лечения на протяжении не менее 2-4 мес.
×

About the authors

E A Mezhevitinova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mejevitinova@mail.ru
117997, Russian Feder- ation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

  1. Радзинский В.Е., Ордиянц И. М., Побединская О.С. Современные технологии в лечении больных с синдромом истощения яичников. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2015; 3: 126-36.
  2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. и др. Сравнительное исследование доказательной базы эффективности и безопасности применения пероральной и трансдермальной форм заместительной гормональной терапии эстрогенами у женщин в различные возрастные периоды. Пробл. репродукции. 2013; 6: 86-96.
  3. Дюжева Е.В. Гормональная подготовка эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе. Автореф. … канд. мед. наук. М., 2010.
  4. Айсабаева Н.К. Опыт применения препарата Дивигель в различных программах вспомогательных репродуктивных технологий. Ежеквартальный научно - практ. журн. репродуктивной медицины. 2014; 3.
  5. Применение эстрогенов в программах ВРТ. Научно - практические рекомендации 2015 г.
  6. Калинченко С.Ю., Жиленко М.И., Гусакова Д.А., Дымова А.В. Подготовка к беременности женщин с гипоплазией эндометрия//Гинекология. 2014; 16 (5): 86-90.
  7. Кузнецова И.В. Гормональная контрацепция и прегравидарная подготовка: можно ли совместить? Пробл. репродукции. 2013; 1: 2-5.
  8. Liao X, Li Z, Dong X, Zhang H. Comparison between oral and vaginal estrogen usage in inadequate endometrial patients for frozen - thawed blastocysts transfer. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7 (10): 6992-7.
  9. Martins W de P, dos Reis R.M, Ferriani R.A et al. Endometrial preparation for in vitro oocyte maturation: Early use of estrogen increases endometrial tissue and requires lower daily dosage: A cross over trial in ‘mock’ cycles. J Assist Reprod Genet 2006; 23: 241-6.
  10. Zolghadri J, Haghbin H, Dadras N, Behdin S. Vagifem is superior to vaginal Premarin in induction of endometrial thickness in the frozen - thawed cycle patients with refractory endometria: A randomized clinical trial. Iran J Reprod Med 2014; 12 (6): 415-20.
  11. Al-Ghamdi A, Coskun S, Al-Hassan S et al. The correlation between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) outcome. Reprod Biol Endocrinol 2008; 6: 37.
  12. Kara M, Aydin T, Turktekin N. Efficacy of the local endometrial injury in patients who had previous failed IVF-ICSI outcome Mustafa. Iran J Reprod Med 2012; 10 (6): 567-70.
  13. Kornilov N et al. Effect of exogenous estradiol on the results of IVF. Human Reprod 1999; 16: O-052.

Copyright (c) 2016 Mezhevitinova E.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies