Dysmenorrhea: effectiveness and acceptability of treatment with a drug containing 2 mg of chloromadinone acetate and 0.03 mg of ethinyl estradiol

Full Text

Гормональная контрацепция (ГК) является наиболее изученным, распространенным и эффективным методом планирования беременности. С каждым годом все большее число женщин применяют различные виды ГК, что связано не только с высокой эффективностью ГК, но и выраженными лечебными эффектами при различных гинекологических заболеваниях. Следует отметить, что в настоящее время около 80 млн женщин мира используют ГК [1, 2]. После синтеза первой гормональной таблетки (в 1960 г.) все исследования в области контрацепции были направлены на снижение дозы эстрогенного компонента (с 50 до 30 и 20 мг), усовершенствование гестагенного компонента, изменение режима приема препаратов. Большое разнообразие современных методов контрацепции позволяет снизить материнскую смертность и сохранить репродуктивное здоровье, в первую очередь за счет снижения числа абортов и расширения дифференцированного применения современных контрацептивных средств [3]. Нередко различные методы ГК назначаются врачом исключительно с лечебной целью. Это связано с тем, что помимо высокой эффективности ГК обладают профилактическими (при миоме матки, эндометриозе, функциональных кистах яичников, гиперпластических процессах эндометрия, раке эндометрия и яичников, воспалительных заболеваниях органов малого таза и т.д.) и лечебными (при нарушениях менструального цикла, предменструальном синдроме, овуляторных болях, гиперандрогении, дисменорее и др.) эффектами. Рак остается одной из главных причин смертности в мире. Применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) привело к снижению риска развития злокачественных опухолей в целом на 12%, сокращению кумулятивного риска гинекологических раков - на 29% [4]. Положительные неконтрацептивные эффекты гормональных контрацептивов [5] Снижение риска развития рака эндометрия, яичников, функциональных кист яичников и колоректального рака Увеличение плотности костной массы и профилактика остеопороза у женщин в перименопаузе Поддержание регулярности менструального цикла Предотвращение развития менструальных мигреней Лечебный эффект при гиперандрогенных состояниях (акне, гирсутизм и т.д.) Профилактика развития меноррагии, миомы матки и эндометриоза Лечение предменструального синдрома и дисменореи В метаанализе, опубликованном в 2008 г., было показано, что использование КОК оказывает протективный эффект на развитие рака яичников. В зависимости от длительности применения оральных контрацептивов (ОК) относительный риск (ОР) снижается на 20% (95% доверительный интервал - ДИ 18-23%, p<0,0001) каждые 5 лет применения. Протективный эффект сохраняется в течение 15 лет после прекращения приема ОК. В критериях приемлемости и безопасности использования методов контрацепции пациентки с повышенным риском развития рака яичников относятся к категории 1. Отмечен также профилактический эффект КОК при риске развития рака эндометрия. Поскольку данное заболевание считается следствием митогенного эффекта несбалансированной эстрогеновой стимуляции, то теоретически протективным эффектом обладают все прогестагены, входящие в состав ОК. В таблице перечислены положительные неконтрацептивные эффекты гормональных контрацептивов, которые достаточно хорошо изучены и имеют высокий уровень доказательной базы (1А) [5]. Дисменорея - одно из самых распространенных заболеваний в гинекологии [6], проявляющееся спастическими болями внизу живота во время менструации (болезненные менструации). Выделяют первичную и вторичную дисменорею. Первичная дисменорея характеризуется болезненными менструациями, не связанными с органическими заболеваниями половых органов [7]. Наиболее часто первичная дисменорея встречается у подростков [8], как правило, через год после менархе. Боли могут быть схваткообразного или ноющего характера, возникать за 12-24 ч до менструации или в 1-й день цикла. Продолжительность их колеблется от 2 ч до окончания менструального кровотечения [9]. Необходимо отметить, что дисменорея характеризуется не только болезненными менструациями, но и вегетативно-сосудистыми (обмороки, головная боль, головокружение, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, боли в сердце, похолодание, чувство онемения рук и ног, отеки век, лица и др.), эмоционально-психическими (раздражительность, анорексия, депрессия, сонливость, бессонница, булимия, непереносимость запахов, извращение вкуса и др.), обменно-эндокринными (рвота, ощущение ватных ног, общая резкая слабость, зуд кожи, боли в суставах, отеки, полиурия и т.д.) нарушениями. По данным различных исследователей, первичной дисменореей страдают от 20 до 91% женщин [10, 11]. При вторичной дисменорее болезненные менструации обусловлены наличием гинекологических заболеваний: чаще всего это эндометриоз, воспалительные заболевания половых органов, миома матки, опухоли яичников, тазовые ганглионевриты, внутриматочная контрацепция, пороки развития половых органов, опущение внутренних половых органов, варикозное расширение вен малого таза, спаечный процесс в малом тазу, туберкулез гениталий и др. [12, 13]. Боль может быть разной интенсивности, ноющего характера, способна начинаться до и заканчиваться после начала менструального кровотечения. Патофизиология дисменореи Еще в 1970-х годах XX в. была установлена роль простагландина (ПГ)F в патогенезе развития дисменореи, приводящей к сокращению матки и, соответственно, болевому синдрому [14, 15]. Позже H.Jabbour и соавт. в 2006 г. показали, что повышенный синтез не только ПГF, но и циклооксигеназы (ЦОГ) повышает сократительную способность матки [16]. Синтез ПГ в матке находится под контролем половых гормонов. В 1980 г. было показано, что эстрогены стимулируют образование ПГF2, а гестагены - блокируют [17]. Снижение уровня прогестерона перед менструацией приводит к освобождению из клеточных мембран фосфолипидов - преимущественно омега-6-жирных кислот, которые под влиянием фосфолипазы-2 преобразуются в арахидоновую кислоту. Она в дальнейшем преобразуется в ПГF2a (через ПГH2 и ПГE2), стимулирующий сократительную способность матки (см. рисунок) и вызывает боль и дискомфорт, с которыми сталкиваются женщины с дисменореей [18]. Существуют исследования, показывающие, что у части пациенток с дисменореей выявляются высокие концентрации арахидоновой кислоты, ПГF2a, ПГЕ2, лейкотриены В4 и С4 [19] по сравнению со здоровыми женщинами. ПГF2a был признан патогенетически наиболее важным фактором в развитии дисменореи [16]. Так, по данным ряда авторов [20], последние 80 лет отмечается неуклонный рост первичной дисменореи, что, скорее всего, связано не только с диетой с высоким содержанием омега-6-жирных кислот [21], но и большим количеством менструальных циклов, меньшим количеством беременностей и ранним менархе. Современные методы лечения дисменореи В настоящее время основными препаратами для устранения болевого синдрома при дисменорее являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и КОК. Известно, что большинство НПВП неспецифически подавляют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ферменты, например, ибупрофен. ЦОГ-2 локализуется в эндометрии на протяжении всего менструального цикла и является важнейшим катализатором образования ПГ, соответственно, болевого синдрома, и считается гормонзависимым ферментом. Что касается ЦОГ-1, то он поддерживает нормальный гомеостаз организма. В этой связи длительное применение НПВП для лечения болевого симптома при дисменорее, о чем свидетельствуют сводные данные плацебо-контролируемых исследований, может привести к нарушениям функции сердечно-сосудистой системы, печени и почек [22, 23]. ГК, блокирующая рост эндометрия и, следовательно, синтез ПГ, является одним из наиболее важных методов терапии дисменореи [18]. Приоритетной в использовании КОК при дисменорее остается возможность их длительного применения. Хлормадинона ацетат (ХМА) представляет собой производное прогестерона (17a-ацетокси-6-хлор-4,6-прегнадиен-3,20-дион), впервые синтезированное в 1961 г. После перорального применения он практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биодоступность составляет почти 100%. Локализуется в жировой ткани, а также эндометрии, миометрии, ткани шейки матки и маточных трубах. Период полувыведения составляет 34-39 ч [24, 25]. Метаболизм ХМА происходит путем гидроксилирования и деацетилирования через удаление группы кето- в положении С3. Основные метаболиты - 2a-, 3a- и 3b-гидрокси- производные обеспечивают антиандрогенный эффект ХМА. Большая часть метаболитов экскретируется через почки в виде глюкуронидов. ХМА в составе КОК ХМА входит в состав контрацептивного препарата Белара (2 мг ХМА и 0,03 мг ЭЭ) и успешно применяется в России с 1999 г. ХМА обладает выраженным гестагенным, антиандрогенным, антигонадотропным и в отличие от прогестерона - глюкокортикоидным эффектом. Антиандрогенный эффект ХМА реализуется путем связывания его с рецепторами андрогенов, конкурентно блокируя действие эндогенного тестостерона и дигидротестостерона, ингибируя активность фермента 5a-редуктазы. Антигонадотропный эффект ХМА проявляется за счет отрицательной обратной связи по отношению к секреции гонадотропина и был применим более 20 лет для контрацепции у женщин с высоким риском артериальной гипертензии [26]. A.Hanjalic-Beck и соавт. в 2012 г. провели исследование с включением 15 женщин репродуктивного возраста (от 18-42 лет) с диагностированной первичной дисменореей, не получавших гормональную терапию за последние 3 мес. У всех пациенток был взят аспират из полости матки. Авторы пришли к выводу, что ХМА оказывает выраженное супрессивное влияние на ЦОГ-2-экспрессию матричной РНК и уровень ПГF2a в ткани эндометрия человека не только как синтетический прогестаген, но и благодаря своему глюкокортикоидному эффекту. Также было показано, что прогестины более эффективно подавляют уровень арахидоновой кислоты по сравнению с глюкокортикоидами [19]. H.Lee и соавт. в 2007 г. показали, что преимуществом ХМА в терапии дисменореи является его влияние на ядерный фактор kB, играющий ключевую роль в синтезе ЦОГ-2 в эндометрии [27]. Таким образом, ХМА снижает синтез ПГ и ЦОГ-2 не только в связи с контрацептивным влиянием на эндометрий (тонкий эндометрий на фоне КОК), что демонстрирует его преимущество перед другими прогестинами. H.Maia и соавт. в 2008 и 2010 г. показали снижение синтеза ЦОГ-2 в эндометрии у женщин, принимающих КОК, которые содержат гестоден и дроспиренон [28, 29]. Однако несколько ранее H.Critchley и соавт. в 1999 г. и N.Sugino и соавт. в 2004 г. в своих исследованиях выявили, что данные гестагены индуцируют ЦОГ-2 и увеличивает концентрацию ПГF2a [30, 31]. Следовательно, КОК, содержащий ХМА (Белара), на сегодняшний день можно считать весьма эффективным препаратом в терапии дисменореи. Однако в связи с необходимостью длительного приема КОК важно учитывать и возможные побочные эффекты, в частности, у женщин с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Общеизвестно, что на фоне применения любых гормональных контрацептивов повышается риск тромбофилических осложнений, как венозных, включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), так и артериальных, включая острый инфаркт миокарда и инсульт [32]. В настоящее время доказано, что артериальные тромбозы при применении современных низкодозированных гормональных контрацептивов встречаются крайне редко. Риск их возникновения ассоциирован только с увеличением дозы ЭЭ>40 мкг/сут. У молодых здоровых женщин не выявлено повышения частоты острого инфаркта миокарда и ишемического или геморрагического инсульта при длительном применении низкодозированных эстроген-гестагенных препаратов по сравнению с теми, кто не применяет методы ГК. Значимое влияние на риск развития артериальных тромботических осложнений оказывают такие факторы, как курение, возраст старше 40 лет, гипертония, дислипидемия, ожирение и сахарный диабет. Все они, будучи независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, могут увеличивать риск развития инсульта и инфаркта у женщин, использующих контрацептивы с ЭЭ. Так, курение помимо негативного влияния на дыхательную систему и организм в целом обусловливает высокий риск развития артериальных тромботических осложнений. По данным Всемирной организации здравоохранения, количество случаев развития инфаркта миокарда у некурящих женщин моложе 35 лет, как принимающих, так и не принимающих гормональные контрацептивные препараты, составляет 4 на 10 тыс. в год. У молодых курящих женщин, не использующих методы ГК, показатель артериальных тромбозов в 2 раза выше и увеличивается с возрастом еще в 20 раз. При приеме комбинированных контрацептивов у женщин молодого возраста курение повышает частоту артериальных тромботических осложнений в 10 раз (около 40 случаев на 10 тыс. женщин в год), а у пациенток после 35 лет - в сотни раз (485 случаев на 10 тыс. женщин в год) [33, 34]. В отличие от артериальных тромботических осложнений частота венозных тромбозов на фоне приема гормональных контрацептивов увеличивается. В этой связи большинство исследований, посвященных изучению влияния синтетических аналогов половых гормонов на систему свертывания крови, ограничивается областью венозных тромбоэмболических осложнений - ТЭЛА и ТГВ. Было проведено несколько крупных исследований, оценивающих возможный риск венозных тромбоэмболий при применении разных видов гормональных контрацептивов [33-35]. В целом вероятность осложнений на фоне ГК повышается (преимущественно в виде ТГВ), но она значительно меньше, чем при беременности и в послеродовом периоде. Так, среди женщин репродуктивного возраста, некурящих и не принимающих гормональные контрацептивы, ОР развития венозных тромбозов составляет, по разным данным, от 2,1 до 4,7 случая на 10 тыс. женщин в год. Во время беременности этот риск возрастает в среднем в 6 раз - до 9,5-30 случаев на 10 тыс. женщин в год. В первые 6-8 нед послеродового периода частота венозных тромбозов увеличивается еще более значимо - в 14 раз и оценивается разными авторами от 19,4 до 50 случаев на 10 тыс. женщин в год [35]. В критериях приемлемости и безопасности использования методов контрацепции пациентки в возрасте старше 35 лет и выкуривающие менее 15 сигарет в день относятся к категории 2, а более 15 сигарет в день - к категории 4. Пациентки с ТГВ нижних конечностей и ТЭЛА в анамнезе или в настоящее время (ТГВ/ТЭЛА) и выявленными тромбогенными мутациями относятся к категории 4 приемлемости, с ТГВ/ТЭЛА у близких родственников и тромбофлебитами поверхностных вен в анамнезе - к категории 2, варикозное расширение вен не является противопоказанием к использованию комбинированных гормональных контрацептивов и относится к категории 1. В начале 1980-х годов C.Pelissier и J.Caby провели многочисленные проспективные исследования, посвященные оценке влияния ХМА (в составе КОК и менопаузальной гормональной терапии) на метаболизм липидов, углеводов, гемостаза и показатели артериального давления (АД). В исследование были включены 92 женщины 20-52 лет с высоким риском гипертонической болезни (трансплантация почки в анамнезе, гемодиализ, заболевания сердца, гиперлипидемия, тромбозы в анамнезе) [36]. Исследователями был выбран именно ХМА в связи с тем, что данный гестаген не оказывает влияния на параметры АД, не оказывает существенного влияния на толерантность к углеводам или секрецию инсулина, отсутствует клинически значимое влияние на гемостаз и липидный спектр крови [26]. Препарат ХМА был назначен в суточной дозе 10 мг с 8-26-го дня цикла на протяжении 1559 мес (суммарно). Результаты исследования показали высокую эффективность препарата (ни у одной женщины беременность не наступила), снижение уровня (в крови) фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов и отсутствие секреции прогестерона. Ни у одной пациентки не было зарегистрировано повышение исходных параметров АД. У 91 женщины было зарегистрировано снижение уровня холестерина и триглицеридов, у одной было установлено повышение уровня триглицеридов. Нормальные параметры АД были зарегистрированы у 91 пациентки, у одной (с почечной недостаточностью) - повышение. У 11 из 12 пациенток с гипертонической болезнью были зарегистрированы нормальные показатели АД. Позже, в 1987 г., C.Pelissier и соавт. [37] провели еще одно проспективное исследование у 20 пациенток с отягощенным соматическим анамнезом (стенокардия, тромбозы, гипертония, сахарный диабет, гиперлипидемия и тромбоэмболии), у которых изучалась клиническая и метаболическая переносимость ХМА. Всем пациенткам был назначен ХМА 5 мг утром и вечером на 18 или 21-й день цикла. Авторы оценивали динамику таких показателей, как: уровень глюкозы в крови, инсулина, общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), апопротеины и параметры гемостаза (антитромбин III и протеин С). Также изучались влияние на массу тела, параметры АД, антигонадотропная активность ХМА. Результаты исследования показали отсутствие существенных изменений всех изучаемых параметров. Было выявлено снижение уровня эстрадиола, прогестерона и лютеинизирующего гормона [37]. В другом исследовании, проведенном в 1990-х годах C.Pelissier и соавт. [36], изучена приемлемость ХМА у женщин с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, которым были противопоказаны КОК и гестагены, производные 19-нортестостерона. Это было открытое проспективное исследование, в котором 11 пациенток принимали утром и вечером 5 мг ХМА в течение 18-20 дней для контрацепции. В данном исследовании также не были выявлены изменения в параметрах массы тела, АД, уровня глюкозы в крови, инсулина, триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП. Через 1 год после применения отмечалось незначительное повышение антитромбина III, однако значения его нормализовались после 2,5 года применения ХМА. В 1999 г. та же группа исследователей изучала применение ХМА в сочетании с эстрадиолом для менопаузальной гормональной терапии [38]. Проводилось проспективное рандомизированное исследование на протяжении 18 мес, включая 6-месячное двойное слепое исследование с ХМА/ЭЭ и микродозированным препаратом - прогестерон/ЭЭ, у больных с высоким риском к гипертонической болезни. Результаты исследования показали, что ХМА/ЭЭ, так же как микродозированный прогестерон/ЭЭ, обладает высокой эффективностью и не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему и метаболическую активность организма [38]. В 1999 г. U.Winkler и соавт. также продемонстрировали отсутствие риска развития тромбоэмболических осложнений на фоне приема КОК, содержащего 0,03 мг ЭЭ и 2 мг ХМА, а также 0,03 мг ЭЭ и 0,15 мг дезогестрела [39]. В исследовании J.Conard и соавт. было показано, что применение ХМА как прогестинового орального контрацептива не оказывает негативного влияния на женщин с высоким риском венозных тромбоэмболий [40]. Последние, по данным F.Martinez и соавт., возникают, как правило, в течение одного года приема КОК при наличии предрасполагающих факторов [41]. Два независимых постмаркетинговых исследования, оценивающих эффективность и переносимость КОК, содержащего ХМА/ЭЭ, были проведены G.Schramm и соавт. и D.Steffens и соавт. [42, 43]. Оба исследования показали высокую эффективность контрацептива, индекс Перля составил 0,076 [42] и 0,04 [43]. У 504 (61,7%) из 817 пациенток в одном исследовании и 357 (89,3%) из 400 - в другом до приема ХМА/ЭЭ отмечались межменструальные кровянистые выделения и болезненные менструации (дисменорея). На фоне приема препарата у 84,7% женщин жалобы исчезли, у остальных отмечалась положительная динамика. [43]. Авторы не выявили каких-либо существенных побочных явлений на протяжении всего периода наблюдения. Авторами также был отмечен безусловно антиандрогенный эффект ХМА через 3 мес применения ХМА. В рандомизированном слепом многоцентровом исследовании была показана большая эффективность терапии акне контрацептивом, содержащим ХМА/ЭЭ, по сравнению с левоноргестрел/ЭЭ (применяется в лечении акне в Австрии) [44]. В 2002 г. в Германии на основании проведенного открытого неконтролируемого исследования у 1655 женщин были продемонстрированы высокая эффективность и безопасность исследуемого препарата ХМА/ЭЭ [45]. На протяжении всего периода наблюдения (22,337 цикла) у 12 женщин была установлена беременность, что было связано с неправильным приемом препарата. У 3 пациенток с варикозной болезнью нижних конечностей и дефицитом протеина С были зарегистрированы 3 случая тромбоэмболии. У одной из них был перелом ноги, в связи с чем женщина информировала о длительной иммобилизации, что, вероятно, и спровоцировало тромбоэмболию. У 53,4% пациенток из 64,1% было установлено полное исчезновение акне и себореи. Ни у одной из женщин не было зарегистрировано кровотечения. Что касается липидного спектра крови, то авторы пришли к выводу, что Белара снижает уровень ЛПНП и достоверно повышает ЛПВП, уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП, тем самым снижая риск развития атеросклероза [42]. В научно-поликлиническом отделении ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» имеется опыт применения КОК, содержащего 2 мг ХМА и 0,03 мг ЭЭ (Белара), у женщин с первичной дисменореей различной степени выраженности. Тщательно проанализированы клинические данные, эффективность и приемлемость препарата [46]. Под наблюдением находились 75 пациенток в возрасте от 18 до 40 лет. Средний возраст составил 26,4±4,1 лет. Средняя продолжительность менструального цикла 27,4±1,3 дня. Длительность дисменореи в среднем составила 6,3 года. Всем пациенткам был назначен препарат Белара в классическом режиме (21+7). Исчезновение симптомов уже на третьем цикле использования препарата отметили 54 (72%) пациентки и еще 15-20% - через 12 мес. Субъективная оценка, полученная при помощи визуальной аналоговой шкалы, показала, что после 3, 6 и 12 мес использования препарата Белара 72, 80 и 92% пациенток соответственно были удовлетворены или очень удовлетворены эффектом терапии, что сопровождалось повышением качества жизни женщин. В процессе наблюдения нами не было выявлено достоверных статистически значимых изменений массы тела. Анализ индивидуальных показателей АД до и в процессе контрацепции свидетельствовал об отсутствии влияния данного препарата на эти параметры. Анализ динамики биохимических параметров, липидного спектра крови и некоторых параметров гемостаза не выявил клинически и статистически значимых изменений, выходящих за пределы нормативных значений. Нами проанализированы также побочные эффекты, возникшие на фоне использования препарата Белара, которые наблюдались в основном в первые 2 мес применения КОК. Шесть пациенток отмечали скудные межменструальные кровянистые выделения, 3 женщины - ощущение тошноты, напряжение и тяжесть в молочных железах - 5 (6,7%), одна женщина в течение 1 курса лечения жаловалась на незначительное головокружение. Аллергических реакций выявлено не было. Все побочные эффекты исчезли самостоятельно и не потребовали дополнительной терапии. Контрацептивная эффективность препарата Белара составила 100%. Только у 5-6,7% женщин рекомендованная терапия дисменореи оказалась недостаточно эффективной, что явилось показанием для дополнительного обследования и подбора более радикальных методов лечения. Анализ полученных данных по поводу влияния препарата Белара на массу тела показал изменение средней массы тела с 61,7±9,1 кг исходно до 62,0±8,0 кг после шести циклов использования ЭЭ/ХMA. Также зафиксировано отсутствие влияния препарата Белара на углеводный обмен и чувствительность к инсулину. Отмечено незначительное повышение уровней холестерина ЛПВП и триглицеридов, однако соотношение холестерина ЛПВП/ЛПНП (p=0,02), аполипопротеина A1 (Apo-A1) и Apo-A1/апопротеина B значительно возросло (p=0,048). Таким образом, данные литературы и наш опыт показали, что КОК, содержащий 2 мг ХМА и 0,03 мг ЭЭ (Белара), является высокоэффективным, приемлемым и патогенетически обоснованным препаратом для терапии дисменореи. При длительном применении не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую систему, параметры гемостаза и метаболические показатели обмена веществ, что является весьма важным в отношении его безопасности.

About the authors

V N Prilepskaia

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: VPrilepskaya@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

A N Mgerian

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

E A Mezhevitinova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files