Comprehensive approach to the prevention and correction of postmenopausal osteoporosis

Full Text

Профилактика осложнений, связанных с остеопорозом, является одним из приоритетных направлений современной медицины. У женщин преобладает первичный остеопороз пострепродуктивного возраста (постменопаузальный и сенильный), по некоторым данным, достигая 85% в общей структуре заболевания [1]. Согласно International Osteoporosis Foundation (IOF) в странах Евросоюза около 22 млн женщин в возрасте от 50 до 84 лет имеют остеопороз [2]. Постменопаузальные остеопоротические изменения являются частью климактерических расстройств, возникающих в организме женщины в связи с формирующейся возрастной гипоэстрогенией [3, 4]. Наряду с этим нередко манифестируют обменные нарушения, обусловленные недостатком либо дефицитом ряда микроэлементов и витаминов. Прогрессирование остеопороза связано как с изменением структуры органического матрикса, так и с дезорганизацией метаболизма неорганических веществ. Остеобласты синтезируют коллаген, который является гарантом обеспечения прочности кости. Сформированная коллагеновая структура служит основой для минерализации - на первом этапе происходит нуклеация минералов (гидроксиапатита кальция), в результате которой в пространствах между коллагеновыми волокнами образуется кристаллическая решетка. Костная ткань содержит коллаген I типа, синтез которого осуществляется в несколько этапов и во многом определен влиянием таких микроэлементов как кальций (Ca), магний (Mg), марганец (Mn), цинк (Zn), медь (Cu) [5-7]. Недостаток последних так или иначе влияет на метаболизм коллагеновых волокон и сказывается на качественных характеристиках костной ткани, приводя к формированию остеопоротических изменений. Так, синтез матричной РНК и образование препроколлагена определены участием Mg- и Ca-зависимых протеинов. После отделения от препроколлагена сигнального пептида при воздействии пептидазы образуется проколлаген. Важное место в указанной цепочке биохимических процессов занимает гидроксилирование пролина и лизина в препроколлагене. Данная реакция происходит при воздействии монооксигеназ (пептидилпролингидроксилазы и пептидиллизингидроксилазы). В качестве кофакторов участвуют ионы железа и соли аскорбиновой кислоты. За гидроксилированием следует гликозилирование гидроксилизина под действием ферментов, содержащих в качестве кофакторов ионы Mn2+ и Ca2+. На следующем этапе осуществляется формирование тройной спирали тропоколлагена. При образовании тропоколлагена принимают участие ферменты проколлаген-N-протеиназа и проколлаген-С-протеиназа, действие которых обусловлено достаточным содержанием в организме ионов Zn2+. Между молекулами тропоколлагена формируются достаточно прочные ковалентные связи при участии лизилоксидазы при кофакторной роли ионов меди. После образования множественных ковалентных связей коллаген приобретает характерную прочность, которая и характеризует устойчивость костной ткани. Интересные данные были получены в отношении влияния ионов кальция на Са-чувствительный рецептор (calcium-sensing receptor, CaSR). Была продемонстрирована важная роль CaSR в процессах активации фибробластов, отвечающих за синтез коллагеновых волокон [8, 9]. Помимо коллагеновых микроструктур органический компонент кости состоит из гликозаминогликанов, гликопротеинов, RGD-содержащих и Gla-содержащих белков, от которых зависит уровень минерализации кости. Основной неорганической составляющей кости является гидроксиапатит кальция. Учитывая приведенные полиморфные механизмы патогенеза постменопаузального остеопороза, важен комплексный подход к проведению профилактики и лечения данной патологии. Одно из ведущих мест в коррекции остеопоротических изменений у женщин старше 50 лет занимает менопаузальная гормональная терапия. Кроме того, важное значение в регуляции костного метаболизма имеет кальций [10, 11]. Доказана остеопротективная роль данного микроэлемента при поступлении в организм как с пищевыми продуктами, так и в виде кальцийсодержащих препаратов. Использование в пищевом рационе добавок кальция считается доступным, малобюджетным и эффективным способом снижения риска переломов, связанных с остеопорозом [12, 13]. В организм человека около 70-80% кальция поступает с молочными продуктами. Медико-экономический анализ продемонстрировал, что достаточное потребление продуктов молока гражданами США приведет к уменьшению финансовых расходов в размере 209 млрд дол. США, связанных с медицинскими и социальными выплатами, направленными на лечение и реабилитацию пациентов с остеопорозом [14]. В то же время, несмотря на доказанную роль кальция в профилактике и комплексной коррекции остеопоротических изменений, во многих регионах России потребление данного микроэлемента является недостаточным. Уровень поступления кальция в организм у пациенток с остеопенией и остеопорозом значительно ниже, чем у лиц с нормальными показателями минеральной плотности костной ткани - 715 и 901 мг/сут соответственно [15, 16]. Поступление и усвоение кальция в организме снижается с увеличением возраста. К этому приводят как изменения пищевого рациона, так и увеличение числа разных заболеваний, снижающих абсорбцию в кишечнике. На основании проведенного исследования выявлено, что у женщин Московской области потребление кальция в периоде менопаузального перехода составляет 1050 мг/сут, в то время как в постменопаузальном периоде - 904 мг/сут. Наименьший уровень поступления отмечается после 70 лет [17]. Представляет интерес тот факт, что достаточное потребление кальция в постменопаузе значимо снижает риск развития артериальной гипертензии, колоректального рака и ожирения [18]. Не менее важным элементом в профилактике и лечении остеопороза является витамин D. Это жирорастворимый витамин, вырабатываемый при воздействии на кожу ультрафиолетовых лучей (колекальциферол, витамин D3). Кроме того, витамин D поступает в организм с пищевыми продуктами и кальцийсодержащими добавками (эргокальциферол, витамин D2). Обе изоформы подвергаются гидроксилированию, которое осуществляется двумя путями. В печени синтезируется 25-гидроксивитамин D [25(OH)D], или кальцидиол; в почках - 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH)2D] - кальцитриол. Витамин D обладает широким функциональным спектром, принимая участие в абсорбции кальция в кишечнике и обеспечении минерализации кости. За счет активации рецепторов витамина возникает экспрессия различных генов. Дефицит витамина D ассоциируется не только со снижением уровня костной массы, но и с повышением вероятности развития ряда аутоиммунных, онкологических, метаболических, сердечно-сосудистых, инфекционных заболеваний, депрессивных расстройств. Лабораторная диагностика выполняется на основании определения кальцидиола в крови. Указанная изоформа отражает суммарное количество витамина, синтезируемого в коже и поступающего с пищей. Период полураспада 25(OH)D составляет около 15 дней, в то время как активной формы витамина D - кальцитриола - лишь несколько часов. Кроме того, уровень 1,25(OH)2D зависит от активности паратиреоидного гормона, концентрации кальция и фосфатов в крови [19]. В связи с этим лабораторным индикатором содержания витамина D в организме является именно 25(OH)D. На основании консенсуса экспертов достаточными показателями для нормального функционирования костной ткани и оптимального общего состояния здоровья считаются значения кальцидиола в плазме крови более 75 нмоль/л (30 нг/мл). Уровень 25(OH)D в пределах 51-75 нмоль/л (21-30 нг/мл) считается недостаточным для поддержания здоровья скелета и удовлетворительного общего состояния. При показателях 25(OH)D<50 нмоль/л (20 нг/мл) говорят о его дефиците и о выраженном дефиците - при значениях 25(OH)D<25 нмоль/л (10 нг/мл) [20]. Анализ общемировых данных продемонстрировал значительную распространенность недостаточности и дефицита витамина D у женщин в постменопаузе в разных странах: в Японии - у 90%, США - 75%, России - 55,7-83,2% [21-23]. С возрастом возникает закономерное снижение способности кожи синтезировать витамин D3. Наряду с этим снижается уровень образования 1,25(OH)2D в почках, что приводит в итоге к недостатку витамина в организме. Дефицит витамина D провоцирует уменьшение абсорбции кальция в кишечнике - как следствие, развиваются вторичный гиперпаратиреоз и активация резорбтивных процессов в костной ткани. В образовании активной формы - витамина D принимает участие ряд других витаминов и микроэлементов [24, 25]. В публикациях была продемонстрирована роль витамина K, токоферола, аскорбиновой, фолиевой, никотиновой кислот в метаболизме указанного витамина. Рибофлавин участвует в процессах гидроксилирования, превращая витамин D в его гормонально активную форму. Значимую роль в костном обмене играют остеотропные микроэлементы, такие как: цинк, медь, марганец, бор, которые влияют на процессы формирования костного матрикса [26]. Цинк входит в состав ряда ферментов, которые участвуют в процессах метаболизма. Синтез многих гормонов, в том числе инсулина, зависит от данного микроэлемента. Значительная часть цинка депонируется в костной ткани, при этом его снижение в организме ведет к нарушению костного гомеостаза и развитию остеопоротических изменений. Среди продуктов питания цинк содержится в говядине, птице, печени, крупах, яичном желтке, сыре, бобах, кунжуте, тыквенных семечках, морепродуктах. Суточная потребность в цинке у женщин составляет 12-18 мг. Другим важным микроэлементом, участвующим в обменных процессах костной ткани, является медь. Как уже отмечалось, ионы меди действуют в качестве кофактора фермента лизилоксидазы, обусловливая формирование межмолекулярных поперечных связей коллагена. Источники меди: чечевица, печень, хлебопродукты, картофель, чай, какао, кофе, сливы. Потребность в меди - 0,5-6 мг/сут. В последнее время появилось значительное количество публикаций, демонстрирующих важную роль так называемого «окислительного стресса» в формировании постменопаузальных остеопоротических изменений [27, 28]. Определенное значение при этом имеет возрастзависимое снижение активности антиоксидантной системы. Указанные вещества предотвращают избыточное образование активных форм кислорода, которые опосредовано через взаимодействие с RANCL (Receptor activator of NF-kappa B ligand) принимают участие в дифференцировке гемопоэтических клеток, способствуя формированию остеокластов [29]. Одним из представителей антиокисительной системы является супероксиддисмутаза. Учитывая, что в состав супероксиддисмутазы входят такие микроэлементы, как медь и цинк, их дефицит ведет к подавлению антиоксидантной защиты, активации остеокластогенеза и формированию остеопоротических изменений [30]. Немаловажную роль в резорбции костной ткани играет недостаточность марганца. Марганец участвует в процессах окисления, входит в состав ферментов, влияющих на остеометаболизм. Его дефицит в организме ассоциирован со снижением уровня кальция в кости. Марганец содержится в темном рисе, овсе, хлебопродуктах, орехах, печени, почках, петрушке, чае. Суточная потребность в марганце - 0,4-10 мг. Метаболизм витамина D отчасти зависит от концентрации в организме бора (B). Указанный микроэлемент влияет на активность паратиреоидного гормона. Снижение уровня содержания в организме бора ведет к формированию остеопоротических изменений. Среди пищевых продуктов наибольшим содержанием бора характеризуются яйца, виноград, яблоки, груши, миндаль, сливы, морковь, кабачки, патиссоны. Суточная потребность в боре составляет 2 мг. Существуют работы, в которых показано важное значение недостаточности магния в формировании остеопороза [24, 31]. Дефицит данного микроэлемента ассоциирован со снижением костной массы. В свою очередь, адекватное поступление в организм магния способствует стабилизации показателей минеральной плотности кости. Источниками магния являются тыквенные семечки, пшеничные отруби, овес, миндаль, кедровые и грецкие орехи, семена подсолнечника, какао, шоколад. Суточная норма потребления магния составляет 6-8 мг/кг. Как уже отмечалось, питание, обогащенное содержанием кальция, и использование кальцийсодержащих препаратов значимо снижает риск развития остеопоротических изменений и связанных с ними переломов. Кальций способствует сохранению костной массы и усиливает остеопротективное действие эстрогенов [32]. Уровень потребности кальция для организма женщины зависит от возраста. До наступления менопаузы вне беременности норма потребления кальция составляет 1000 мг/сут. В отношении рекомендуемой нормы поступления кальция в постменопаузальном периоде нет единого мнения. В проведенном метаанализе продемонстрировано снижение риска переломов при поступлении кальция в организм в объеме 1200 мг [33]. Однако увеличение потребления кальция свыше 2000 мг в сутки ассоциировано с рядом заболеваний [34]. Проведенные исследования показывают меньшую эффективность изолированной терапии препаратами кальция, чем в комплексе с витамином D [35]. Результат использования витамина D в профилактике остеопоротических переломов определяется дозой препарата. Применение указанного витамина в дозировке 700-800 ME способствует уменьшению риска переломов бедренной кости, а также внепозвоночных переломов иной локализации на ближайшие 2-5 лет [36]. Кроме того, ряд публикаций продемонстрировал снижение риска падений на 35-46% при приеме витамина D в дозировке 700-800 ME/сут, что, соответственно, уменьшало вероятность возникновения переломов [37]. Обзор рандомизированных клинических исследований свидетельствует об отсутствии значимого влияния на частоту переломов при изолированном приеме витамина D. Однако использование витамина D в сочетании с препаратами кальция приводило к уменьшению частоты случаев перелома костей тазобедренного сустава или других непозвоночных переломов [18]. В связи с тем, что прочность костной ткани во многом обусловлена совокупным состоянием органических и неорганических компонентов, в проведении корректирующих мероприятий необходимо осуществлять многокомпонентное воздействие на остеоид и минеральные структуры костной ткани. Учитывая приведенные данные, в клинической практике с целью профилактики постменопаузальных остеопоротических изменений нашел широкое применение комбинированный препарат Кальцемин®, содержащий кальций (250 мг), витамин D3 (50 МЕ) и остеотропные микроэлементы, регулирующие обмен кальция (цинка оксид - 2 мг, меди оксид - 0,5 мг, марганца сульфат - 0,5 мг, натрия бората декагидрат - 50 мкг). В результате осуществляется комплексное остеопротективное воздействие. Наряду с препаратом Кальцемин® в комплексной терапии остеопороза и остеопоротических переломов используется Кальцемин® Адванс, отличающийся несколько большим содержанием указанных активных веществ. Кальцемин® Адванс содержит кальций (500 мг), витамин D3 (200 МЕ), цинка оксид (7,5 мг), меди оксид (1 мг), марганца сульфат (1,8 мг), натрия бората декагидрат (250 мкг). Кроме того, в данный препарат включен магний (40 мг), дефицит которого нарастает в постменопаузе. Важным преимуществом Кальцемина является то, что в его состав входят соли кальция в виде карбоната и цитрата. Указанные соединения характеризуются наибольшим содержанием элементарного кальция. Кроме того, мультикомпонентность препарата Кальцемин® Адванс позволяет воздействовать на разные звенья костного гомеостаза, а дозировки содержащихся в нем активных веществ - не только проводить профилактику остеопороза, но и осуществлять комплексное лечение уже свершившихся переломов. Оба препарата прошли широкую апробацию, продемонстрировав клиническую эффективность в профилактике и терапии остеопороза [38, 39]. Так, при проведении рандомизированного исследования у женщин постменопаузального периода, применяющих в течение года комплексный препарат Кальцемин® Адванс, отмечались стабильные показатели минеральной плотности кости поясничных позвонков по сравнению с лицами контрольной группы. Кроме того, выявлено значительное снижение болевого синдрома. При этом частота побочных эффектов не превышала 10% [40]. Таким образом, при осуществлении коррекции постменопаузальных остеопоротических изменений необходим комплексный подход с учетом различных звеньев нарушения костного метаболизма. Наряду с менопаузальной гормональной терапией одно из ключевых мест при осуществлении профилактики и лечения остеопороза занимает достаточное поступление в организм кальция, витамина D и остеотропных микроэлементов.

About the authors

I S Zakharov

Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: isza@mail.ru
650056, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a

G I Kolpinskiy

Medical Health Center

650991, Russian Federation, Kemerovo, ul. Kuzbasskaya, d. 37

M V Ponomareva

Medical Health Center

650991, Russian Federation, Kemerovo, ul. Kuzbasskaya, d. 37

References

Supplementary files