Cancer of the vulva: genetic aspects of pathogenesis

Cover Page

Cite item

Abstract

The review is devoted to genetic research in cancer of the vulva. In genetic changes, the mutation irreversibly changes the nucleotide sequence of DNA, or the number of copies of chromosomes changes per cell. In epigenetics, the nucleotide sequence remains unchanged, but gene activity is regulated by methylation of DNA or modification of histones. Most of the studies analyzed are devoted to the study of mutations in the TP53 gene. Many studies indicate that somatic mutations are more common in HPV-negative than in HPV-positive patients. Epigenetic studies in the main devoted to hypermethylation. The gene CDKN2A is most often studied in epigenetic terms. For most of the studied genes, hypermethylation occurs more often in squamous cell carcinoma of the vulva than in the precursors.

Full Text

Введение Рак вульвы - редкое злокачественное заболевание, на которое приходится менее 5% злокачественных опухолей в гинекологии [1, 2]. Большинство из этих опухолей являются плоскоклеточным раком вульвы (ПРВ). В развитых странах годовая заболеваемость ПРВ составляет от 2 до 3 случаев на 100 тыс. женщин и увеличивается с возрастом [3-5]. Патогенез ПРВ можно разделить на зависимый от вируса папилломы человека (ВПЧ), затрагивающий чаще молодых женщин, и ВПЧ-независимый, поражающий чаще пожилых пациентов [2, 5, 6]. ВПЧ-зависимый путь составляет 20-40% ПРВ, включая в себя интраэпителиальную неоплазию вульвы (VIN) 1-3-й степени, и в качестве предшественника обычно выступает классическая интраэпителиальная неоплазия вульвы (сVIN) [5, 7]. ВПЧ-зависимый путь чаще встречается у молодых женщин и связан с курением, большим числом сексуальных партнеров и скомпрометированным иммунным статусом [3, 5]. За последние 2 года частота сVIN увеличилась и даже удвоилась в некоторых странах, однако риск прогрессирования поражения сVIN в ПРВ довольно низкий [3, 6]. ВПЧ-независимый путь, как правило, связан с мутациями в гене TP53 и в основном встречается у пожилых женщин [3, 5, 8]. Этот путь ассоциирован со склерозирующим лишаем (LS), хроническим дерматозом, связанным с аутоиммунными заболеваниями. Примерно у 3-5% женщин склерозирующий лишай прогрессирует в ПРВ [9]. Предшественником ВПЧ-независимого ПРВ считается дифференцированная интраэпителиальная неоплазия вульвы (dVIN), также известная как VIN Simplex, с более высоким злокачественным потенциалом, чем сVIN [6]. dVIN трудно диагностируется как клиницистами, так и гистологам и из-за трудноуловимого клинического и гистологического облика [10]. ВПЧ-независимый ПРВ ассоциирован с гораздо худшим прогнозом, чем ВПЧ-зависимый ПРВ [8]. Информация о генетических и эпигенетических изменениях, играющих роль в канцерогенезе рака вульвы, может дать дополнительное ценное представление о его этиологии. Знания о генетических изменениях и эпигенетическом статусе могут помочь в прогнозировании и проведении целенаправленной терапии. Обсуждение В настоящее время все большее число исследователей сосредотачивается на изучении генетических и эпигенетических изменений рака вульвы. Большинство исследований в этом направлении посвящено изучению мутаций в гене TP53. Многие исследователи указывают на тот факт, что соматические мутации наиболее распространены у ВПЧ-отрицательных пациентов. Так, изучение мутаций в ВПЧ-независимом ПРВ в основном было сосредоточено на гене-супрессоре опухоли TP53 [3, 7, 11, 12]. Мутации в TP53 считаются ранним событием в развитии ПРВ, так как они также обнаруживаются в dVIN, и склерозирующего лишая [3, 6, 7, 11, 13]. Помимо мутаций TP53 в ПРВ и его предшественниках, были описаны еще мутации в генах-супрессорах опухолей PTEN, CDKN2A и др. [14, 15]. Полный список генов, мутации в которых были ассоциированы с раком вульвы, представлен в табл. 1. Соматические мутации чаще всего изучались и детектировались в TP53 с частотой до 70% у склерозирующего лишая, 60% - у VIN и 81% - у рака вульвы [51]. Мутации в CDKN2A не были обнаружены в склерозирующем лишае или VIN, но имели место в ПРВ [38, 49]. Большинство исследований по генетическим и эпигенетическим изменениям указывают на то, что мутации ВПЧ и ТР53 играют почти раздельные, но ключевые роли в канцерогенезе ПРВ. Есть данные, указывающие на то, что вероятность соматических мутаций у пациентов с ВПЧ значительно ниже, чем у пациентов без ВПЧ [7, 12, 15]. Другими видами генетических изменений являются аллельные дисбалансы или изменения количества копий в ПРВ и его предшественниках, в которых изменяется количество копий хромосом на клетку [52-55]. Аллельные дисбалансы чаще всего наблюдаются на хромосомах 3, 8, 11, 13 и 17. При изучении общего индекса ДНК обнаружились высокие проценты анеуплоидии и тетраплоидии [53, 56]. При этом самый высокий процент анеуплоидии и тетраплоидии наблюдается в ВПЧ-независимом ПРВ [52]. Помимо генетических мутаций, эпигенетические изменения также могут играть роль в развитии рака вульвы. Эпигенетические изменения определяются как наследственные изменения экспрессии генов без изменений в последовательности ДНК. Наиболее известным эпигенетическим изменением является гиперметилирование островов CpG в промоторных областях генов [57-59]. Объем исследований эпигенетических изменений в ПРВ и его предшественниках относительно мал, но исследования в этом направлении показали свою эффективность при развитии целенаправленной терапии других типов рака. Все работы в этом направлении посвящены гиперметилированию, а другие эпигенетические изменения в ПРВ, такие как ремоделирование хроматина или модификации гистонов, не изучались. Наиболее изученным в эпигенетическом плане является ген CDKN2A [15, 31, 58, 60-62]. Найденные частоты гиперметилирования сильно различаются между LS, VIN и ПРВ. Было описано гиперметилирование промоторов RASSF2A, MGMT и TSP1 при раке вульвы [58]. Тенденция заключается в том, что в ПРВ наблюдается бóльшее количество гиперметилирования. Список всех генов, проверенных на гиперметилирование, представлен в табл. 2. Совокупное число генетических изменений увеличивается с увеличением степени дисплазии и стадии рака. Частота обнаруженных мутаций сильно варьирует в разных исследованиях. Эти различия отчасти можно объяснить составом исследуемых когорт. Изучаемые когорты пациентов могут варьировать в зависимости от возраста и этнического состава или стадии опухоли, которая, как известно, связана с генетическими изменениями. Кроме того, различия в используемых методах анализа могут сыграть свою роль. В заключение следует отметить, что генетические и эпигенетические изменения обнаруживаются тем чаще, чем выше стадии предшественника и опухоли, и более распространены у ВПЧ-отрицательных пациентов, чем у ВПЧ-положительных. Однако количество исследований генетических и эпигенетических изменений в раке вульвы относительно невелико по сравнению с другими видами рака, и поэтому наши знания в этом вопросе остаются сильно ограниченными. Большинство генетических исследований сосредоточены на мутациях гена TP53, которые являются наиболее частым генетическим изменением в большинстве раковых заболеваний человека. Развитие современных технологий в генетическом анализе, таких как секвенирование следующего поколения (NGS), может дать нам более глубокое представление о мутационном, эпигенетическом ландшафте и этиологии рака вульвы.
×

About the authors

V V Sobolev

Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology of the Russian Academy of Sciences; I.I.Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

119991, Russian Federation, Moscow, Leninskiy pr-t, d. 38a, korp. 1

Z A Nevozinskaya

Moscow Scientific and Practical Center of Dermatology and Venereology and Cosmetology of the Department of Health of Moscow

Email: marykor@bk.ru
119071, Russian Federation, Moscow, Leninskiy pr-t, d. 17

A G Soboleva

Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology of the Russian Academy of Sciences

119991, Russian Federation, Moscow, Leninskiy pr-t, d. 38a, korp. 1

I M Korsunskaya

Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology of the Russian Academy of Sciences

119991, Russian Federation, Moscow, Leninskiy pr-t, d. 38a, korp. 1

References

  1. Stewart B.W, Wild C; International Agency for Research on Cancer; World Health Organization. World cancer report 2014. Lyon; Geneva. International Agency for Research on Cancer ; Distributed by WHO Press, 2014. http: //search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&scope=site&db=nlebk&db=nlabk&AN=979458.
  2. Gadducci A, Tana R, Barsotti C et al. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 83 (1): 71-83.
  3. Pino M, Rodriguez-Carunchio L, Ordi J. Histopathology 2013; 62 (1): 161-75.
  4. Schuurman M.S, van den Einden L.C, Massuger L.F et al. Eur J Cancer 2013; 49 (18): 3872-80.
  5. Van de Nieuwenhof H.P, Massuger L.F, van der Avoort I.A et al. Eur J Cancer 2009; 45 (5): 851-6.
  6. Glenn McCluggage W. Pathology 2013; 45 (3): 214-28.
  7. Pinto A.P, Miron A, Yassin Y et al. Mod Pathol 2010; 23 (3): 404-12.
  8. Van der Avoort I.A, Shirango H, Hoevenaars B.M et al. Int J Gynecol Pathol 2006; 25 (1): 22-9.
  9. Rolfe K., Eva L.J, MacLean A.B et al. Int J Gynecol Cancer 2001; 11 (2): 113-8.
  10. Kokka F, Singh N, Faruqi A et al. Int J Gynecol Cancer 2011; 21 (7): 1297-305.
  11. Rolfe K.J, MacLean A.B, Crow J.C et al. British J Cancer 2003; 89 (12): 2249-53.
  12. Choschzick M, Hantaredja W, Tennstedt P et al. Int J Gynecol Pathol 2011; 30 (5): 497-504.
  13. Raspollini M.R, Asirelli G, Moncini D, Taddei G.L. Am J Obstet Gynecol 2007; 197 (6): 592.e1-592.e5.
  14. Holway A.H, Rieger-Christ K.M, Miner W.R et al. Clin Cancer Res 2000; 6 (8): 3228-35.
  15. Soufir N, Queille S, Liboutet M et al. Br J Dermatol 2007; 156 (3): 448-53.
  16. Pilotti S, Donghi R, D’Amato L et al. Diagn Mol Pathol 1993; 2 (4): 248-56.
  17. Kurvinen K, Tervahauta A, Syrjänen S et al. Anticancer Res 1994; 14 (1A): 177-81.
  18. Lee Y.Y, Wilczynski S.P, Chumakov A et al. Oncogene 1994; 9 (6): 1655-9.
  19. Pilotti S, D’Amato L, Della Torre G et al. Diagn Mol Pathol 1995; 4 (4): 239-48.
  20. Milde-Langosch K, Albrecht K, Joram S et al. Int J Cancer 1995; 63 (5): 639-45.
  21. Kim Y-T, Thomas N.F, Kessis T.D et al. Human Pathology 1996; 27 (4): 389-95.
  22. Sliutz G, Schmidt W, Tempfer C et al. Gynecol Oncol 1997; 64 (1): 93-8.
  23. Ngan H.Y, Cheung A.N, Liu S et al. Eur J Cancer 1999; 35 (3): 481-4.
  24. Flowers L.C, Wistuba I.I, Scurry J et al. J Soc Gynecol Investig 1999; 6 (4): 213-21.
  25. Marin M.C, Jost C.A, Brooks L.A et al. Nat Genet 2000; 25 (1): 47-54.
  26. Brooks L.A, Tidy J.A, Gusterson B et al. Cancer Res 2000; 60 (24): 6875-7.
  27. Wada H, Enomoto T, Yoshino K et al. Am J Clin Pathol 2000; 114 (3): 371-9.
  28. O’Nions J, Brooks L.A, Sullivan A et al. Br J Cancer 2001; 85 (10): 1551-6.
  29. Vanin K, Scurry J, Thorne H et al. J Investig Dermatol 2002; 119 (5): 1027-33.
  30. Reddy A, Yuille M, Sullivan A et al. Br J Cancer 2002; 86 (5): 756-60.
  31. Gasco M, Sullivan A, Repellin C et al. Oncogene 2002; 21 (12): 1876-81.
  32. Chulvis do Val I.C, Almeida Filho G.L, Valiante P.M et al. J Reprod Med 2004; 49 (11): 868-74.
  33. Almeida G, do Val I, Gondim C et al. J Reprod Med 2004; 49 (10): 796-9.
  34. Osakabe M, Hayashi M, Katayama Y et al. Pathol Int 2007; 57 (6): 322-7.
  35. Tapp R.A, Feng J, Wesley J.J et al. J Investig Dermatol 2007; 127 (11): 2563-76.
  36. Aulmann S, Schleibaum J, Penzel R et al. J Clin Pathol 2008; 61 (9): 1034-7.
  37. Gambichler T, Terras S, Kreuter A, Skrygan M. Br J Dermatol 2014; 170 (3): 687-93.
  38. Trietsch M.D, Spaans V.M, ter Haar N.T et al. Gynecol Oncol 2014; 135 (1): 149-55.
  39. Hay C.M, Lachance J.A, Lucas F.L et al. J Low Genit Tract Dis 2016; 20 (3): 252-6.
  40. Qvick A, Sorbe B, Helenius G et al. Med Oncol 2017; 34 (3). http://link.springer.com/10.1007/s12032-017-0893-6
  41. Kashofer K, Regauer S. Gynecol Oncol 2017; 146 (2): 314-8.
  42. Carrone A, Riganelli L, Savone D et al. Tumori 2017; 103 (6): 511-5.
  43. Sznurkowski J.J, Żawrocki A, Biernat W. Oncotarget 2017; 8 (28). http://www.oncotarget.com/fulltext/17581
  44. Cao H, Wang S, Zhang Z, Lou J. PLoS ONE 2016; 11 (3): e0152459.
  45. Growdon W.B, Boisvert S.L, Akhavanfard S et al. Gynecol Oncol 2008; 111 (2): 289-97.
  46. Lavorato-Rocha A.M, Anjos L.G, Cunha I.W et al. Methods 2015; 77-8: 20-4.
  47. Prigge E-S, Urban K, Stiegler S et al. Hum Pathol 2014; 45 (11): 2347-54.
  48. Palisoul M.L, Mullen M.M, Feldman R, Thaker P.H. Gynecol Oncol 2017; 146 (2): 305-13.
  49. Spaans V.M, Trietsch M.D, Crobach S et al. PLoS ONE 2014; 9 (3): e93451.
  50. Watkins J.C, Howitt B.E, Horowitz N.S et al. Mod Pathol 2017; 30 (3): 448-58.
  51. Trietsch M.D, Nooij L.S, Gaarenstroom K.N, van Poelgeest M.I.E. Gynecol Oncol 2015; 136 (1): 143-57.
  52. Bryndorf T, Kirchhoff M, Larsen et al. Cytogenet Genome Res 2004; 106 (1): 43-8.
  53. Micci F, Panagopoulos I, Haugom L et al. Genes Chromosomes Cancer 2013; 52 (6): 551-63.
  54. Lavorato-Rocha A.M, de Melo Maia B, Rodrigues I.S et al. Ann Surg Oncol 2013; 20 (1): 31-9.
  55. Yangling O, Shulang Z, Rongli C et al. Eur J Gynaecol Oncol 2007; 28 (6): 442-6.
  56. Scheistrøen M, Tropé C, Pettersen E.O, Nesland J.M. Cancer 1999; 85 (5): 1133-8.
  57. Worsham M.J, Chen K.M, Meduri V et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006; 132 (6): 668.
  58. Guerrero D, Guarch R, Ojer A et al. Int J Cancer 2011; 128 (12): 2853-64.
  59. Kelemen L.E, Köbel M, Chan A et al. Biomed Res Int 2013; 2013: 815894.
  60. Oonk M.H, Eijsink J.J, Volders H.H et al. Gynecol Oncol 2012; 125 (2): 352-7.
  61. Lerma E, Esteller M, Herman J.G, Prat J. Hum Pathol 2002; 33 (11): 1120-5.
  62. Aidé S, Lattario F.R, Almeida G et al. J Low Genit Tract Dis 2010; 14 (4): 282-6.
  63. Guerrero-Setas D, Pérez-Janices N, Ojer A et al. Histopathology 2013; 63 (5): 659-69.

Copyright (c) 2018 Sobolev V.V., Nevozinskaya Z.A., Soboleva A.G., Korsunskaya I.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies