Efficacy of Elevit® Vitamin-Mineral Complex Pronatal from early pregnancy for improvement of obstetric and perinatal outcomes

Full Text

Введение Проблемам сбалансированного питания беременных и кормящих женщин уделяется пристальное внимание как в России, так и во всем мире. Оптимальная обеспеченность витаминами и минералами женщины в гестационном периоде, когда потребность в эссенциальных микронутриентах существенно повышена, является необходимым условием для физиологического течения беременности и полноценного развития плода [1-3]. В отечественных и зарубежных публикациях последних лет показано, что дефицит микронутриентов у беременных и кормящих женщин создает серьезную угрозу здоровью матери и ребенка, увеличивает риски осложнений беременности, невынашивания, врожденных пороков развития плода, младенческой заболеваемости и смертности, недоношенности, нарушений нервно-психического и физического развития детей [1-7]. Есть данные, что полигиповитаминоз у беременных достоверно повышает риск плацентарной недостаточности, внутриутробной гипоксии и задержки роста плода [2, 6]. Неудовлетворительное питание матери во время беременности и грудного вскармливания взаимосвязано с ростом хронических болезней у детей. Эпигенетические изменения у плода при недостаточном питании матери, нарушения активности процессов метилирования ДНК в раннем возрасте определяют фенотип и состояние здоровья человека в последующие годы, влияют на формирование хронической патологии и предрасположенность к метаболическим нарушениям, заболеваниям желудочно-кишечного тракта. Изменения метаболизма сохраняются на всю жизнь, усиливаются при персистировании дефицита микронутриентов после рождения и определяют высокий риск развития у детей метаболических нарушений в центральной нервной системе (ЦНС), а также в эндокринной и иммунной [8]. По данным ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» в рационе жителей Российской Федерации на фоне природного йододефицита отмечается недостаточное содержание большинства витаминов группы В, витамина D, кальция и ряда микроэлементов. Согласно проведенным в 2015-2016 гг. выборочным обследованиям в Московском регионе, Самаре, Нижнем Новгороде, Архангельске, Ямало-Ненецком автономном округе недостаток витамина D по уровню в крови обнаруживался у 57,5%, витаминов группы В - 2,6 34,5%, А и Е - 5,3-10,8% взрослого трудоспособного населения. Полигиповитаминозы (недостаток трех и более витаминов) были выявлены у 22-38% взрослых [9]. Недостаточность витаминов у женщин детородного возраста и беременных в РФ широко распространена независимо от времени года и климатогеографической зоны проживания. Дефицит витаминов В1 регистрируется у 5-16% обследованных, В2 - 32-39%, В6 - 7-90%, D - 25-48%, С - 13-39%, каротина - 40-90%, А и Е - 4-13% [2, 6]. У москвичек на сроках беременности 6-38 нед в зимне-весенний период 2015 г. наиболее часто выявляли недостаток витаминов В2, D и b-каротина - в 49-66% случаев. Частота обнаружения сочетанного недостатка двух витаминов составила 29%, трех - 21%, четырех - 10%, пяти - 5%. Всеми изученными витаминами (А, Е, С, D, В2, В6, В12, фолиевой кислотой) и b-каротином были обеспечены лишь 8% беременных [2]. Наряду с гиповитаминозами у беременных и кормящих женщин России высока частота алиментарного дефицита эссенциальных микроэлементов - железа, йода, цинка, селена, что обусловливает высокий риск анемии беременных, гестационного сахарного диабета, преэклампсии, невынашивания, преждевременных родов, аномалий родовой деятельности, внутриутробной гипоксии и пороков развития плода, задержки внутриутробного роста либо макросомии плода, необратимых нарушений формирования мозга ребенка [4, 8, 10, 11]. По официальным статистическим данным в РФ остаются высокими заболеваемость беременных женщин анемией (2010 г. - 34,7%; 2016 г. - 32,7%), частота нарушений родовой деятельности (2010 г. - 92,9‰; 2016 г. - 83,1‰), преждевременных родов (2010 г. - 3,9%; 2016 г. - 4,5%). В 7,7 раза увеличилось число беременных с сахарным диабетом (2010 г. - 0,4%; 2016 г. - 3,1%). Практически не уменьшается число рожденных больными детей с массой тела 1000 г и более (2010 г. - 35,5%; 2016 г. - 31,8% от числа детей, родившихся живыми), численность детей с врожденными аномалиями (2010 г. - 3,0%; 2016 г. - 3,0%) [12]. Очевиден тот факт, что возможным вариантом снижения распространенности указанных акушерских и перинатальных осложнений является оптимизация витаминной и микроэлементной обеспеченности будущих матерей. Одним из эффективных способов профилактики дефицита микронутриентов считается регулярный прием витаминно-минеральных комплексов (ВМК), содержащих набор витаминов и микроэлементов в дозировках, соответствующих адекватному уровню суточного потребления [1, 5, 13-15]. Среди женщин, постоянно принимающих ВМК, дефицит витаминов выявляется реже или не обнаруживается вовсе [2]. Прием не отдельных препаратов витаминов либо микроэлементов, а ВМК обоснован тем, что организм зачастую испытывает одновременный дефицит нескольких микронутриентов, что нарушает взаимодействия между микронутриентзависимыми физиологическими и биохимическими процессами [2, 7]. Например, доказано преимущество использования ВМК по сравнению с приемом только препаратов железа и фолиевой кислоты [16]. Применение ВМК, содержащих 800 мкг фолиевой кислоты, значительно эффективнее для предотвращения дефектов нервной трубки по сравнению с более высокими дозами монопрепаратов фолиевой кислоты [13]. Регулярный прием сбалансированных ВМК беременной женщиной приводит к значительному снижению наиболее частых осложнений беременности, преждевременных родов, невынашивания, пороков развития и макросомии плода, показателей перинатальной смертности, мертворождения, заболеваемости новорожденных, числа детей с низкой массой тела при рождении и низким гестационным возрастом [1, 2, 4, 5, 13, 17]. Для предупреждения акушерских и перинатальных осложнений чрезвычайно важна прегравидарная подготовка с началом профилактического приема ВМК не менее чем за 3 мес до зачатия. К сожалению, в России число супружеских пар, получавших прегравидарную подготовку, не превышает 4%, а около 40% беременностей являются незапланированными [18]. По результатам российского исследования «Прогностик», в которое были включены 5421 беременная женщина, лишь 7,1% из них получали ВМК с прегравидарного периода [17]. Таким образом, в лучшем случае беременные женщины начинают принимать ВМК к концу I триместра гестации, после постановки на учет в женской консультации. Следовательно, в практических целях важно анализировать результаты региональных исследований эффективности и целесообразности непрерывного приема ВМК с ранних сроков гестации для обеспечения оптимального витаминно-минерального статуса будущей матери на протяжении всей беременности и снижения риска ассоциированных с гиповитаминозами и гипомикроэлементозами акушерских и перинатальных осложнений. Одним из наиболее эффективных и безопасных витаминно-минеральных препаратов, на протяжении ряда лет успешно применяемых у женщин при прегравидарной подготовке, беременности и кормлении грудью, во многих странах мира и РФ является Элевит® Пронаталь. Это хорошо известный акушерам-гинекологам, неонатологам и педиатрам сбалансированный ВМК, содержащий 12 основных витаминов и 7 минералов в физиологических дозировках, в том числе 800 мкг фолиевой кислоты, 60 мг железа фумарата и 500 МЕ витамина D3 (колекальциферола). Данный препарат имеет самую весомую по сравнению с другими ВМК доказательную базу по профилактике дефектов нервной трубки и других пороков развития плода, анемии беременных, достоверному снижению частоты головокружения, тошноты и рвоты в I триместре гестации [13, 19]. По результатам одного из российских исследований у беременных, получавших Элевит® Пронаталь, были отмечены достоверное возрастание уровня сывороточного железа и снижение уровня гомоцистеина в крови, а также уменьшение в 4,5 раза частоты преэклампсии по сравнению с популяционной в РФ [20]. Подробный обзор результатов исследований по эффективности, безопасности и целесообразности для матери, плода, новорожденного назначения мультивитаминно-минеральных комплексов по критериям доказательной медицины, в частности препарата Элевит® Пронаталь, опубликован в 2017 г. В.Е.Радзинским и соавт. [15]. Более 20 лет авторы данной публикации посвятили изучению фактического питания, микронутриентного статуса беременных и кормящих женщин, проживающих в Саратовской области, а также возможностей эффективной профилактики дефицита микронутриентов у будущих матерей и новорожденных. Учитывая накопленный собственный опыт, мы сочли возможным обобщить результаты наших исследований и предложить практикующим врачам рациональные схемы применения ВМК в гестационном периоде. Целью данной работы явилось обоснование принципов профилактики и коррекции дефицита микронутриентов у матери и ребенка на основании сравнительного анализа состояния здоровья беременных женщин и новорожденных в разных условиях обеспеченности витаминами и минералами. Материалы и методы В данной работе мы сопоставили результаты обследования 376 матерей и их детей в периоде новорожденности. В 1-ю группу сравнения включены 123 пациентки, обследованные в 1999-2001 гг. в одном из родильных домов Саратова в конце III триместра беременности и послеродовом периоде. Женщины этой группы не получали ВМК прегравидарно и во время беременности. У всех матерей из 1-й группы были исследованы микронутриентный состав грудного молока и концентрация йода в разовой порции мочи. Вторую группу составили 106 родильниц, обследованных в 2008-2009 гг. в МУЗ «Перинатальный центр» (Энгельс, Саратовская область). Большинство женщин 2-й группы не получали ВМК прегравидарно и нерегулярно принимали их во время беременности. В 3-ю группу включены 147 пациенток, которые с ранних сроков беременности получали сбалансированный ВМК Элевит® Пронаталь по 1 таблетке в день в сочетании с добавкой 250 мкг калия йодида в сутки согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2007 г. [21]. Большинство женщин 3-й группы (n=98) наблюдались на протяжении всей беременности в ГУЗ «Саратовский областной центр планирования семьи и репродукции» (СОЦПСиР) в период с 2009 по 2014 г. Остальные 49 участниц исследования были обследованы нами в послеродовом периоде в течение 2018 г. в ГУЗ «Перинатальный центр» Саратова. Женщины анализируемых групп не отличались по возрасту, числу беременностей, факторам риска акушерских осложнений (табл. 1). Микронутриентный статус участниц 2 и 3-й групп оценивали по содержанию витаминов А, С, Е, В1, В2 и микроэлементов (железа, меди, селена, цинка) в крови, а также по концентрации йода в разовой порции мочи (всего были обследованы 116 из 253 женщин). Содержание витаминов А и Е в сыворотке крови и грудном молоке определяли одновременно флюорометрическим методом, концентрацию витамина С - методом визуального титрования реактивом Тильманса, витамина В2 - по Берчу, Бессею и Лоури, витамина В1 - по Вангу и Харрису. Исследование витаминов в крови и грудном молоке было проведено на кафедре биохимии и биофизики СГУ им. Н.Г.Чернышевского. Анализ содержания меди, селена, цинка в крови и молоке женщин, а также железа в грудном молоке проводился в Центре биотической медицины (Москва) методами атомно-эмиссионной спектрометрии и масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой. Определение уровня сывороточного железа колориметрическим методом было осуществлено в клинико-биохимической лаборатории ГУЗ СОЦПСиР. Полученные результаты сравнивали с референсными значениями содержания витаминов и минералов в крови и грудном молоке [22-24]. Экскреция неорганического йода определялась в разовой порции мочи женщин церий-арсенитовым методом в лаборатории клинической биохимии ФГУ «Эндокринологический научный центр» (Москва). За норму принималась медиана йодурии, равная 150-249 мкг/л мочи [25]. Для изучения анте- и постнатальных факторов риска сравнивали частоту осложнений беременности и родов у матерей. У новорожденных сопоставляли показатели физического развития при рождении, частоту нарушений адаптации и заболеваний. Статистическая обработка фактического материала выполнена с применением программы Microsoft Excel 2007, а также при помощи пакетов прикладных программ Stat Soft Statistica 6.0, NCSS 2007 и Epi Info 5.04b. Использовали параметрические и непараметрические методы статистики, корреляционный анализ. Для подтверждения гипотезы о нормальности распределения применяли тесты Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка, а также визуальный анализ гистограмм распределения признаков. Данные в тексте и таблицах для количественных признаков представлены в виде Me [25; 75], где Me - медиана, [25; 75] - интерквартильный размах, или M±SD (среднее ± стандартное отклонение). Для сравнения непрерывных независимых данных применяли критерий Манна-Уитни (показатель U), бинарных дихотомических показателей - критерий χ2 с поправкой Йетса. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали менее 0,05. Для оценки роли конкретных факторов риска в условиях дефицита микронутриентов использованы принципы эпидемиологической статистики. Относительный риск (ОР) устанавливали по отношению осложнений беременности и родов у матерей, заболеваемости у детей в различных условиях обеспечения микронутриентами. При расчете ОР применялась оценка 95% доверительных интервалов. Результаты и обсуждение Исследования особенностей питания, микронутриентного статуса беременных и кормящих жительниц Саратовской области, проведенные за последние 20 лет, свидетельствуют о существенном дефиците потребления женщинами животного белка, витаминов, микроэлементов [26-28]. В молоке большинства матерей 1-й группы было умеренно снижено содержание железа, цинка и селена при нормальном уровне меди. Концентрация йода в грудном молоке оказалась в 2 раза ниже нормы (медиана - 22,8 мкг/л). Содержание витаминов С, В1, В2, А и каротиноидов в молоке обследованных женщин было на 50-60% ниже нормы (табл. 2). Таким образом, установлено экстремально низкое содержание йода в грудном молоке женщин, не получавших ВМК, сочетающееся с полигиповитаминозом и недостаточностью железа, селена и цинка. Медиана йодурии у участниц 1-й группы составила 33,0 мкг/л, что отражает крайне недостаточное пищевое потребление йода. Во 2-й группе прегравидарно начали прием ВМК лишь 3,2% женщин, с I триместра - 44,6%, со II - 28,9% и III - 15,7% беременных. А 9,7% женщин во время беременности не принимали ВМК. Большинство пациенток (85,5%) делали перерывы в приеме ВМК. Таким образом, подавляющее большинство женщин 2-й группы не получали ВМК прегравидарно и нерегулярно принимали их во время беременности. Обращают на себя внимание поздние сроки начала профилактического приема ВМК женщинами 2-й группы (Ме=16,0 нед). Однако при назначении ВМК врачи не учитывали индивидуальные факторы риска железодефицитной анемии у беременных и содержание элементарного железа в ВМК. Медиана йодурии у женщин 2-й группы составила 115,5 мкг/л, что существенно ниже целевого уровня для беременных [25]. У 16,1-48,4% женщин 2-й группы установлено снижение содержания железа, селена, меди, цинка в крови. Также у большинства из них содержание водорастворимых витаминов В1, В2, С в крови было ниже нормы (у 69,4-82,3%). Концентрация жирорастворимых витаминов А и Е в крови была снижена у 12,9-19,4% женщин, не принимавших ВМК либо получавших их кратковременно. Полигиповитаминоз (уменьшение содержания 3 и более витаминов в крови) был выявлен у 72,6% пациенток (табл. 3). С целью достоверной оценки количественного вклада полигиповитаминоза как одного из факторов риска формирования осложнений беременности и родов у женщин для него были рассчитаны показатели ОР. Установлено, что полигиповитаминоз у матери существенно увеличивает риск патологического течения беременности, родов, нарушений состояния плода и заболеваемости новорожденного (ОР 1,55-5,48; p<0,05), что представлено в табл. 4. Таким образом, проведенные нами исследования позволили установить, что некорригируемый дефицит микронутриентов и ассоциированная с ним высокая частота патологического течения беременности и родов у матерей создают серьезную угрозу для состояния плода и здоровья ребенка. При изучении микронутриентного статуса женщин 3-й группы установлено, что на ранних сроках беременности у 52,5-97,5% из них содержание витаминов в крови было ниже нормы. При динамическом контроле в конце III триместра беременности на фоне приема сбалансированного ВМК Элевит® Пронаталь по 1 таблетке в день в сочетании с добавкой 250 мкг калия йодида в сутки (медиана начала приема - 6,0 нед) у всех женщин содержание витаминов в крови оказалось нормальным. Концентрация исследованных эссенциальных микроэлементов в крови у подавляющего большинства женщин на ранних сроках и в конце беременности была нормальной. Существенной особенностью микроэлементного статуса у женщин 3-й группы стала динамика йодурии, медиана которой на ранних сроках гестации у обследованных была низкой - 44,1 мкг/л, что характерно для среднетяжелого йодного дефицита. В III триместре беременности на фоне приема калия йодида в дозе 250 мкг/сут медиана йодурии достигла уровня 176,8 мкг/л, что соответствует адекватному потреблению йода, согласно современным критериям экспертов ВОЗ [21, 25]. Таким образом, низкое йодное обеспечение и дефицит витаминов в крови подавляющего большинства женщин на ранних сроках беременности убедительно демонстрируют необходимость обязательного проведения прегравидарной подготовки, а также обоснованность приема ВМК в гестационном периоде. При сравнении содержания микронутриентов в крови женщин 2 и 3-й групп получены достоверные различия концентрации железа, меди, цинка, селена, витаминов А, Е, С, В1, В2 в сыворотке крови и медианы йодурии в III триместре беременности (табл. 5). У женщин 1 и 2-й групп и их детей частота большинства акушерских и перинатальных осложнений была высокой, без статистически значимых различий. Только частота преэклампсии у матерей и нарушений ранней неонатальной адаптации у детей во 2-й группе была достоверно ниже, а частота анемии беременных, напротив, выше, чем в 1-й группе (табл. 6). Более высокую частоту анемии у женщин 2-й группы можно объяснить тем, что это были пациентки, поступившие на родоразрешение в родовспомогательное учреждение 3-го уровня (крупный перинатальный центр), куда направляют преимущественно пациенток из групп высокого риска. Таким образом, позднее начало и нерегулярный прием витаминно-минеральных препаратов во время беременности не привели к снижению риска большинства акушерских и перинатальных осложнений. Установлена высокая эффективность профилактического применения с ранних сроков беременности препарата Элевит® Пронаталь в сочетании с добавкой 250 мкг/сут калия йодида. На фоне коррекции дефицита микронутриентов у женщин 3-й группы по сравнению с участницами 1 и 2-й групп достоверно снижалась частота преэклампсии (соответственно в 3-1,7 раза), анемии (в 2-2,4 раза), острых инфекционных заболеваний (в 2,2-2,1 раза), хронической гипоксии плода (в 1,8-2,1 раза), аномалий родовой деятельности (в 1,9-2 раза). Получено также статистически значимое снижение числа детей от матерей из 3-й группы с дисгармоничным физическим развитием (в 2,9-2,3 раза), нарушениями ранней неонатальной адаптации (в 2,6-1,7 раза), клиническими симптомами перинатального поражения ЦНС (в 1,5-1,3 раза), острыми инфекционными заболеваниями в периоде новорожденности (в 1,6-1,5 раза), что представлено в табл. 6. Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили обоснованность и целесообразность непрерывной дотации витаминно-минеральных препаратов с доказанной клинической эффективностью с ранних сроков беременности. Заключение В рамках настоящего исследования доказано наличие полигиповитаминозов и гипомикроэлементозов у большинства женщин, не принимавших ВМК или получавших их нерегулярно, что отражает негативные последствия некорригируемого дефицита микронутриентов для организма беременной и состояния плода. Установлено, что в Саратовской области специфическими клинико-биохимическими проявлениями микронутриентной недостаточности у беременных и кормящих женщин являются: • недостаточное потребление йода всей когортой беременных; • высокая частота полигиповитаминозов (72,6%) у беременных и ассоциированных с ними акушерских и перинатальных осложнений: анемии, хронической гипоксии плода, острых инфекционных заболеваний в гестационном периоде, патологических родов у матерей; нарушений адаптации, перинатального поражения ЦНС и острых инфекционных заболеваний у новорожденных (ОР 1,55-5,48; p<0,05); • низкая концентрация витаминов А, В1, В2, С, b-каротиноидов, йода, железа, цинка и селена в грудном молоке у кормящих женщин. Доказано, что прием женщинами с ранних сроков беременности сбалансированного ВМК Элевит® Пронаталь по 1 таблетке в день в сочетании с 250 мкг/сут калия йодида существенно снижает частоту преэклампсии, анемии, хронической гипоксии плода, острых инфекционных заболеваний, аномалий родовой деятельности у матерей, а также дисгармоничного физического развития, нарушений адаптации, перинатального поражения ЦНС и острых инфекционных заболеваний у новорожденных (в 1,3-3 раза; p<0,05). Таким образом, получен несомненный эффект регулярной дотации сбалансированного витаминно-минерального препарата на показатели микронутриентного обеспечения беременных женщин, что привело к улучшению акушерских и перинатальных исходов.

About the authors

N A Kurmacheva

V.I.Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kurmna@mail.ru
410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, d. 112

I E Rogozhina

V.I.Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: kafed-ra@yandex.ru
410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, d. 112

Yu V Chernenkov

V.I.Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, d. 112

O S Panina

V.I.Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga.panina.74@mail.ru
410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, d. 112

References

Supplementary files