Толщина эндометрия: предиктор эффективности программ ЭКО/ICSI (обзор литературы)

Полный текст

Спустя 30 лет после внедрения программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в широкую клиническую практику частота наступления беременности на начатый цикл колеблется в широком диапазоне от 8,6 до 46,2% [1]. Столь разные показатели эффективности программ, а также сопутствующие риски и затраты на лечение обосновывают необходимость поиска предикторов успешного исхода ЭКО. Известно, что возраст матери и морфологическое качество эмбрионов являются важными прогностическими факторами успеха программ ЭКО. Клиническим отражением повторных неудач имплантации является отсутствие визуализации плодного яйца в полости матки после переноса хотя бы 4 эмбрионов хорошего качества в 3 свежих циклах ЭКО/ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку, англ. - Intra Cytoplasmic Sperm Injection, ICSI) или криопротоколах у женщин в возрасте до 40 лет. Однако отсутствие имплантации при переносе качественного эмбриона побуждает к обсуждению ряда вопросов, ответы на которые еще не найдены. Один из них - это определение вероятности наступления беременности в зависимости от структуры и толщины эндометрия, оцениваемого с помощью трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ) в циклах овариальной стимуляции. В настоящее время результаты исследований в этом направлении крайне противоречивы ввиду отсутствия четкого определения «тонкого эндометрия». Имплантация эмбриона в полость матки - сложный многоступенчатый процесс с вовлечением большого числа клеточных и гуморальных факторов, успешность которых зависит не только от исходного состояния эндометрия, но и от качества эмбриона [2]. Под влиянием эстрогенов и прогестерона в эндометрии происходят циклические изменения, необходимые для создания состояния рецептивности к имплантирующейся бластоцисте. Эти изменения зависят не только от гормональных, локальных ауто- и паракринных факторов, но и от эмбриональных сигналов, что приводит к синхронизации развития эмбриона и эндометрия [3]. Фундаментальные исследования, направленные на поиск разных подходов к решению проблем повторных неудач имплантации путем улучшения рецептивных свойств эндометрия, продолжаются. Согласно современным представлениям рецептивность эндометрия оценивают в середину лютеиновой фазы менструального цикла, что соответствует 6-8-му дню от овуляторного пика лютеинизирующего гормона. Факторы роста, цитокины, пиноподии, молекулы клеточной адгезии, а также толщина эндометрия являются наиболее изученными маркерами «окна имплантации». В литературе продолжают обсуждаться фертильные возможности женщин с так называемым тонким эндометрием, однако термин этот не унифицирован, и разные ученые подразумевают под ним разную толщину слизистой оболочки тела матки и, соответственно, приводят разную частоту встречаемости этого состояния [4]. Понятие тонкого эндометрия было впервые применено Y.Gonen в 1989 г., который описал его как эндометрий толщиной менее 8 мм в конце пролиферативной - начале секреторной фазы менструального цикла. Это определение было введено в связи с выявленной связью между недостаточной толщиной эндометрия и бесплодием или невынашиванием беременности [5]. В исследовании М.Kehila и соавт. показано, что шансы на наступление беременности при индукции овуляции в 3 раза выше, если эндометрий имел толщину более 12 мм [6]. В программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в качестве неинвазивного диагностического метода определения толщины и структуры эндометрия широко используется ультразвуковой мониторинг. Толщину эндометрия при УЗИ определяют как минимальное расстояние между передней и задней стенками миометрия, измеренное в плоскости, проходящей через центральную продольную ось тела матки. УЗИ - неинвазивный метод, позволяющий оценивать рецептивность эндометрия по толщине эндометрия и эхогенности ткани [7]. Толщина («ультразвуковая») эндометрия составляет от 1 до 4 мм в фазе ранней пролиферации, от 4 до 8 мм - в середине фазы пролиферации, от 8 до 14 мм - в конце фолликулярной фазы и от 7 до 14 мм - в секреторную фазу менструального цикла. Помимо толщины при УЗИ можно оценить структуру эндометрия и состояние субэндометриального кровотока. Эндометрий при УЗИ имеет трехслойную структуру и состоит из: центральной эхогенной линии, соответствующей полости матки; внешних линий, соответствующих базальному слою эндометрия; относительно гипоэхогенной области между двумя внешними линиями и центральной линией, соответствующей функциональному слою эндометрия. Оценка комбинированного влияния толщины и структуры эндометрия в день введения хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) на клинический исход лечения проведена в 2896 циклах ЭКО/ИКСИ S.Chen и соавт. Авторы показали, что даже в случае толщины эндометрия менее 7 мм и наличия трехслойной структуры частота наступления беременности составила 24,4%. При величине эндометрия 7-14 мм и отсутствии трехслойности частота наступления беременности не уменьшалась, но значимо увеличивалось количество самопроизвольных выкидышей [8, 9]. Многие исследователи подчеркивают важность наличия многослойного (трехслойного) эндометрия как прогностического маркера успеха в программах ЭКО/ИКСИ [10]. Не только измерение толщины эндометрия и ультразвуковая картина эндометрия, но и измерения маточного кровотока могут обладать прогностической ценностью в отношении имплантации. Для оценки кровотока в сосудах матки и эндометрия используют цветовое картирование и спектральную допплерометрию. Оценивая маточную гемодинамику, особое внимание обращают на степень и симметрию васкуляризации миометрия, визуализацию всех последовательных ветвей сосудистого дерева матки (маточных, аркуатных, радиальных, базальных, спиральных артерий), наличие как систолической, так и диастолической составляющей кровотока в исследуемых сосудах, величину показателей углонезависимых индексов кривых скоростей кровотока: пульсационного индекса, индекса резистентности, систоло-диастолического соотношения [11]. Адекватная структура и толщина эндометрия в период «окна имплантации» считается одним из основных требований для успешного наступления беременности в программах ВРТ. Однако значение прогностической роли толщины эндометрия, а также его пороговое значение, определяющее эффективность имплантации, до сих пор являются спорным вопросом. Внедрение в широкую клиническую практику ВРТ инициировало проведение исследований, посвященных взаимосвязи между толщиной эндометрия и эффективностью ЭКО. Так N.Noyes и соавт. сообщили, что у пациенток в программе ЭКО эндометрий 3 мм и менее встречался в 3,1% случаев, тогда как эндометрий менее 7 мм встречался в 12,8% случаев [12]. Y.Shufaro и соавт. сообщили, что у 0,9% пациенток, проходящих лечение методом ЭКО, неоднократно регистрируют тонкий эндометрий менее 7 мм [13]. Продолжается дискуссия о значении толщины эндометрия в качестве предиктора наступления беременности у пациенток программ ВРТ. Отсутствие такой взаимосвязи показано в некоторых исследованиях [14, 15]. Толщина эндометрия, измеряемая в программах ВРТ, зависит от дня менструального цикла, используемого протокола стимуляции суперовуляции с агонистами и антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), схем стимуляции и дозы вводимых лекарственных средств. Мнения ученых относительно значимости этого показателя неоднозначны ввиду того, что в проведенных исследованиях толщину эндометрия оценивали в разные дни различных программ ВРТ. Пытаясь определить оптимальную толщину эндометрия в качестве предиктора наступления успешной беременности в стимулированных циклах, измерения М-эхо проводили в день введения триггера овуляции, в день проведения трансвагинальной пункции яичников и в день переноса эмбрионов. Так, толщина эндометрия, измеряемая в день трансвагинальной пункции яичников, не оказалась надежным предиктором зачатия [16]. Наибольшее число исследований в доступной литературе посвящено оценке взаимосвязи толщины эндометрия с частотой наступления беременности в день введения триггера овуляции. Так, в исслeдовании G.Bozdag и соавт. прослежен лучший клинический результат у пациенток с величиной М-эхо более 14 мм в день введения ХГЧ [17]. R.Fang и соавт. оценивали взаимосвязь толщины эндометрия в день введения триггера овуляции на частоту наступления беременности в программе ЭКО/ИКСИ. Авторы разделили 756 циклов на 3 группы: 1-я (М-эхо<8 мм), 2-я (М-эхо 8-14 мм), 3-я (М-эхо>14 мм). Наименьшие показатели наступления клинической беременности были отмечены у пациенток 1-й группы по сравнению с данными женщин 2 и 3-й групп (р<0,001), в то время как число ранних репродуктивных потерь и многоплодной беременности в группах значимо не различалось [16]. Прогностическое значение толщины эндометрия как предиктора наcтупления беременности изучено X.Yuan и соавт. у 8690 женщин, проходивших лечение в 10 787 свежих циклах ЭКО/ИКСИ. Сравнительный групповой анализ (1-я группа - М-эхо<8 мм, 2-я - М-эхо 8-11 мм, 3-я - М-эхо 11-15 мм, 4-я - М-эхо>15 мм) продемонстрировал статистически значимые различия по частоте наступления беременности; р<0,001 (23,0, 37,2, 46,2 и 53,3%), по коэффициенту рождаемости (63,3, 72,0, 78,1, 80,3%), числу спонтанных абортов (26,7, 23,8, 19,9, 17,5%) и количеству внематочных беременностей (10,0, 4,3, 2,1, 2,2%) соответственно. Анализ логистической регрессии показал, что толщина эндометрия является одной из независимых переменных, прогнозирующих клиническую беременность (относительный риск - ОР 1,097, р<0,001), живорождение (ОР 1,078, р<0,001), спонтанный аборт (ОР 0,948, р<0,001) и внематочную беременность (ОР 0,851, р<0,001) [17]. Аналогичные данные получены в ретроспективном когортном исследовании 2106 циклов в протоколах с антагонистами ГнРГ Y.Wu и соавт. Авторы сделали вывод о существовании корреляции между толщиной эндометрия, измеренной в день ведения триггера овуляции, и частотой клинической беременности. Так, при толщине эндометрия менее 7 мм беременность наступила в 17,28% случаев (р<0,005) по сравнению с аналогичным показателем при толщине эндометрия более 7 мм. В то же время частота клинической и прогрессирующей беременности оказалась самой высокой в группе женщин с величиной М-эхо>14 мм, но значимо не отличалась от данных при толщине эндометрия от 8 до 14 мм [19]. Американские исследователи E.Dix и J.Check [4] измеряли толщину эндометрия у 35 пациенток в протоколах овариальной стимуляции и в криопротоколах. Авторы описали тонкий эндометрий как эндометрий с толщиной менее 6 мм и указали, что частота наступления беременности и родов у таких женщин составляла 8,5 и 5,7% соответственно. Z.Bu и соавт. оценивали взаимосвязь между толщиной эндометрия в день переноса эмбрионов и частотой наступления беременности в циклах переноса размороженных эмбрионов. Ретроспективно были проанализированы истории болезни 2997 пациентов. Частота наступления клинической беременности возрастала с 33,4% у пациенток с толщиной эндометрия 8 мм до 45,4% при толщине 14 мм [20]. N.Ma и соавт. в ретроспективном анализе 9952 циклов с переносом эмбрионов на стадии бластоцисты обнаружили четкую взаимосвязь между толщиной эндометрия в день введения ХГЧ и частотой беременности [21]. Так, беременность наступила у 38,57% женщин с толщиной эндометрия менее 8 мм, у 55,04% пациенток с эндометрием 9-14 мм и у 64,32% женщин с толщиной эндометрия 15 мм и более. Частота живорождений составила 38,57, 55,04, и 54,55% соответственно. Проведя многомерный анализ методом логистической регрессии после корректировки данных по возрасту женщин, индексу массы тела и толщине эндометрия, авторы сделали вывод о влиянии величины эндометрия в день введения ХГЧ на показатели живорождения, клинической и эктопической беременностей. Сравнительная оценка восприимчивости эндометрия в 712 протоколах с разными аналогами ГнРГ (403 в группе с агонистами ГнРГ и 309 в группе с антагонистами ГнРГ) была проведена R.Orvieto и соавт. Частота наступления беременности на цикл составила 31,3 и 24,6% соответственно. Эта разница была статистически значимой (p<0,05), несмотря на более старший возраст женщин в группе с агонистами (p<0,04). Пациентки этой группы имели более высокую концентрацию эстрадиола в день введения ХГЧ (2,194±1,046 пг/мл против 1,859±056 пг/мл; p<0,001) и большую толщину эндометрия (11,2±2,4 мм против 10,6±2,0 мм соответственно; p<0,002). В дискуссии к статье авторы обсуждают возможный ингибирующий эффект антагониста ГнРГ на клеточный цикл, вероятно, связанный с уменьшением синтеза факторов роста, а также позитивное влияние агониста ГнРГ, благоприятный эффект которого связывают с возможностью секреции ранним эмбрионом эндогенного агониста ГнРГ, в то время как отсутствие продукции агониста ГнРГ связано с нарушенной имплантацией [22]. K.Richter и соавт. оценивали различия по частоте наступления беременности у женщин с толщиной эндометрия менее 9 и более 16 мм после переноса 2 эмбрионов в свежих циклах ЭКО. Клинические показатели беременности составили 53% среди пациентов с толщиной эндометрия менее 9 мм, до 77% - среди пациентов с толщиной эндометрия 16 мм. Множественный анализ логистической регрессии показал значительное влияние возраста, качества эмбриона и толщины эндометрия как на показатели клинической беременности, так и на рождаемость. Также наблюдалась незначительная тенденция к снижению частоты спонтанной потери беременности с увеличением толщины эндометрия [23]. Кохрановский обзор 2011 г. завершил дискуссию о сравнительной эффективности программ ЭКО/ИКСИ в протоколах с агонистами и антагонистами ГнРГ. Проведя анализ 45 рандомизированных клинических исследований с объемом выборки 7511 пациенток, авторы показали равную частоту наступления клинической беременности и рождения живых детей независимо от используемого аналога ГнРГ и его влияния на эндометрий [24]. Этиологические факторы, участвующие в формировании тонкого эндометрия, разнообразны. Причиной атрофического эндометрия чаще всего являются повторные выскабливания полости матки при неудачных беременностях, приводящие в ряде случаев к формированию внутриматочных синехий на фоне хронического воспаления. Показана обратная коррелятивная зависимость между толщиной эндометрия и количеством прерываний беременностей в анамнезе [25]. Возможность развития патологической атрофии на фоне хронического эндометрита определяется сдвигом равновесия между двумя разнонаправленными процессами - пролиферацией и апоптозом клеток эндометрия. Хронический эндометрит - это клинико-морфологический синдром, при котором в результате длительного повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформацию и рецепцию слизистой оболочки полости матки [26]. Клиническая картина хронического эндометрита очень неспецифична и практически не зависит от этиологического инфекционного фактора. Основными симптомами хронического эндометрита, как правило, являются бесплодие и невынашивание беременности, а для 1/3 женщин характерны нарушения менструального цикла [27]. В то же время известно, что на фоне хронического эндометрита возможно не только успешное наступление беременности в цикле ЭКО, но и своевременные роды [28]. Однако нельзя отрицать вероятность снижения частоты имплантации на фоне хронического воспалительного процесса [10], хотя последний не всегда является значимой причиной нарушения репродуктивной функции [29]. Но при наличии тонкого эндометрия, вероятно, именно этот патологический процесс определяет снижение рецептивности. При обследовании 120 женщин с бесплодием Е.Ю.Волкова и соавт. [30] показали, что иммуноморфологическая картина тонкого эндометрия в 67,8% случаев характеризовалась признаками хронического эндометрита: очаговым склерозом стромы (25%), сочетанием этих изменений с лимфоидной и плазмоцитарной инфильтрацией (28,6%), обеднением сосудистого рисунка, снижением экспрессии фактора ингибирования лейкоза (LIF), уменьшением количества пиноподий. Экспрессия LIF в эпителии была напрямую взаимосвязана с плотностью сосудов эндометрия и количеством пиноподий. Нарушения гемодинамики на всех уровнях маточного кровотока регистрировались у всех пациенток с тонким эндометрием, а наиболее показательными параметрами явились увеличение пульсационного индекса в маточных, базальных, радиальных и спиральных артериях. Однако не всегда тонкий эндометрий формируется на фоне хронического воспаления. У женщин с синдромом поликистозных яичников истончение эндометрия связывают с изменением соотношения эстрогеновых и андрогеновых рецепторов. Преждевременная недостаточность яичников сопровождается тонким эндометрием вследствие дефицита эндогенных эстрогенов [31]. В литературе имеются исследования, которые доказывают взаимосвязь ангиогенеза и толщины эндометрия [32]. Некоторые итоги в этом направлении были подведены K.Annemieke и соавт. [33] в исследовании 2014 г. Целью этого первого систематического обзора и метаанализа явилась оценка взаимосвязи толщины эндометрия с вероятностью наступления беременности в программе ЭКО/ИКСИ. В общей сложности было проанализировано 1170 статей, из них 22 исследования включены в обзор и метаанализ. Вероятность наступления клинической беременности у женщин с эндометрием менее 7 мм оказалась значительно ниже, чем в группе женщин с толщиной эндометрия более 7 мм [23,3% против 48,1%, ОР 0,42 (95% доверительный интервал 0,27-0,67)]. Тем не менее авторы указывают, что толщина эндометрия не может быть использована в качестве предиктора наступления беременности и обращают внимание на неоднородность анализируемых исследований, а также вмешивающихся факторов при проведении мега-регрессионного анализа, в числе которых возраст женщин и количество полученных ооцитов. По их мнению, остается непонятным отсутствие статистически значимой взаимосвязи между тонким эндометрием и наступлением беременности. Во всех работах, включенных в настоящий обзор, отсутствует гистологическая верификация тонкого эндометрия. Еще одним из ограничений данного анализа явилось отсутствие четких критериев тонкого эндометрия. Путем построения ROC-кривой была принята точка отсечения 7 мм, однако авторы считают неправильным использовать этот показатель как критерий отличия тонкого и нормального эндометрия. В заключение авторы указывают, что проведенные исследования не позволяют достоверно прогнозировать возможность наступления беременности у женщин с толщиной эндометрия 7 мм и менее, хотя такая тенденция существует. На данном этапе нецелесообразно считать толщину эндометрия единственным аргументом для отмены переноса эмбриона в полость матки ввиду противоречивости имеющихся на данный момент исследований. Необходимы дальнейшие исследования для определения взаимосвязи толщины эндометрия и рецентивности с изучением морфологических и молекулярно-генетических характеристик эндометрия, которые в дальнейшем позволят оценить влияние значения толщины эндометрия на частоту наступления беременности. Сведения об авторах Багдасарян Лилит Александровна - аспирант 1-го гинекологического отд-ния ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова». E-mail: l_bagdasaryan@oparina4.ru Корнеева Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, доц., ст. науч. сотр. 1-го гинекологического отд-ния «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова». E-mail: irina.korneeva@inbox.ru Список исп. литературыСкрыть список

Об авторах

Лилит Александровна Багдасарян

ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»

Email: l_bagdasaryan@oparina4.ru
аспирант 1-го гинекологического отд-ния

Ирина Евгеньевна Корнеева

ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»

Email: irina.korneeva@inbox.ru
д-р мед. наук, доц., ст. науч. сотр. 1-го гинекологического отд-ния

Список литературы

Дополнительные файлы