Possibilities of preservation and realization of reproductive function in girls with Turner syndrome (analytical review)

Full Text

Синдром Тернера (СТ) - одна из наиболее распространенных хромосомных аномалий у женщин, средняя ежегодная частота - 1:2500 живорожденных девочек. СТ характеризуется частичной или полной утратой одной Х-хромосомы, овариальным дисгенезом и различным сочетанием экстрагонадных аномалий. Среди пораженных женщин 50% имеют кариотип 45,Х, 25% имеют частичную делецию одной Х-хромосомы, 20% имеют различную степень мозаицизма (наиболее часто кариотип 45,Х/46,ХХ), 10% являются носителем ХY-клеточных линий. Заслуживают интереса особенности внутриутробного развития яичников при СТ. В течение I триместра беременности развитие яичников у плодов с СТ не нарушено. Вскоре после этого потеря ооцитов нарастает у большинства девочек с СТ с истощением яичников ко времени завершения внутриутробного развития или в течение первых нескольких месяцев после рождения. В отличие от здоровых плодов, когда оогонии определяются уже с 18-й недели гестации, с 20-й недели - примордиальные фолликулы, а с 26-й недели - преантральные и антральные фолликулы, при 45,Х-кариотипе лишь в некоторых яичниках есть оогонии, однако фолликулы в них не визуализируются (K.Reynaud и соавт., 2004). Имеются доказательства присутствия ооцитов и функциональных фолликулов у девочек с СТ (у 8 из 9 образцов ткани яичников девочек с мозаичным вариантом СТ); C.Castronovo и соавт., 2014. СТ ассоциируется с гипергонадотропным гипогонадизмом и, как следствие, с преждевременной недостаточностью яичников. Тяжесть фенотипических проявлений СТ варьирует в зависимости от протяженности потери хромосомного материала. Среди девочек с СТ и мозаичным кариотипом 40% имеют спонтанный пубертат (при наличии более 10% эуплоидных клеточных линий), 9% - с моносомией Х, 4% достигают менархе, 1% фертильны (Lucaccioni и соавт., 2014). Среди пациенток с СТ 90% требуют гормонозамещающей терапии для инициации и/или для достижения прогресса в половом развитии (поддержания развития вторичных половых признаков и содействия накоплению костной массы). Повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) отмечено с первых недель жизни у девочек с СТ и сохраняется в течение 1,5-2 лет. С 2 до 5-6 лет отмечается снижение уровня гонадотропинов, что связано с активацией центрального механизма подавления импульсной секреции лютеинзирующего гормона (ЛГ) рилизинг-гормона. С 5-6 лет ЛГ и ФСГ вновь повышаются и возрастают в 10 раз в пубертатный период. После 11 лет у девочек с СТ уровень ФСГ быстро возрастает до значений, существенно превышающих обычные при нормальном пубертате. Оценка овариальной функции у детей в препубертатном периоде с использованием гонадотропинов может быть малоинформативной в связи с относительным покоем гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси в этом возрастном периоде. Уровень ФСГ<10 мМе/мл прогностичен для начала спонтанной менструации и регулярного менструального цикла (K.Aso и соавт., 2010). Уровень антимюллерова гормона (АМГ), продуцируемого гранулезными клетками, остается стабильным с периода среднего детства до ранней зрелости и может быть использован для оценки овариальной функции в любом возрастном диапазоне, что позволит выявлять девочек, имеющих спонтанный пубертат и нормальное половое созревание (J.Visser и соавт., 2013). Клиническая манифестация СТ может быть категоризирована в зависимости от аномалий, затрагивающих скелетную, сердечно-сосудистую, лимфатическую, эндокринную, желудочно-кишечную, мочевыделительную и центральную нервную систему. Запоздалая диагностика СТ у подростков по-прежнему достигает 20%. Экспертный совет рекомендует проведение кариотипирования у девочек с низкорослостью, задержкой психического развития, крыловидной шеей, лимфостазом, патологией внутреннего уха и коарктацией аорты (C.Bondy, 2007). Смертность среди пациенток с СТ в 3 раза выше, чем в общей популяции (C.Gravholt, 2005). Отмечена более высокая частота дилатации и расслоения аорты (32 и 1-2% соответственно) у пациенток с СТ. В доступной литературе имеются данные 2 масштабных многоцентровых исследований относительно рисков развития злокачественных заболеваний у пациенток с СТ, включающих большое количество наблюдений (M.Schoemaker, 2008; Hasle, 1996). Общий риск развития рака сопоставим с таковым в популяции, однако риск опухолей центральной нервной системы (особенно менингиомы) у женщин с 45,Х-кариотипом в 8,2 раза и рака кишечника в 7 раз выше, чем в популяции. Риск развития менингиомы ниже у женщин с мозаичными формами СТ по сравнению с пациентками с моносомией 45,Х (M.Schoemaker и соавт., 2008), что связывают с половинной недостаточностью генного материала. Дисгерминома и гонадобластома у пациенток с Y-хромосомой в кариотипе - до 30% случаев (Ю.Н.Курьянова и соавт., 2013; R.Oliveira и соавт., 2009); 35,7% случаев неопластического поражения возникают у женщин до 18 лет. В настоящий момент не существует законченных исследований, доказывающих повышение риска неоплазий на фоне терапии гормоном роста или половыми стероидными гормонами. Оптимальный режим замещения половыми стероидными гормонами для индукции пубертата у пациенток с СТ: время начала терапии эстрогенами, тип эстрогена, доза и путь введения - остается дискутабельным. К настоящему времени опубликованы два крупных обзора по гормонотерапии у пациенток с СТ (M.Davenport и соавт., 2008; C.Trolle и соавт., 2012). Основная цель терапии половыми стероидными гормонами - максимально полная имитация нормального полового развития: обеспечение достаточного развития молочной железы, пубертатного скачка роста, адекватного развития матки и поддержания костной массы. В большинстве случаев начало применения эстрогенов приходится на возраст 12-13 лет при отсутствии признаков развития молочных желез и других признаков полового развития и начинается с малых доз (1/8-1/10 взрослой дозы). Комбинированное применение рекомбинантного гормона роста с малыми дозами эстрогенов положительно влияет на скорость роста (низкие дозы эстрогенов увеличивают уровень инуслиноподобного фактора роста-1). Дозу эстрогенов постепенно повышают в течение 2-3 лет применения для имитации физиологического повышения уровня гормонов с целью обеспечения адекватного развития молочной железы и пубертатного скачка роста. Спустя 2 года от начала монотерапии эстрогенами или с появлением менструальноподобной реакции к терапии добавляют прогестин. Показано, что у здоровых препубертатных девочек секретируется небольшое, но измеримое количество эстрадиола (F.Courant и соавт., 2010). Существует мнение, что начало гормонотерапии в возрасте старше 12 лет может приводить к неблагоприятным клиническим исходам в связи с многочисленными эффектами эстрогенов на органы-мишени. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования применения ультрамикродозы орального этинилэстрадиола у девочек с СТ старше 5 лет показали более физиологичное начало полового развития, более благоприятный прогноз роста и улучшение когнитивных функций (J.Ross и соавт., 2011; C.Quigly и соавт., 2014). Гормонотерапия должна быть начата в раннем возрасте для компенсации гипогонадизма, индукции пубертата, обеспечения развития вторичных половых признаков, профилактики деминерализации костной ткани и последующего остеопороза, оптимального роста и развития матки (миометрия, эндометрия, маточных артерий), подготовки к проведению вспомогательных репродуктивных технологий. Возможности сохранения фертильности у девочек лимитированы в связи с их сексуальной и психосоциальной незрелостью. Традиционно методом выбора сохранения фертильности у пре- и постпубертатных девочек является криоконсервация ткани яичника (получение фрагмента коркового вещества яичника с последующей его отсроченной трансплантацией) в связи с отсутствием необходимости проведения их стимуляции. Хотя большая популяция примордиальных фолликулов может быть сохранена при криоконсервации ткани яичника, значительная потеря фолликулов может происходить в последующем из-за ишемии, связанной с овариальной трансплантацией. Витрификация ооцитов, не требующая лапароскопической ассистенции, является менее инвазивной и может быть предпочтительным методом у постпубертатных девочек. Овариальная стимуляция у девочек с СТ проводится с использованием рекомбинантного или высокоочищенного ФСГ, человеческого менопаузального гонадотропина или рекомбинантного ЛГ, в течение фолликулярной фазы применяются антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона для профилактики пика ЛГ; в исследовании получены в среднем 13,6±5,8 (7-21) ооцитов, из которых 51,2% были зрелыми; 17,5% незрелых ооцитов (7/40) дозревали в течение 24 ч. В связи с разной скоростью истощения яичников у девочек с СТ после рождения настоятельно рекомендуется направлять таких пациенток для витрификации ооцитов и/или криоконсервации ткани яичника сразу после начала полового развития (в возрасте 13-15 лет). Наиболее перспективными для криоконсервации ооцитов являются девочки с СТ с мозаичным кариотипом, низким уровнем ФСГ, высоким уровнем АМГ, спонтанным пубертатом и спонтанным менархе (K.Oktay и соавт., 2016). Обязательной для пациенток с СТ при проведении программы экстракорпорального оплодотворения с аутологичными ооцитами является предимплантационная генетическая диагностика в связи с повышенным риском хромосомных аномалий у плода. В прошлом всем пациенткам с СТ рекомендовалось избегать беременности в связи с высоким риском осложнений (см. таблицу). С 1950 по 2016 г. проведены лишь два крупных многоцентровых исследования осложнений беременности у женщин с СТ после донации ооцитов - Французское (93 наблюдения, 2011 г.) и Нордическое (106 наблюдений, 2013 г.) исследования (N.Chevalier и соавт., 2011; A.Нagman и соавт., 2013). Рекомендации Американского общества репродуктивной медицины 2012 г.: СТ - относительное противопоказание к беременности; следует рекомендовать женщинам с СТ выбирать альтернативные варианты - суррогатное материнство или усыновление. Недавние исследования показали, что в выборочных случаях пациентки с СТ способны иметь беременность и родить здорового новорожденного. В связи со сравнительно малыми размерами матки у пациенток с СТ рекомендуется исключительно перенос одного эмбриона для предупреждения осложнений. Пациентки с СТ, имеющие функционирующие яичники, могут использовать собственные ооциты в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Предикторами благополучных аутологичных ВРТ-программ у пациенток с СТ являются мозаичный кариотип, нормальный уровень сывороточного ФСГ и АМГ и спонтанные беременности в анамнезе. Негативными предикторами исходов применения аутологичных ооцитов являются моносомия или структурные аномалии Х-хромосомы (особенно транслокации), повышение уровня ФСГ, снижение АМГ и отсутствие спонтанных беременностей (I.Bryman и соавт., 2011; O.Hovatta и соавт., 2012). Частота спонтанных беременностей среди пациенток с СТ составляет 2-8%, в подавляющем большинстве случаев (87-92%) среди женщин с мозаичным вариантом кариотипа, у которых имели место спонтанный пубертат и регулярный менструальный цикл. Описаны случаи спонтанной беременности и рождения здорового ребенка с 45,Х-моносомией. Среди пациенток с СТ 47% становятся беременными с собственными ооцитами, 53% становятся беременными в результате донации ооцитов. Вероятность наступления беременности при использовании донорских ооцитов в программах ВРТ на 30% выше по сравнению с таковой в спонтанных или достигнутых в результате ВРТ беременностях с аутологичными яйцеклетками (I.Bryman и соавт., 2011; T.Hadnott и соавт., 2011; V.Bernard и соавт., 2016). Мультидисциплинарный подход с раннего детства является основополагающим для оптимального наблюдения пациенток с СТ, включая генетические, эндокринные, кардиоваскулярные, психологические и репродуктивные аспекты.

About the authors

Z Kh Kumykova

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zai-kumykova@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

Z K Batyrova

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: linadoctor@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files