Efficacy and acceptability of the vaginal combination hormone system containing ethinylestradiol and etonogestrel. Literature rewiev

Full Text

Одним из приоритетов тысячелетия, одобренных ООН и мировым сообществом, является улучшение охраны материнства. Для этого необходимо снизить материнскую смертность на 75% и повысить доступность медицинской помощи в отношении репродуктивного здоровья, что невозможно сделать без увеличения применения методов контрацепции и информирования населения об их правильном использовании [1-4]. Распространение информированного использования контрацепции является стратегическим путем к сохранению здоровья женщин и детей. К сожалению, большинство российских женщин предохраняются от нежелательной беременности низконадежными способами или не предохраняются вообще. Чаще всего к нежелательной беременности приводит неправильное применение низконадежных негормональных и барьерных методов контрацепции. Однако в последнее время все больше и больше женщин применяют современные средства, такие как комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [5, 6]. КОК, появившиеся в 1960-х годах, стали для своего времени абсолютной инновацией и с тех пор постоянно совершенствуются. Так, в 1970-х годах были разработаны первые контрацептивы для кормящих женщин - мини-пили. В 1980-х годах появились двух-, трехфазные и первые низкодозированные контрацептивы. Достижением текущего десятилетия стало совершенствование входящих в КОК компонентов, а также разработка пролонгированных режимов и новых способов введения гормональных препаратов: вагинальные кольца, трансдермальные пластыри, подкожные имплантаты, внутриматочные гормональные системы [7]. В конце 1990-х годов путем многочисленных клинических исследований апробировано и впоследствии внедрено в клиническую практику контрацептивное вагинальное кольцо НоваРинг® [8]. Данный препарат, являясь единственным на фармацевтическом рынке гормональным влагалищным кольцом, содержащим комбинацию эстрогена и гестагена, был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency) в июле 2001 г. и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в сентябре того же года, и с тех пор используется миллионами женщин во всем мире [8, 9]. НоваРинг® представляет собой эластичное прозрачное кольцо, изготовленное из синтетического гипоаллергенного материала эватана, полимера, который имеет повышенную гибкость и стойкость к разрушению. Диаметр кольца 54 мм, толщина в поперечном сечении - 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 11,7 мг этоногестрела. ЭЭ является полусинтетическим эстрогеном и входит в состав почти всех современных КОК. Этоногестрел - высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически активным метаболитом дезогестрела. За счет градиента концентрации НоваРинг® начинает действовать только во влагалище, и необходимым условием для начала выделения гормонов из мембраны кольца является температура тела. Сложная система мембран позволяет выделяться строго определенному количеству гормонов - ежедневно в непрерывном режиме выделяется 15 мкг ЭЭ и 120 мкг этоногестрела. Хотя кольцо вводится внутрь влагалища, его эффекты проявляются не только на локальном, но и системном уровне, в результате чего механизм его действия сопоставим с механизмом действия КОК, так же как и показания и противопоказания. Главным преимуществом для влагалищного пути введения стероидов является непрерывное и равномерное поступление гормонов. Это предотвращает ежедневные повышения и падения уровня гормонов в сыворотке крови, а также поддерживает оптимальную их концентрацию, обеспечивающую наилучший фармакокинетический профиль. Отсутствие первичного метаболизма в сочетании со стабильным уровнем гормонов в сыворотке крови дает возможность введения более низких доз гормонов, что может обеспечить такой же контрацептивный эффект, как при пероральном приеме. Кроме того, назначение влагалищного кольца один раз в 3 нед с последующим 7-дневным безгормональным интервалом не требует ежедневного контроля приема таблеток, обеспечивает удобство, хорошую переносимость, приемлемость и минимальное количество побочных эффектов. Известно, что женщины используют тот или иной метод контрацепции с целью избежать непланируемой беременности, поэтому эффективность метода является ключевым фактором выбора [10]. В систематическом обзоре 2017 г. представлен метаанализ 14 исследований эффективности, безопасности и приверженности женщин выбранному методу контрацепции [9]. Оценка эффективности влагалищного кольца по сравнению с другими методами контрацепции была проведена на основании результатов 10 рандомизированных контролируемых исследований. Было зафиксировано 11 беременностей у 1165 женщин, использующих влагалищное кольцо, и 22 беременности - у 1241 пациентки, принимающих разные виды КОК. Различия между группами статистически не достоверны, отношение шансов (ОШ) составило 0,52 (95% доверительный интервал 0,26-1,04) [9]. Группой исследователей под руководством H. Ahrendt были опубликованы результаты оценки эффективности различных комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) [11]. Под наблюдением находились 983 женщины репродуктивного возраста, не планирующих беременность и желающих использовать гормональную контрацепцию. Все пациентки были рандомизированы в 2 группы. В 1-ю группу вошли 492 женщины, использовавших влагалищное кольцо, во 2-ю - 491 женщина, принимавшая КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона. Длительность наблюдения составила 13 мес. Исследователи отметили 1 нежелательную беременность в группе женщин, использовавших влагалищное кольцо (индекс Перля составил 0,25), и 4 беременности в группе женщин, принимавших КОК (индекс Перля составил 0,99). Группа исследователей под руководством I. Duijkers опубликовали результаты оценки эффективности у 85 женщин, которые были рандомизированы в 2 группы: в 1-ю группу вошли 44 пациентки, использующие влагалищное кольцо, во 2-ю - 41 женщина, принимающая КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела [12]. Длительность наблюдения составила 6 мес. Исследователи не зарегистрировали возникновение нежелательной беременности ни в одной из групп. Опубликованы данные еще одного исследования, где оценивалась эфффективность влагалищного кольца и двух различных видов КОК. Всех пациенток рандомизировали в 3 группы: 94 женщины использовали кольцо, 94 - КОК, содержащий 20 мкг ЭЭ и 100 мкг левоноргестрела, и 92 пациентки принимали КОК, содержащий 15 мкг ЭЭ и 60 мкг гестодена. За 12 мес наблюдения ни в одной из груп возникновения нежелательной беременности зарегистрировано не было [13]. Таким образом, большинство исследователей подтверждают сходную эффективность всех видов КГК, так как механизм действия у них одинаков и главным образом обусловлен подавлением преовуляторного пика лютеинизирующего гормона, за который отвечает гестагенный компонент препарата. Хотя гестагены, входящие во влагалищное кольцо и КОК, различны, было продемонстрировано, что все они подавляют овуляцию. Различия в эффективности могут быть объяснены только с точки зрения регулярности приема без ошибок (идеального применения). Большое внимание исследователей привлек анализ данных по факторам риска, влияющим на комплаентность женщин, использующих влагалищное кольцо и КОК, в сравнительном аспекте. Некоторые исследования были посвящены оценке контроля менструального цикла, правильному или неправильному следованию назначенному режиму, удовлетворенности и приверженности к продолжению использования того или иного метода контрацепции. Общеизвестно, что к факторам, оказывающим влияние на приемлемость, относятся возраст пациентки, характеристика менструальных кровотечений, необходимость в назначении контрацептивных средств, сопутствующие заболевания, наличие противопоказаний к использованию гормональных препаратов, а также появление побочных эффектов и т.д. [14]. В 2008 г. в Испании опубликовано исследование, в результате которого был сделан вывод, что ежемесячные режимы использования КГК проще в использовании, чем ежедневные, и, следовательно, значительно повышают приверженность к соблюдению режима, увеличивают длительность использования и эффективность [15]. Аномальные маточные кровотечения (АМК) определяются как кровотечения из матки, которые являются аномальными по объему, регулярности и/или времени. Гормональная терапия, в том числе применение КОК, является широко применяемым методом лечения АМК, поскольку снижает кровопотерю благодаря гемостатическому эффекту эстрогена [16]. При этом АМК считаются одной из основных причин прекращения использования оральной гормональной контрацепции [17]. В связи с вышесказанным крайне важным и клинически значимым результатом метаанализа 2017 г. является подтверждение того факта, что при использовании влагалищного кольца частота АМК достоверно ниже, чем в случае применения КОК [9]. В 2005 г. были проведены сравнительные исследования, в которых оценивалась приемлемость влагалищного кольца (15 мкг ЭЭ) и КОК (30 мкг ЭЭ) в сравнительном аспекте [18]. Свыше 1 тыс. женщин были включены в исследование, результаты которого продемонстрировали, что при использовании влагалищного кольца НоваРинг® обеспечивается постоянная концентрация гормонов в крови, несмотря на минимальную дозу; количество кровянистых нерегулярных выделений значительно меньше, чем при применении КОК. В период с июля 2012 по июнь 2013 г. на базе отделения акушерства и гинекологии больницы Нью-Дели было проведено рандомизированное контролируемое пилотное исследование, в котором изучались эффективность, приемлемость и побочные эффекты влагалищного кольца и КОК у женщин с дисфункциональными маточными кровотечениями [19]. В исследовании приняли участие 58 женщин, 30 из которых использовали с целью контрацепции влагалищное кольцо, а 28 - КОК. Все пациентки заполняли менструальные календари, где описывался менструальный анамнез в последние 6 мес, который включал продолжительность кровотечения, наличие сгустков, продолжительность цикла. Оценка менструальной кровопотери проводилась с помощью графической карты оценки кровопотери (PBAC), разработанной J. Higham и соавт. Показатель PBAC более 100 баллов считался диагностическим признаком АМК. Проводилось ультразвуковое исследование с измерением толщины эндометрия и исключения всевозможной патологии, объективное и гинекологическое исследования. Пациентки обеих групп были сопоставимы по основным параметрам. Средний балл по шкале PBAC в начале использования составил 214,87 в группе женщин, которым назначалось влагалищное кольцо, и 237,57 - в группе пациенток, применяющих КОК. Статистически значимых различий между группами не отмечено. После завершения 1-го цикла лечения показатели по шкале PBAC снизились на 50% у женщин 1-й группы и на 44% - у пациенток 2-й группы (р=0,194). Авторы сделали вывод, что использование КГК не только снижает количество баллов по шкале PBAC, но и приводит к нормализации цикла. Причем 29 из 30 пациенток 1-й группы были полностью удовлетворены использованием влагалищного кольца, во 2-й группе полностью были удовлетворены использованием КОК 23 женщины из 28. Разница в удовлетворенности методом в обеих группах была статистически не значима. Правильное соблюдение режима было чаще зарегистрировано у женщин, использующих влагалищное кольцо. Исследование полностью завершили 28 пациенток 1-й группы и 20 пациенток - 2-й. Отказались от продолжения участия в исследовании 8 пациенток, использующих КОК, ввиду частого пропуска таблеток и возникновения прорывных кровотечений. В группе женщин, использующих влагалищное кольцо, наличия прорывных кровотечений из-за нарушения режима использования зарегистрировано не было [19]. В последнем систематическом обзоре 2017 г. показано, что 88,3% женщин отмечали идеальный режим использования влагалищного кольца, что сопоставимо с группой женщин, соблюдающих режим использования КОК (86,1%) [9]. Однако группой исследователей под руководством S. Veres было показано, что 26 из 76 (34%) женщин, использующих влагалищное кольцо, сообщили о проблемах с рекомендациями по его применению [20]. В этом исследовании зафиксированы 9 случаев неправильного использования кольца по сравнению с 11% в группе пациенток, применяющих КОК. E. Weisberg и соавт. сообщили, что 2 женщины из 65 указали на выпадение кольца, 6 женщин удалили кольцо раньше времени на 1 день, чем положено, и 1 пациентка - на более чем 2 дня. То есть 9 из 65 женщин обладали низкой комплаентностью [21]. Сравнительный анализ появления таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, головная боль и т.д. на фоне использования описываемых методов контрацепции (влагалищное кольцо и КОК) был выполнен на основании данных 7 рандомизированных клинических исследований [11-13, 18, 22-24]. Исследование, проведенное под руководством N. Agarwal и соавт., показало, что из 25 пациенток в группе женщин, использующих влагалищное кольцо, тошноты и рвоты зафиксировано не было ни у одной, и только у 1 женщины из 25, применяющих КОК, отмечались подобные побочные эффекты (ОШ 0,14) [22]. H. Ahrendt и соавт. опубликовали данные исследования, где зафиксировано, что жалобы на тошноту на фоне использования влагалищного кольца отмечали 14 из 499 женщин (3%), на фоне приема КОК, содержащих ЭЭ и дроспиренон, - 28 из 484 пациенток (6%). Результаты оказались статистически значимыми, ОШ 0,48. В этом же исследовании представлены данные о частоте возникновения головной боли при использовании КГК (влагалищное кольцо и КОК). Исследователи зафиксировали 196 пациенток, которые предъявляли жалобы на появление и усиление головной боли: 87 пациенток, использующих влагалищное кольцо, и 89 женщин в группе принимающих КОК (статистически значимых различий не наблюдалось) [11]. По данным систематического обзора 2017 г. 214 (14,9%) пациенток из 1438, использующих влагалищное кольцо, указали на появление или усиление головной боли. В группе женщин, использующих КОК, этот побочный эффект отметили 208 (13,6%) пациенток из 1536 (относительный риск составил 1,09). О таких симптомах, как тошнота и рвота, сообщали 52 из 1406 (4%) женщин, применяющих влагалищное кольцо, и 86 из 1498, использующих КОК (ОШ 0,65, ДИ 0,46-0,93) [9]. В проводимых ранее исследованиях особое внимание уделялось влиянию НоваРинга на влагалищный и цервикальный эпителий, а также микробиоценоз влагалища. Результаты кольпоскопических, цитологических и микробиологических исследований, проведенных у 2322 женщин, применявших НоваРинг® в течение 13 циклов, свидетельствовали об отсутствии патологических изменений в мазках с шейки матки и нарушений микробиоценоза влагалища у большинства пациенток (97,2%) [25]. Также было отмечено, что применение НоваРинга не вызывает увеличения количества вагинитов [8]. Случаи вагинитов, отмеченные во время использования НоваРинга, соответствуют тем, которые выявлены у населения в целом [26-28]. Кроме того, чтобы выяснить, существует ли клиническое взаимодействие между НоваРингом и противогрибковыми препаратами, в 2003 г. проведено клиническое исследование (Verhoeven и соавт., 2003). Было исследовано взаимодействие НоваРинга с высокой однократной дозой (1200 мг) и невысокими (200 мг) многократными дозами миконазола нитрата в течение 3 дней. Результаты исследования показали, что концентрации ЭЭ и этоногестрела в сыворотке крови оказались аналогичными у обеих исследуемых групп. Обнаружено некоторое увеличение высвобождения ЭЭ и этоногестрела, однако оно было незначительным и не влияло на надежность и переносимость НоваРинга [29]. В период с сентября 2002 г. по январь 2003 было проведено два фармакокинетических исследования по оценке влияния сопутствующего применения пероральных препаратов амоксициллина и доксициклина на концентрацию ЭЭ и этоногестрела, высвобождающихся из НоваРинга, в сыворотке крови. В каждое исследование были включены 16 женщин, использующих параллельно с НоваРингом амоксициллин (875 мг 2 раза в день в течение 10 дней) или доксициклин (100 мг в день в течение 10 дней). Было показано, что нет взаимодействия между ЭЭ и этоногестрелом, поступающими в кровь влагалищным путем из НоваРинга, и пероральным приемом амоксициллина и доксициклина. Полученные результаты позволили исследователям сделать обоснованное предположение, что и другие оральные антибиотики широкого спектра действия не будут оказывать значимого влияния на контрацептивную эффективность влагалищного кольца [30]. Влияние местного негормонального контрацептивного препарата ноноксинола-9 на уровни этоногестрела и ЭЭ, высвобождаемых из кольца, было изучено у 12 женщин в течение двух циклов: один цикл - контрольный, один цикл - совместное использование НоваРинга и ноноксинола-9. Ноноксинол-9 не оказывал никакого влияния на высвобождение и абсорбцию гормонов из кольца и их уровни в сыворотке крови [31]. Исследователи уделили большое внимание мнению самих женщин и их партнеров о данном методе контрацепции. За последнее время проведено несколько исследований, целью которых было выяснить степень удовлетворенности партнеров НоваРингом, а также оценить возможное влияние на сексуальный комфорт. В рамках Всероссийского исследовательского проекта проанализированы 1008 карт женщин, применявших НоваРинг®. Основными преимуществами использования этого метода контрацепции большинство женщин считали отсутствие ежедневного контроля за применением (44,5%), простоту использования (34%), эффективность метода (22%), естественность (11,9%) и хороший контроль цикла (8,7%). Женщинам, участвовавшим в проекте, также было предложено ответить на вопросы модифицированной женской сексуальной формулы (которая оценивает отношение женщины к сексуальной активности, наступление оргазма, физическое самочувствие и настроение после полового акта, частоту половой активности), и 78,5% женщин отметили, что НоваРинг® положительно влияет на сексуальную жизнь, а по признанию 13,3% женщин, применение кольца доставляет дополнительные положительные сексуальные ощущения. По результатам опроса, большинство мужчин (71%) не ощущали кольцо во время половых контактов, а 23% партнеров ощущали НоваРинг®, но крайне редко, при этом описывали свои ощущения как нейтральные (53%) или даже приятные (40%). Важно отметить, что более 88% женщин были довольны или очень довольны использованием НоваРинга, а большинство партнеров (94%) не возражали против его применения [32]. Итальянские ученые считают, что влагалищное кольцо является физиологическим стимулятором для женщин, может оказывать незначительное трение на стенки влагалища и половой член, стимулируя коитус. Кроме того, гормоны, выделяемые НоваРингом, увеличивают вагинальную смазку [33]. Заключение Представленный клинический опыт позволяет сделать вывод, что НоваРинг® является высокоэффективным и хорошо переносимым современным контрацептивным препаратом, который отвечает всем медицинским и социальным требованиям, предъявляемым к средствам гормональной контрацепции. НоваРинг® имеет схожие с КОК эффективность и переносимость, обладая при этом доказанным преимуществом в отношении влияния на АМК [9]. Препарат может оказывать положительное влияние на контроль цикла, используется 1 раз в 3 нед с последующим 7-дневным безгормональным интервалом и позволяет значительно увеличить число женщин, использующих современную гормональную контрацепцию [9].

About the authors

Elena A Mezhevitinova

V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Vera N Prilepskaya

V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

D. Sci. (Med.), Full Prof. Moscow, Russia

References

Supplementary files