The role of genetic polymorphisms of the VEGF, COX2, MUC genes in the development of endometriosis-associated infertility

Full Text

Введение Как известно, бесплодный брак представляет собой одну из самых актуальных медицинских, социальных и экономических проблем [3, 8] и характеризуется отсутствием наступления беременности в течение одного года у супругов детородного возраста при условии регулярной половой жизни без применения средств контрацепции. В Российской Федерации данная патология встречается с частотой 8-17,5% [4] и имеет тенденцию к росту. При этом фактор женского бесплодия имеет место в 40-60% случаев [5], среди причин которого эндометриоз составляет в среднем около 50% [9]. Эндометриоз - хроническое воспалительное дисгормональное заболевание с локализацией подобной эндометрию ткани вне полости матки [8]. По данным разных авторов, это заболевание поражает 6-10% женщин репродуктивного возраста и проявляется хронической тазовой болью, дисменореей и бесплодием [2, 7, 8]. Несмотря на актуальность проблемы и продолжающиеся исследования, четких причин роста распространенности бесплодия у женщин с эндометриозом до сих пор нет. Кроме того, вероятность наступления беременности у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, даже после прохождения терапии не превышает 30-33% [2], что требует дальнейших научных исследований относительно патогенеза эндометриоза и его роли в снижении фертильности. Как известно, важную роль в адгезии эмбриона играют муцины (MUC), высокогликозилированные протеины с большой молекулярной массой. Эти молекулы широко представлены в организме человека и функционируют как протективные агенты. При имплантации наиболее изученным является MUC-1. Доказано, что его экспрессия в эндометрии меняется в течение цикла, повышаясь в позднюю пролиферативную фазу цикла и достигая максимума в период «окна имплантации». Это позволило предположить, что данная молекула может участвовать в адгезии бластоцисты [17]. В частности, есть мнение, что MUC-1 отталкивает бластоцисту и препятствует ее адгезии к области эндометрия с низкими шансами на имплантацию [1]. Однако есть другие данные об экспрессии муцинов в эндометрии. Опыты in vitro показали, что при взаимодействии бластоцисты с эндометрием на этапе адгезии индуцируется локальный клиренс молекул MUC-1, что способствует имплантации непосредственно в этом участке эндометрия [24]. Существует мнение о необходимости наличия в эндометрии барьера, обусловленного муцинами, поскольку он способен защитить эмбрион от материнской иммунной системы [25]. Имеются данные, что полиморфизм гена MUC-4 также связан с эндометриозассоциированным бесплодием вследствие усиления клеточной пролиферации и миграции, а также антиапоптотических свойств MUC-4 [14], тем самым повышая риск распространения эндометриоза с нарушением фертильности. Не менее важна роль иммунологических факторов в защите эндометриоидных клеток от апоптоза [13]. Существуют убедительные доказательства, что ангиогенез играет важную роль в эктопической имплантации ткани эндометрия и в развитии эндометрических поражений [12]. Ангиогенез, рост кровеносных сосудов из существующей сосудистой системы, подразумевает взаимодействие ряда плохо регулируемых молекул, которые включают ключевой фактор ангиогенеза, называемый сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) [11]. VEGF продуцируется многими клетками, включая стромальные, эндотелиальные, нейтрофильные и т.д. Однако стероидопосредованная регуляция макрофагов важна для повышения уровня VEGF и связана с VEGF-зависимой повышенной пролиферацией эндотелиальных клеток у женщин с эндометриозом [19]. В данное время роль VEGF в патогенезе эндометриозассоцированного бесплодия активно обсуждается, проводятся исследования по оценке данного иммунологического фактора у здоровых и бесплодных женщин. A. Pellicier и соавт. отметили, что не было значительных различий в уровнях VEGF в сыворотке крови пациенток с эндометриозом в сравнении с контрольной группой [27]. I. Matalliotakis и соавт. зарегистрировали дискретную, но значимую разницу в концентрации VEGF в сыворотке крови женщин с эндометриозом в сравнении с контрольной группой [22]. В работе J. McLaren было показано, что перитонеальная жидкость и сыворотка крови пациенток с эндометриозом содержали более высокие уровни VEGF в сравнении со здоровыми женщинами [23]. Эти противоречивые результаты могут быть следствием небольших выборок, использованных в исследованиях. Некоторые данные указывают на то, что концентрация VEGF может увеличиваться при некоторых доброкачественных гинекологических заболеваниях, таких как гиперплазия эндометрия, аномальное маточное кровотечение и кисты яичников [15, 29]. Важность VEGF в патологическом ангиогенезе огромна, поскольку он регулирует практически каждый этап процесса, включая пролиферацию эндотелиальных клеток, прорастание, сборку, развитие просвета, проницаемость и распределение паттернов для сосудов [16]. Более того, известно, что VEGF действует на эндотелиальные клетки главным образом через VEGFR2-опосредованный путь, чтобы способствовать ранним ангиогенным ответам [26]. Результаты исследования S. Jana и соавт. (2016 г.) показывают увеличение VEGF и VEGFR2 в эктопических тканях, что указывает на неоваскуляризацию при эндометриозе. Также авторы установили, что с прогрессированием эндометриоза повышается экспрессия фактора фон Виллебранда, который является маркером ангиогенеза. Кроме того, циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), ключевой фермент для синтеза простагландина E2 из арахидоновой кислоты, также увеличивается при прогрессировании заболевания [19]. В исследовании M. Acimovic и соавт. (2016 г.) пациентки с эндометриозом имели значительно более высокое значение экспрессии мРНК для VEGF в сравнении с пациентками без эндометриоза. Авторами было показано, что обнаружение повышенных уровней экспрессии мРНК для VEGF в сыворотке крови пациентов с эндометриозом может играть важную роль в диагностике, а также в лучшем понимании этиологии данного заболевания [11]. Принимая во внимание то, что диагноз эндометриоза очень сложен, и из-за неспецифического и позднего проявления симптомов использование лапароскопии в качестве инструмента золотого стандарта для окончательной диагностики не всегда целесообразно ввиду ограничения финансовыми ресурсами, доступностью, опытом хирурга и тяжестью инвазии самого заболевания. Оценка уровня VEGF предлагается в качестве нового биомаркера в диагностике эндометриоза и ассоциированного с ним бесплодия [11]. Далее, что касается роли VEGF в патогенезе эндометриозассоциированного бесплодия, имеются предположения, что ингибирование функции VEGF может привести к снижению фертильности из-за блокировки функции желтого тела. Инактивация одиночного VEGF аллеля ведет к связанной с гаплонедостаточностью гибели эмбрионов из-за аномалий развития кровеносных сосудов, которая приводит к нарушению перфузии в эндометрии, что делает эндометрий невосприимчивым. В результате происходит ранняя потеря беременности - примерно на 9-й день гестации [6]. З.С. Ходжаевой и соавт. выявлена значимая прямая связь между уровнем VEGF и толщиной эндометрия у женщин с привычным невынашиванием беременности. Было отмечено, что с повышением сывороточного уровня VEGF увеличивалась толщина эндометрия, и наоборот. В периоде предполагаемой имплантации у женщин с привычной потерей беременности в анамнезе наблюдались взаимосвязанные нарушения: активация CD56+-клеток в иммунном статусе, низкая секреция проангиогенного фактора VEGF и нарушение гемодинамики матки, которые, вероятно, играют решающую роль в патогенезе ранних потерь беременности [10]. Молекулярные механизмы дифференцировки и регуляции инвазии трофобласта изучены недостаточно. Обсуждаются функции LIF, интерлейкина-1, инсулиноподобных факторов роста I и II, колониестимулирующего фактора 1 и трансформирующих факторов роста a и b, VEGF, экспрессируемого децидуальной оболочкой, и т.д. [20, 21, 30, 32]. Также обсуждают вклад различных физиологических регуляторов, например, влияние напряжения кислорода в периферической крови на разные аспекты функционирования трофобласта, включая экспрессию интегринов a и b [18, 31]. Недостаток прогестерона или дефекты его рецепции, избыточная экспрессия ЦОГ-2 могут сопровождаться избытком провоспалительных цитокинов в крови и эндометрии и нарушением имплантации [28]. Для успешного завершения фазы обмена информацией значимы физиологические уровни экспрессии ЦОГ - ферментов, способствующих конверсии арахидоновой кислоты в простагландин Н2. Обе изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) экспрессируются в эндометрии преимущественно в лютеиновую фазу цикла. Экспрессия ЦОГ-1 снижается в ответ на повышение уровней прогестерона и 17b-эстрадиола. Продукция ЦОГ-2 не регулируется стероидными гормонами, ее экспрессия повышена в месте имплантации и, возможно, регулируется интерлейкином-1. Считается, что достаточная экспрессия ЦОГ-2 определяет готовность бластоцисты к имплантации. У больных эндометриозом активность ЦОГ-2 повышена, с тяжестью заболевания она увеличивается, что может серьезно ухудшать результаты имплантации [19]. Известно, что для успешной имплантации необходима транспортировка кальция в люминальный эпителий матки. ЦОГ-2, по-видимому, является наиболее важной для ряда сигнальных путей, участвующих в ранних событиях имплантации. Она регулирует воздействие простагландинов и VEGF на сосудистую проницаемость и ангиогенез. ЦОГ-2 люминального эпителия также может играть роль в подготовке матки к имплантации. Неадекватная рецептивность эндометрия отвечает за 2/3 неудач при имплантации [1]. По некоторым данным, идентифицированные телоциты могут участвовать в поддержании структурной и функциональной целостности тканей фаллопиевых труб, однако весь механизм их потенциального влияния на фертильную функцию до сих пор остается неизвестным. В частности, в работе X. Yang (2015 г.) при исследовании на крысах было обнаружено, что в пораженных эндометриозом тканях фаллопиевых труб наблюдались обширные ультраструктурные повреждения, значительно снижались количество телоцитов и интерстициальный фиброз наряду с повышением уровня индуцибельной синтазы оксида азота, ЦОГ-2, перекиси липидов и эстрадиола. Это позволило авторам предположить наличие воспаления и повреждения телоцитов, вызванных ишемией. Основываясь на распределении телоцитов и межклеточных связях, исследователи решили, что такое повреждение может быть связано со структурными и функциональными аномалиями фаллопиевых труб, такими как ослабленная межклеточная сигнализация и сократимость, нарушенная иммунорегуляция, пространственное нарушение архитектуры интерстиция и фиброз тканей. Следовательно, повреждение телоцитов может дать новое объяснение повреждения труб, вызванного эндометриозом с нарушением фертильности [33]. Заключение Таким образом, несмотря на то, что проблема эндометриозассоциированного бесплодия таит в себе еще немало нерешенных вопросов, имеются основательные данные, свидетельствующие о роли генетических, гормональных и иммунологических факторов. Дальнейшие исследования в этом направлении продолжают оставаться чрезвычайно актуальными, поскольку знания патогенетических механизмов нарушения репродуктивной функции у пациенток с эндометриозом позволят провести своевременную коррекцию и повысить эффективность лечения, тем самым способствуя реализации репродуктивного потенциала женщин с данной патологией.

About the authors

Natalia V Kulikova

Immanuel Kant Baltic Federal University; Saint Petersburg State University

Email: dockulikova@rambler.ru
Graduate Student Saint Petersburg, Russia

Inna I Kovalenko

Saint Petersburg State University

Email: innakov2010@yandex.ru
Cand. Sci. (Med.) Saint Petersburg, Russia

Dmitrii V Baibuz

Saint Petersburg State University

Email: baybooz@mail.ru
Deputy Director Saint Petersburg, Russia

Yanina A Lebedeva

Saint Petersburg State University

Email: yanina_simakova@mail.ru
obstetrician-gynecologist Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files