Gestagens in assisted reproductive technology programs

Full Text

Введение В течение последних нескольких десятилетий распространенность бесплодия и субфертильности значительно увеличилась, в первую очередь в развитых странах. По данным Всемирной организации здравоохранения, на сегодняшний день около 15% супружеских пар во всем мире испытывают трудности с зачатием ребенка, что в абсолютных цифрах составляет около 70 млн пар. Следовательно, увеличивается потребность в применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для достижения беременности у пациентов с бесплодием. Одним из наиболее значимых достижений репродуктивной медицины последних лет стала разработка различных протоколов стимуляции функции яичников с целью индукции роста и развития одного или нескольких преовуляторных фолликулов для получения зрелых ооцитов и достижения беременности как при наличии ановуляции, так и при необходимости проведения программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В естественном цикле эндометрий готовится к имплантации эмбриона под влиянием стероидных гормонов, продуцируемых клетками фолликула. Пик лютеинизирующего гормона в середине менструального цикла приводит не только к созреванию ооцита и разрыву преовуляторного фолликула, но и к трансформации клеток гранулезы. В результате лютеинизации клеток гранулезы начинается синтез прогестерона - гормона, который обеспечивает секреторную трансформацию эндометрия и создает необходимые для полноценной имплантации эмбриона условия. После имплантации секреция прогестерона продолжается не только клетками яичника, но и клетками синцитиотрофобласта, а затем формирующейся плацентой. Синергическое действие эстрадиола и прогестерона необходимо для адекватного роста и трансформации эндометрия. Эндометрий является органом-мишенью для обоих стероидных гормонов, и прогестерон необходим для адекватной секреторной трансформации эндометрия, пролиферация которого наступает в результате действия эстрадиола. Основную роль в поддержании адекватного роста эндометрия, имплантации эмбриона и пролонгировании беременности играет оптимальное соотношение между эстрогенами и прогестероном. Предполагается, что большинство циклов ВРТ сопровождается формированием недостаточности лютеиновой фазы (ЛФ) цикла, особенно при проведении стимуляции суперовуляции или программы криопереноса эмбрионов [1]. Поэтому препараты гестагенов имеют широкое применение у женщин с бесплодием при проведении ВРТ. Прогестерон является эндогенным стероидным гормоном, поэтому препараты прогестерона не имеют каких-либо известных рисков при длительном использовании (начиная с периовуляторного периода и затем в течение I триместра гестации). Более того, во многих клинических исследованиях показана безопасность назначения гестагенов при более длительном приеме во время беременности [2]. В обзоре литературы будут представлены современные данные относительно эффективности гормональной поддержки ЛФ при проведении циклов ВРТ, а также представлен сравнительный анализ эффективности различных гестагенных препаратов. Гестагены и внутриматочная инсеминация Внутриматочная инсеминация (искусственная инсеминация - ИИ) - медицинская технология, представляющая собой внутриматочное введение свежей или размороженной спермы мужчины. Основными показаниями для проведения ИИ спермой супруга являются наличие субфертильной спермы, бесплодие цервикального происхождения, вагинизм или эякуляторно-сексуальные расстройства. Основными показаниями для проведения ИИ спермой донора являются отсутствие полового партнера у пациентки, а также наличие азооспермии и/или наследственных заболеваний у супруга. Помимо описанных факторов, эффективность внутриматочной инсеминации зависит от полноценности ЛФ менструального цикла. Поскольку проведение ИИ возможно в естественном менструальном цикле или с применением мягких протоколов индукции овуляции (не приводящих к значительному повышению уровня эндогенных стероидных гормонов), вопрос о рутинном назначении гестагенов в циклах ИИ остается предметом дискуссии. В 2011 г. группа исследователей из Египта проанализировали эффективность 256 циклов ИИ с индукцией овуляции низкими дозами рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в зависимости от наличия или отсутствия поддержки ЛФ. В результате кумулятивная частота наступления беременности (число беременностей на 1 пациента) была значительно выше в группе пациенток с поддержкой ЛФ гестагенами (54,9 и 35,2% соответственно, р=0,016). При этом частота наступления беременности на 1 цикл ИИ значимо не различалась в группах сравнения (29,5 и 19,9% соответственно, р=0,07). Также авторы отмечают более низкую частоту ранних репродуктивных потерь в группе пациенток с назначением гестагенов [3]. В другом исследовании изучали эффективность ИИ спермой супруга при бесплодии неясного генеза в зависимости от схемы индукции овуляции. В результате частота наступления беременности была выше при использовании рекомбинантного ФСГ по сравнению с кломифена цитратом, однако назначение гестагенов после овуляции не влияло на эффективность процедуры [4]. Следует отметить, что в данное исследование были включены пациентки с бесплодием неясного генеза, которые являются одной из наиболее сложных категорий пациенток. Гестагены и ЭКО Возможными причинами недостаточности ЛФ у пациенток в программе ЭКО являются суперфизиологические уровни эстрогенов в результате стимуляции суперовуляции, а также неадекватные уровни гонадотропных гормонов для стимуляции продукции гестагенов в ЛФ цикла (в результате использования триггера овуляции). Кроме того, доподлинно не известна частота встречаемости недостаточности ЛФ у женщин с бесплодием. Именно поэтому в большинстве циклов ВРТ используется медикаментозная поддержка ЛФ, целью которой является повышение частоты имплантации, клинической беременности и снижение частоты ранних репродуктивных потерь. Существуют два различных подхода для медикаментозной поддержки ЛФ. Первый подход включает в себя прямое назначение стероидных гормонов (различных препаратов прогестерона и эстрадиола, а также комбинации препаратов). Второй подход подразумевает назначение препаратов, активирующих синтез эндогенных стероидных гормонов - инъекции хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), или агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Сравнительная эффективность данных подходов является предметом дискуссии [1]. Одним из существенных недостатков второго подхода является повышение риска развития синдрома гиперстимуляции яичников, если речь идет о поддержке ЛФ в цикле стимуляции суперовуляции [5, 6]. Согласно современным данным, использование препаратов ХГЧ неоправданно для поддержки ЛФ индуцированного цикла независимо от использованного триггера овуляции [7]. Таким образом, гормональная поддержка ЛФ является неотъемлемой частью программы ЭКО с контролируемой овариальной стимуляцией. В различных клинических исследованиях продемонстрирована эффективность поддержки ЛФ препаратами гестагенов по сравнению с плацебо, а также сравнимая эффективность приема гестагенов и инъекций ХГЧ для индукции синтеза эндогенного прогестерона [8]. Гестагены в программах криопереноса эмбрионов При проведении криопротоколов, как правило, назначается циклическая гормональная терапия для подавления роста собственного фолликула и создания оптимальных условий для имплантации размороженного эмбриона. Кроме этого, циклическая гормональная терапия является методом выбора для пациенток с нерегулярным менструальным циклом или с преждевременной недостаточностью яичников. Учитывая отсутствие эндогенного прогестерона, пациенткам в циклах криопереноса и циклах ЭКО с ооцитами донора необходима фармакологическая поддержка. Однако схема введения гестагенов и тип используемого препарата в отсутствие собственного фолликула остаются предметом дискуссии. Число циклов ЭКО с криоконсервированными эмбрионами и циклов ЭКО с ооцитами донора неуклонно увеличивается с каждым годом, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области и создания алгоритмов проведения циклической гормональной терапии в циклах криопереноса эмбрионов. В 1980-х годах было показано, что уровень прогестерона в фертильном менструальном цикле находится в относительно узком диапазоне (28-53 нмоль/л), и, напротив, уровень прогестерона в циклах с отсутствием зачатия находится в крайне широком диапазоне значений. Это может означать, что оптимальные условия для имплантации эмбриона находятся в рамках узкого «окна» сывороточного прогестерона [9]. На сегодняшний день нет доказательных данных относительного оптимального уровня «лютеинового» прогестерона, необходимого для имплантации эмбриона и пролонгирования I триместра беременности. Более того, концентрация прогестерона в сыворотке не обязательно напрямую отражает процессы созревания эндометрия, а тем более концентрацию различных рецепторов к стероидным гормонам. Также следует учитывать особенности фармакодинамики различных препаратов гестагенов, которые могут в различной степени и в различные сроки оказывать влияние на уровень сывороточного прогестерона, что особенно важно в отсутствие эндогенного прогестерона. Различные препараты гестагенов в клинической практике Необходимость широкого использования препаратов гестагенов у пациенток с бесплодием не вызывает сомнений. Однако единых протоколов для выбора того или иного препарата в конкретной клинической ситуации не существует и сегодня. Теоретически введение прогестерона может быть осуществлено различными способами: перорально, перкутанно, внутримышечно, интравагинально и интраректально, интраназально. Однако наибольшее распространение в клинической практике получили препараты для перорального и интравагинального приема. Несмотря на всю многогранность своего действия, изначально прогестерон был доступен только в форме ампул для внутримышечных инъекций. Препарат показал свою высокую эффективность, однако инъекции были болезненными. Часто наблюдали побочные эффекты в виде формирования абсцессов и их инфицирования [10]. Затем был разработан дидрогестерон - синтетический препарат прогестерона с высокой биодоступностью при пероральном приеме. Пероральный прием препарата гораздо лучше переносится пациентками по сравнению с внутримышечными инъекциями [11]. Появление техники изготовления микронизированного прогестерона способствовало возможности абсорбции препаратов. Действие микронизированного прогестерона сопоставимо с действием натурального [12]. Недостатком пероральных препаратов прогестерона может являться эффект первичного прохождения через печень, что, во-первых, нежелательно для пациенток с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, а во-вторых, может снижать эффективность препаратов, повышая риск развития вагинальных кровотечений и ранних репродуктивных потерь [13]. Достоинствами являются: отсутствие андрогенной активности, высокая биоактивность, снижение иммунологической толерантности беременности и отсутствие побочных эффектов от вагинального введения. Вагинальные формы прогестерона обладают сопоставимой эффективностью по сравнению с инъекционными препаратами (сопоставимая частота развивающихся беременностей и родов). Их достоинствами являются: отсутствие эффекта первичного прохождения через печень и снижение риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Стандартные вагинальные формы лекарственных препаратов (растворы, суспензии, гели, свечи, крема) являются недорогими и простыми в использовании, однако их основная проблема - короткое время пребывания во влагалище, что вызывает необходимость неоднократного приема в течение дня. Поэтому предметом для изучения в последние годы явилось создание новой лекарственной системы, позволяющий увеличить время пребывания и стойкость гормональных препаратов, что достигается за счет использования мукоадгезивного состава [14]. Преимуществом биоадгезивного геля является выделение прогестерона с относительно постоянной скоростью в течение длительного времени, что на практике позволяет вводить препарат однократно в течение 24 ч. Во многих исследованиях проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности вагинального биоадгезивного геля по сравнению с другими препаратами прогестерона. В рандомизированном клиническом исследовании группы авторов из Чехии было показано, что профиль эффективности и безопасности не отличается при использовании биоадгезивного геля по сравнению с вагинальным применением микронизированного прогестерона, однако гель гораздо лучше переносился пациентками [12]. Авторы рекомендуют биоадгезивный гель для более широкого клинического использования. Аналогичные данные получены исследователями из Швеции и Дании [8]. В другом исследовании показана высокая эффективность биоадгезивного геля в качестве циклической гормональной терапии в программах ЭКО с криоконсервированными эмбрионами (проводилось сравнение с внутримышечными инъекциями прогестерона) [15]. Существует мнение, что увеличение рекомендованной ежедневной дозы биоадгезивного геля приводит к значимому снижению риска вагинальных кровотечений, повышению частоты наступления клинической беременности и родов [9]. Существует и противоположная точка зрения. Группа исследователей из Хорватии показали, что удовлетворенность и переносимость была существенно выше в группе пациенток, принимавших дидрогестерон, по сравнению с группой пациенток, использовавших биоадгезивный гель. Частота развития таких побочных эффектов, как головная боль, сонливость, тошнота/рвота, вздутие живота, была сравнима в группах, однако пациентки в группе биоадгезивного геля чаще отмечали эпизоды вагинального кровотечения, зуд и дискомфорт в промежности [11]. Американские репродуктологи показали, что эффективность биоадгезивного геля значительно снижается после половых контактов, что может повлечь за собой развитие вагинального кровотечения. Кроме того, абсорбция препарата может вызывать побочные эффекты у мужчин: снижение либидо, сексуальные нарушения и т.д. [16]. Однако следует отметить, что биоадгезивный вагинальный гель был разработан для использования пациентками с бесплодием в программах ВРТ - в тот период, когда половые контакты не рекомендуются в течение всего срока гормональной поддержки ЛФ. Заключение Медикаментозная поддержка ЛФ цикла становится необходимым этапом лечения бесплодия в различных программах ВРТ. Хотя инъекции препарата ХГЧ в течение посттрансферного периода приводят к активации синтеза эндогенных стероидных гормонов, в настоящее время предпочтение отдается использованию экзогенных гормонов вследствие отсутствия влияния на риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Многообразие различных препаратов прогестерона сочетается с отсутствием алгоритмов их использования при различных клинических ситуациях. Требуется проведение дальнейших исследований по оценке эффективности препаратов прогестерона, в том числе в различных подгруппах пациенток. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests. Информация об авторах / Information about the authors

About the authors

Anastasia G Syrkasheva

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Cand. Sci. (Med.)

Yana A Petrosyan

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Graduate Student

Natalia V Dolgushina

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: n_dolgushina@oparina4.ru
D. Sci. (Med.)

References

Supplementary files