Hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome: Contraceptive and non-contraceptive effects. A clinical lecture

Full Text

В настоящее время синдром поликистозных яичников (СПЯ) является самым трудно диагностируемым заболеванием в гинекологии [1], что обусловлено выраженным разнообразием клинической картины [2]. Несмотря на многолетние попытки ученых объединить и систематизировать клинические проявления СПЯ, до 70% случаев заболевания остаются не диагностированными [3], а большинство женщин не получают лечения. Даже при установленном диагнозе лечебно-профилактические мероприятия часто не проводят, что, видимо, обусловлено недостаточным пониманием патогенеза заболевания и ассоциированных с ним рисков для репродуктивного и общего здоровья женщин. В статье представлен алгоритм диагностики СПЯ, изложены основные звенья патогенеза заболевания и обоснована важность назначения гормональной контрацепции (ГК) с целью не только защиты от нежелательной беременности, но и снижения рисков, ассоциированных с СПЯ.

Критерии диагностики СПЯ

Согласно обновленным в 2023 г. международным рекомендациям [4] диагноз СПЯ устанавливается на основании Роттердамских критериев [5], среди которых:

1. овуляторная дисфункция (менструальный цикл – МЦ<21 или >35 дней, или олиго-ановуляция по данным ультразвукового исследования – УЗИ);
2. гиперандрогения клиническая (акне/гирсутизм) и/или биохимическая (повышенный сывороточный уровень свободного и/или общего тестостерона, индекс свободных андрогенов);
3. поликистозные яичники по данным УЗИ (≥20 фолликулов в каждом яичнике и/или объем яичника ≥10 мл³) или повышенный сывороточный уровень антимюллерова гормона (АМГ).

Следует отметить, что ни один из критериев не является постоянным и обязательным для СПЯ. Для подтверждения диагноза СПЯ необходимо наличие 2 из них при исключении других причин нарушений МЦ и гиперандрогении, среди которых заболевания щитовидной железы, гиперпролактинемия, неклассическая форма врожденной гиперплазии надпочечников, а также более редкие – гипогонадотропный гипогонадизм, болезнь Кушинга и андрогенпродуцирующие опухоли (рис. 1) [4, 6].

Рис. 1. Алгоритм диагностики СПЯ (адапт. из [4]).

Fig. 1. Diagnostic algorithm for polycystic ovary syndrome (adapted from [4]).

Патогенез СПЯ

Яичники представляют собой центральное звено гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, отвечающее за репродукцию. Под влиянием гормонов гипоталамуса и гипофиза они подвергаются ежемесячным циклическим изменениям, проявляющимся развитием доминантного фолликула, созреванием яйцеклетки, овуляцией и образованием желтого тела с его последующей редукцией во время менструации. Яичники продуцируют основные половые гормоны – эстрогены и прогестерон, под воздействием которых эндометрий пролиферирует, секреторно трансформируется, ежемесячно отторгается и затем опять регенерирует [7].

СПЯ – это заболевание, характеризующееся нарушением яичникового стероидогенеза. Как известно, основные этапы стероидогенеза происходят в тека-клетках яичников, где под влиянием пульсаторной секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) происходит синтез андрогенов – андростендиона и тестостерона. Под контролем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) андрогены диффундируют в гранулезный слой созревающих антральных фолликулов, где с помощью фермента ароматазы преобразуются в эстрогены. При СПЯ секреция ЛГ значительно превышает ФСГ. Избыток или чрезмерная пульсация ЛГ вызывает пролиферацию тека-клеток яичников и продукцию ими андрогенов, одновременно активируя рецепторы в клетках гранулезы и подавляя активность ароматазы, конвертирующей андрогены в эстрогены, что вызывает преждевременную остановку роста антральных фолликулов, снижение продукции эстрогенов с параллельным увеличением уровня андрогенов [8]. Гиперандрогения по механизму отрицательной обратной связи ведет к аномальной реакции ЛГ на триггерное воздействие гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и нарушению центральных механизмов регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси [9]. В большинстве случаев аномальная реакция формируется в период внутриутробного развития и ассоциирована с повышенной выработкой АМГ, секретируемого небольшими преантральными фолликулами, в большом количестве представленными в яичниках при СПЯ [10]. Кроме непосредственного стимулирующего влияния на пульсационный выброс ЛГ АМГ ингибирует активность ароматазы в плаценте, повышая, соответственно, поступление андрогенов к плоду. Таким образом, под влиянием гиперандрогенного статуса у матери происходит андроген-ассоциируемое перепрограммирование нейронального ответа на ГнРГ и рождение ребенка с чрезмерным синтезом ЛГ и высоким риском развития СПЯ [11].

Клинические проявления и риски, связанные с СПЯ

Основными клиническими проявлениями нарушения функции яичников при СПЯ являются андрогензависимая дермопатия в виде гирсутизма, акне и/или алопеции, овуляторная дисфункция. Овуляторная дисфункция, или отсутствие овуляции, обычно характеризуется нарушениями МЦ, такими как аменорея или олигоменорея (<8 менструаций в год), нередко в сочетании с обильными менструациями. Ановуляция также может присутствовать и при регулярном МЦ. Для ее подтверждения проводят УЗИ яичников или измеряют сывороточный уровень прогестерона во II фазу цикла за 7 дней до начала менструации [2]. Низкий уровень прогестерона, ассоциированный с овуляторной дисфункцией, перестает препятствовать эстрогензависимой пролиферации в тканях, что значительно повышает риск развития гиперпластических заболеваний эндометрия и рака молочной железы. С хронической ановуляцией ассоциировано снижение минеральной плотности костной ткани с последующим развитием остеопороза [12].

Признаком овуляторной дисфункции может являться мультифолликулярная структура яичников, которая определяется при наличии ≥20 фолликулов в каждом яичнике при УЗИ. Фолликулы преимущественно локализуются по периферии в виде «ожерелья», окружающего гиперплазированную строму, но могут быть представлены хаотично расположенными мелкими фолликулами размером 2–4 мм. К критериям СПЯ относится увеличение объема яичников ≥10 мл³ при отсутствии в них доминантных фолликулов, кист или желтого тела. Морфологические изменения в яичниках у большинства женщин с СПЯ не соответствуют названию, т.к. представлены не кистами, а большим количеством антральных и преантральных фолликулов [13]. Не рекомендуется использовать ультразвуковые данные в диагностике СПЯ в течение 8 лет после менархе в связи с высокой частотой мультифолликулярных яичников в этом периоде. Следует учитывать, что у девочек-подростков и женщин в перименопаузе нерегулярный МЦ и/или овуляторная дисфункция являются характерной особенностью и часто не связаны с диагнозом СПЯ. Тем не менее любые нарушения МЦ повышают риск наступления нежелательной беременности и полностью нивелируют возможности естественных методов контрацепции, основанных на исключении половых контактов или использовании барьерной контрацепции в зависимости от дней овуляции.

В настоящее время СПЯ рассматривается не только как заболевание, связанное с репродуктивной дисфункцией, но и в контексте метаболических нарушений. Так, 50–80% женщин с СПЯ имеют инсулинорезистентность (ИР) [14, 15], более 60% – избыточную массу тела (МТ) [16], более 1/2 – сахарный диабет 2-го типа (СД 2) или метаболический синдром (МС) до 40 лет [17]. Инсулин является паракринным регулятором синтеза половых стероидов, соответственно, при развитии ИР изменяется стероидогенез в инсулин-чувствительных органах и тканях, в первую очередь в коже и жировой клетчатке. За счет активации ароматазы, конвертирующей андрогены в эстрогены, периферический синтез эстрогенов повышается, а также по механизму отрицательной обратной связи снижаются выброс ФСГ и его влияние на фолликулогенез в яичниках [18, 19]. При этом яичники всегда сохраняют нормальную чувствительность к инсулину, следовательно, при наличии системной ИР подвергаются воздействию компенсаторной гиперинсулинемии [20]. Высокий уровень инсулина снижает чувствительность гранулезных клеток и ооцитов к действию ФСГ, а через свои центральные рецепторы повышает пульсацию ГнРГ и ЛГ, ингибируя фолликулогенез и оогенез [19]. Чрезмерная активация ЛГ и непосредственная стимуляция инсулином тека-клеток яичников вызывают их пролиферацию и синтез андрогенов, при этом в отличие от кожи и жировой ткани, находящихся в условиях ИР, активность ароматазы, конвертирующей андрогены в эстрогены, подавляется. Гиперинсулинемия усиливает продукцию андрогенов надпочечниками и ингибирует образование глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), в печени, увеличивая фракцию свободных андрогенов в крови, приводя к клиническим проявлениям гиперандрогении и нарушениям МЦ [18]. Соответственно, ИР и компенсаторная гиперинсулинемия становятся не только триггером основных патогенетических изменений при СПЯ, но и фактором риска таких осложнений, как МС, СД 2, апноэ во время сна, сердечно-сосудистые заболевания, а также психологических нарушений (депрессии, тревожности, нарушения пищевого поведения, сниженной самооценки). В то же время следует отметить и взаимное влияние повышенного уровня андрогенов, накопление и перераспределение жировой ткани у женщин с развитием нарушения метаболизма глюкозы и ИР [21, 22]. Ряд экспертов [23–25] рекомендуют всем пациенткам с СПЯ дополнительно определять метаболические параметры, такие как индекс МТ и индекс ИР, выделять их в особую группу «метаболической гиперандрогении», где основным этиопатогенетическим фактором выступает ИР. В исследовании С. Alviggi и соавт. (2017 г.) [25] продемонстрированы различия морфологической структуры яичников у женщин с СПЯ при наличии и отсутствии ИР. В отличие от «классических» поликистозных яичников с «ожерельем» из антральных фолликулов размерами 5–9 мм и плотной стромой, большинство гиперандрогенных женщин с ИР и ожирением имеют яичники большего объема, со множеством хаотично расположенных мелких фолликулов размерами 2–4 мм, которые нередко в клинической практике принимают за преждевременную недостаточность яичников. В этой группе женщин гиперандрогения и гинекологические проблемы часто являются не причиной, а, скорее, следствием эндокринных и метаболических нарушений, которые ассоциированы с высоким риском развития СД 2, ожирения, МС и сердечно-сосудистых заболеваний. Для выявления начальных форм метаболических нарушений у пациенток с СПЯ, независимо от индекса МТ, считается целесообразным направлять их на проведение перорального теста на толерантность к глюкозе с одновременным определением секреции инсулина под влиянием метаболического стресса [26].

Патогенетические факторы, связанные с СПЯ, по отдельности и/или в комбинации могут способствовать нарушению регуляции экспрессии эндометрием рецепторов половых гормонов, повышению резистентности эндометрия к инсулину с нарушением транспорта и утилизации глюкозы, приводить к хроническому воспалению, иммунной дисфункции, изменению васкуляризации, нарушению экспрессии генов эндометрия и клеточным аномалиям [27]. Наивысший риск гиперплазии и рака эндометрия отмечается в группе женщин с СПЯ, не связанным с гиперандрогенией и/или ИР, ранее классифицируемым как фенотип D. Отмечается, что в этой группе морфологические изменения в яичниках являются преимущественно кистами, а не пре- и антральными фолликулами, характерными для других фенотипов СПЯ, и ассоциированы с повышенным риском гиперплазии/рака эндометрия вследствие локального дисбаланса экспрессии инсулиноподобного фактора роста-1 в яичниках и инсулиноподобного фактора роста связывающего белка-1 в эндометрии [28–30].

Таким образом, изложенное демонстрирует высокий риск гинекологических и соматических заболеваний у женщин с СПЯ и обосновывает неприемлемость пассивного наблюдательного подхода к ведению таких пациенток. С учетом патогенетической роли ИР и компенсаторной гиперинсулинемии в развитии заболевания всем женщинам с «метаболической гиперандрогенией» необходимо рекомендовать более широкое применение инсулинсенситайзеров, таких как метформин и инозитол [31], в дополнение к общим рекомендациям по коррекции пищевого поведения и физической активности. Кроме того, значительно возрастающий риск наступления нежелательной беременности при наличии овуляторной дисфункции делает крайне важным назначение надежных методов контрацепции.

ГК у женщин с СПЯ

Согласно современной концепции сохранения репродуктивного и общего здоровья все женщины, не планирующие беременность, имеют фундаментальное право свободно и ответственно определять число детей, которых они решили иметь, промежуток между их рождением и время рождения ребенка, а также право на доступ к информации и средствам для реализации такого выбора. Врачам необходимо рекомендовать супружеским парам и отдельным лицам надежные методы защиты от нежелательной беременности [32, 33]. ГК относится к самым надежным обратимым методам с индексом Перля менее 1 при правильном использовании. При отсутствии противопоказаний ГК может назначаться от возраста менархе до менопаузы. Для выявления противопоказаний эксперты Всемирной организации здравоохранения [32] рекомендуют перед назначением любого гормонального метода контрацепции заполнять опросник, состоящий из 15 вопросов (табл. 1). Полученные от пациентки ответы «Нет», заверенные ее подписью, исключают противопоказания к использованию методов ГК. Ответ «Да» на любой из поставленных вопросов является показанием к дополнительному обследованию с последующим принятием решения о возможности использования и виде гормонального контрацептива.

Механизм контрацептивного действия ГК, за исключением внутриматочных систем с левоноргестрелом и мини-пили, обусловлен стойким подавлением овуляции [31]. Блокирование овуляции происходит под воздействием прогестинового компонента в составе ГК за счет блокирования выброса ЛГ и стабилизации выработки гормонов яичниками по механизму отрицательной обратной связи. В отсутствие флуктуаций яичниковых стероидов прекращаются циклические изменения в эндометрии, а непосредственное воздействие синтетического прогестина вызывает антипролиферативный эффект. Эстрогеновый компонент в ГК дополнительно подавляет секрецию ФСГ, стимулирует синтез в печени глобулина, связывающего свободные фракции циркулирующих стероидов (ГСПГ), а также защищает эндометрий от чрезмерного истончения, регулируя профиль кровотечений при приеме ГК. Таким образом, контрацептивное действие комбинированного ГК (КГК) обеспечивает и неконтрацептивные эффекты у женщин с СПЯ, препятствуя нарушениям МЦ, образованию фолликулярных кист, сопутствующих ановуляции, защищая эндометрий от пролиферации и развития гиперпластических процессов, а также уменьшая клинические проявления гиперандрогении [35]. Снижение синтеза тестостерона в яичниках и увеличение образования ГСПГ в печени могут уменьшать метаболические нарушения, расстройства пищевого поведения и позитивно сказываться на психоэмоциональном состоянии [36]. Кроме того, поддержание стабильного уровня эстрогенов у женщин с СПЯ, необходимого для сохранения минеральной плотности костей, будет служить профилактикой развития остеопороза [12].

Основные рекомендации по приему КГК у женщин с СПЯ [4]:

1. КГК следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста с СПЯ для лечения гирсутизма и/или нарушений МЦ;
2. КГК следует предлагать подросткам «с риском» СПЯ или с диагнозом СПЯ для лечения гирсутизма и/или нарушений МЦ;
3. эффективность КГК с ≥30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и <30 мкг ЭЭ при лечении гирсутизма одинакова;
4. не следует рекомендовать специфические типы или дозы прогестинов (Р) и эстрогенов (Э), их комбинации в составе КГК у женщин с СПЯ;
5. КГК с 35 мкг ЭЭ являются терапией 2-й линии при СПЯ (риск венозной тромбоэмболии).

Прогестиновые ГК могут быть предложены для защиты эндометрия у женщин с СПЯ, но их антиандрогенное влияние уступает эстрогенсодержащим ГК.

Особые преимущества хлормадинон-содержащего ГК у женщин с СПЯ

Хлормадинона ацетат (ХМА) является производным прогестерона и относится к одному из сильных антиандрогенных синтетических прогестинов. ХМА в количестве 2 мг в сочетании с 30 мкг ЭЭ содержится в комбинированном оральном контрацептиве (КОК) Белара. Антиандрогенное действие Белары осуществляется 4 путями:

1. подавление синтеза общего тестостерона в яичниках (антигонадотропный эффект);
2. уменьшение уровня свободного тестостерона путем связывания с ГСПГ, что увеличивает его синтез в печени;
3. снижение образования активных форм тестостерона в коже путем блокирования 5α редуктазы 1-го типа;
4. предотвращение и ослабление эффектов эндогенных и экзогенных андрогенов за счет способности ХМА конкурентно замещать андрогены на специфических рецепторах.

ХМА обладает тканеспецифической активностью в отношении 5α редуктазы 1 и 2-го типа. Подавляя активность 5α редуктазы 1-го типа в коже, ХМА способствует уменьшению андрогензависимых дерматопатий, но при этом не влияет на активность 5α редуктазы 2-го типа в половых органах и головном мозге, поэтому не снижает либидо и сексуальную активность [37], а у некоторых женщин повышает либидо [38]. Еще одним важным преимуществом ХМА у пациенток с СПЯ является его центральное действие на нейротрансмиттеры. ХМА не влияет на активность 5α редуктазы головного мозга и не снижает образование метаболита прогестерона аллопрегнанолона, что способствует улучшению эмоционального состояния женщин, принимающих КОК [37].

Кроме того, метаболиты ХМА благодаря структурному сходству с естественными метаболитами прогестерона (нейростероидами) – аллопрегнанолоном и эпипрегнанолоном – способны конкурентно связываться с А-рецепторами γ-аминомасляной кислоты и обеспечивать анксиолитическое и успокаивающее действие [39, 40].

Заключение

Таким образом, СПЯ является гормональным и метаболическим заболеванием, ассоциированным с высоким риском гинекологических и соматических заболеваний у женщин. Наряду с рекомендациями по коррекции пищевого поведения, физической активности и широким применением инсулинсенситайзеров значительно возрастающий риск наступления нежелательной беременности при наличии овуляторной дисфункции диктует необходимость назначения надежных методов ГК. Назначение КОК позволяет не только достичь надежного контрацептивного эффекта, но и за счет плейотропных неконтрацептивных эффектов комбинации ХМА и ЭЭ обеспечить защиту от ассоциированных с СПЯ рисков для общего и репродуктивного здоровья.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Olga A. Pustotina

Author for correspondence.
Email: pustotina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6117-7270

D. Sci. (Med.)

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Diagnostic algorithm for polycystic ovary syndrome (adapted from [4]).

Download (139KB)

Indexing metadata