Endometriomas: the effectiveness of combination treatment

Full Text

Доброкачественные образования яичников выявляются у 15–20% женщин репродуктивного возраста, ведение таких пациенток является сложной и актуальной задачей. Эндометриома – одна из основных клинических форм эндометриоза, встречающаяся у 17–44% женщин, страдающих данным заболеванием [1, 2].

С развитием медицины выдвигались различные гипотезы патогенеза эндометриом. В настоящее время считается, что эндометриомы образуются при инкапсуляции ткани эндометрия между корой яичника и задним листком широкой связки или параметрием. При этом на начальном этапе обнаруживается только небольшое количество спаек на поверхности яичника в области инвагинации, содержащей эндометриоидную эктопическую ткань, что макроскопически выглядит как коричневый пузырек [3].

Несмотря на большое количество исследований, посвященных различным вопросам эндометриоза, до сих пор остаются невыясненными многие аспекты этиологии и патогенеза, особенности клинического проявления заболевания в зависимости от локализации процесса и тяжести течения, отсутствуют данные о сравнении отдельных методов диагностики и выявления рецидивов, об эффективности методов лечения и реабилитации пациенток.

Многие исследователи главным критерием эффективности хирургического лечения пациенток с эндометриомами яичников считают отсутствие рецидивов как в ближайшем, так и отдаленном послеоперационном периодах [4]. Действительно, для эндометриом характерны послеоперационные рецидивы, частота которых может достигать 30% в течение 5 лет и 55% – в течение 7 лет после операции. Такая сравнительно высокая частота рецидивов эндометриом яичников свидетельствует не о погрешностях оперативного пособия, а о способностях этих новообразований «возрождаться» даже из минимального очага [4].

Рецидивы эндометриомы чаще всего наблюдаются при распространенном эндометриозе или невозможности удалить инфильтративные очаги в органах репродуктивной системы (узловые формы аденомиоза, ретроцервикальный эндометриоз с частичным или полным прорастанием стенки прямой или сигмовидной кишки, дистальных отделов мочеточников, мочевого пузыря и т.д.). Однако в этих случаях клиническое течение целесообразно квалифицировать как прогрессирование заболевания, а не рецидив. По данным литературы, частота рецидивирования эндометриом в течение 2–5 лет после операции варьирует от 12 до 30%. Повторные операции на яичнике у женщин с бесплодием должны выполняться строго по показаниям, так как имеются доказательства снижения овариального резерва после удаления эндометриом [3]. В связи с этим в большинстве случаев лечение эндометриоза является комплексным и проводят его с использованием различных медикаментозных средств [5].

Существуют различные факторы и возможности оценки риска развития рецидива эндометриом [1, 6].

Так, по данным Американского общества репродуктивной медицины, частота рецидивов зависит от возраста пациенток при проведении операции. В группе без противорецидивного лечения совокупная частота рецидивов в 40–45 лет составила 10,2% и была значительно ниже по сравнению с таковой в группе пациенток 20–29 лет – 43,3% (отношение рисков 0,04, 95% доверительный интервал 0,01–0,52) и 30–39 лет – 22,5% (отношение рисков 0,19, 95% доверительный интервал 0,04–0,92). Однако в группе с назначением послеоперационного гормонального лечения совокупная частота рецидивов была значительно ниже в возрастной группе 20–29 лет – 8,1% vs 43,3% (р<0,001) и 30–39 лет – 5,4% vs 22,5% (р=0,007). Отсутствовали статистически значимые различия частоты рецидивов в группе женщин 40–45 лет, получавших и не получавших послеоперационную гормональную терапию, – 4,5% vs 10,2%; p=0,901 [7].

Согласно рекомендациям Американского общества репродуктивной медицины эндометриоз следует рассматривать как хроническое заболевание, требующее разработки долгосрочного плана лечения пациентки с максимальным использованием медикаментозной терапии во избежание повторных хирургических вмешательств [7].

В настоящее время существует широкий выбор препаратов для послеоперационного лечения эндометриоза: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), антагонисты ГнРГ, прогестагены, комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и др. Однако в большинстве случаев на амбулаторном этапе пациентки после оперативного лечения наружного генитального эндометриоза получают аГнРГ и КОК [8].

Согласно рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов назначение аГнРГ на протяжении 3–4 мес при аденомиозе III–IV стадии распространения увеличивает частоту наступления беременности при использовании методов вспомогательных репродуктивных технологий [9].

Патогенетической основой гормональной терапии является временное угнетение функции яичников. Имеется гипотеза, согласно которой в отдельных случаях формирование эндометриоидных кист может происходить на месте овулирующего фолликула, поэтому подавление овуляции, сопровождающееся ингибированием характерного для нее «провоспалительного каскада», может послужить мерой профилактики рецидива заболевания [4].

Согласно данным литературы комбинированное лечение эндометриом (хирургическое и гормональное) признано наиболее эффективным, что подразумевает уменьшение симптомов заболевания и показателей бесплодия [10, 11].

Цель исследования – оценить клинико-анамнестические особенности пациенток с эндометриомами и эффективность их комбинированного лечения.

Материалы и методы

Дизайн исследования: проспективное наблюдательное. Проведен анализ результатов обследования и лечения 186 женщин репродуктивного возраста с гистологически верифицированным диагнозом эндометриомы, поступивших в плановом порядке для хирургического лечения в гинекологическое отделение Областного клинического перинатального центра им. Л.А. Решетовой в период с 2015 по 2016 г.

Критерии включения: гистологическая верификация диагноза эндометриомы яичника, желание пациенток участвовать в исследовании.

Критерии невключения: иные кисты яичников, нежелание участвовать в исследовании.

Критерии исключения: отказ пациенток от участия в исследовании по причине развития побочных эффектов применения терапии, нежелание выполнять протокол исследования, смена места жительства.

Всем пациенткам проведено оперативное лечение в объеме лапароскопической цистэктомии, коагуляции очагов эндометриоза, гистероскопии с мануальной вакуумной аспирацией эндометрия. По показаниям проводилось рассечение спаек. Лапароскопия и гистероскопия проводились с применением эндоскопического оборудования компании Karl Storz (Германия). Обследование органов малого таза при лапароскопии проводили по методике M. Bedaiwy (2013 г.). Морфологическое исследование проводилось по стандартной методике на базе ГБУЗ «Кемеровское областное патологоанатомическое бюро» (руководитель – канд. мед. наук А.Ю. Бураго). Продолжительность исследования составила 3 года.

Из исследования выбыли 32 (17,2%) пациентки; по причине смены места жительства – 11 (5,9%) и отказа от участия в исследовании – 21 (11,3%). Отказ от гормональной терапии вследствие возникших побочных эффектов (психоэмоциональное напряжение, приливы жара, нарушение сна) был зарегистрирован в 7 (4%) случаях.

Проведена оценка первичных исходов: частоты болевого синдрома, диспареунии, дисменореи, бесплодия до и через 2 и 3 года после оперативного лечения, а также вторичных исходов: частоты рецидивов эндометриом после комбинированного лечения через 2 и 3 года по данным ультразвукового исследования.

Сведения о жалобах, результатах обследований, продолжительности и эффектах терапии были получены путем интервьюирования пациенток.

Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате Samsung Medison RS80A с использованием трансабдоминального и трансвагинального доступов. При выявлении эндометриомы оценивали размеры, структуру, контуры, взаимоотношение с окружающими органами и тканями, васкуляризацию (характер кровотока). Трансабдоминальная сонография проводилась конвексным датчиком 3,5–5 МГц по стандартной методике в положении пациентки лежа на спине. В том же положении проводилось вагинальное исследование внутриполостным датчиком (кривизна 10–14 мм).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с применением пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2019 (лицензионное соглашение 74017-640-0000106-57177) и Stat Soft Statistica 6.1. Характер распределения количественных данных оценивался с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Количественные данные представлены средними арифметическими величинами и стандартными отклонениями. Для представления качественных признаков использовались относительные показатели (доли, %) с указанием абсолютных величин.

Результаты

Средний возраст пациенток составил 30,8±5,5 года (р=0,406). Большинство [115 (62%)] женщин имели высшее образование. У 152 (82%) женщин были сопутствующие экстрагенитальные заболевания. Заболевания шейки матки диагностированы у 70 (38%), аденомиоз – у 33 (18%) пациенток.

Среди пациенток, поступивших на оперативное лечение, 111 (60%) получали гормональную терапию до хирургического лечения, преимущественно КОК, – в 95 (51%) случаях. Ранее были прооперированы по поводу эндометриоза 14 (7,6%) пациенток. Лапароскопия с коагуляцией очагов эндометриоза была выполнена в 86,0%, цистэктомия – в 64,0% и резекция яичника – в 35,0% случаев.

Среди пациенток данной группы рецидив заболевания произошел через 63,0±11,0 мес (около 6 лет).

Наиболее распространенной жалобой у пациенток с эндометриомами была тазовая боль, зарегистрированная у 179 (96,2%) женщин. Дисменорея и диспареуния диагностированы у 99 (53,2%) и 76 (40,9%) пациенток соответственно. Аномальные маточные кровотечения (АМК) беспокоили пациенток в 91 (48,9%) случае. Бесплодие наблюдалось у 60 (32,2%) женщин. Продолжительность заболевания от его начала до оперативного лечения составила более 4 лет (49,2±3,1 мес).

Интраоперационно диагностирован эндометриоз тазовой брюшины в 132 (74,2%), эндометриоз второго яичника – в 120 (64,5%) и связочного аппарата – в 93 (51,0%) случаях.

Во время оперативного лечения были обнаружены иные новообразования яичников в сочетании с эндометриомами. Частота выявления новообразований яичников, оперированных по поводу эндометриомы, представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Частота выявления новообразований яичников у пациенток, оперированных по поводу эндометриомы (n=186) / Table 1. The rate of detection of ovarian neoplasms in patients who had surgery for endometrioma (n=186)
Новообразование яичника	Абс.	%
Эндометриома (изолированно)	156	83,8
В сочетании:
• с фолликулярной кистой	22	11,8
• кистой желтого тела	6	3,2
• серозной цистаденомой	1	0,5
• фибромой	1	0,5

 

У большинства женщин при оперативном лечении диагностирована изолированная эндометриома яичников – в 156 (83,8%) случаях. Наиболее часто установлено сочетание эндометриомы с фолликулярными кистами яичников – в 22 (11,8%) случаях.

Всем пациенткам проведена гистероскопия с последующей биопсией путем мануальной вакуумной аспирации эндометрия. Результаты гистологического заключения аспирата эндометрия представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Результаты гистологического исследования аспирата эндометрия у пациенток с эндометриомами / Table 2. The results of histological examination of the endometrial aspirates in patients with endometriomas
Гистологический результат	Абс.	%
Фазовые изменения эндометрия (фаза пролиферации, фаза секреции)	142	76,3
Хронический эндометрит	24	12,9
Полип эндометрия	12	6,5
Гиперплазия эндометрия без атипии	7	3,8
Атрофия эндометрия	1	0,5

 

Гистологическая картина состояния эндометрия соответствовала варианту нормы (фазовые изменения эндометрия) в 142 (76,3%) случаях. В структуре патологических изменений эндометрия лидирующую позицию занимали хронический эндометрит – в 24 (12,9%), полипы эндометрия – в 12 (6,5%) и гиперплазия эндометрия – в 7 (3,8%) случаях.

Согласно пересмотренной классификации Американского общества фертильности (R-AFS) 1-я степень распространенности эндометриоза диагностирована у 2 (1,1%) пациенток, 2-я – у 1 (0,5%), 3-я – у 128 (68,8%) и 4-я степень – у 55 (29,5%).

В послеоперационном периоде 179 (96,0%) женщин получали гормональную противорецидивную терапию, 7 (4,0%) женщин отказались от гормональной терапии. Продолжительность лечения составила в среднем 6,34±5,55 мес (р=0,407).

Характеристика противорецидивной гормональной терапии представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. Противорецидивная послеоперационная гормональная терапия у пациенток с эндометриомами яичников / Table 3. Anti-relapse postoperative hormonal treatment in patients with ovarian endometriomas
Гормональная терапия	Абс.	%
аГнРГ	150	83,9
аГнРГ+КОК	39	22,0
КОК	34	18,3
аГнРГ + диеногест	9	4,8
Дидрогестерон	9	4,8
Диеногест	8	4,3
аГнРГ + дидрогестерон	6	3,2
Диеногест + КОК	3	1,6
аГнРГ + диеногест + КОК	3	1,6
ЛНГ-ВМК	2	1,1
Примечание. ЛНГ-ВМК – внутриматочный контрацептив с левоноргестрелом.

 

В послеоперационном периоде пациенткам, оперированным по поводу эндометриом яичников, назначалась терапия аГнРГ (бусерелин, Диферелин) 3,75 мг подкожно в течение 3 мес – 150 (83,9%) случаев. Впоследствии назначение на 6–12 мес КОК проводилось 39 (22,0%), диеногеста – 9 (4,8%), дидрогестерона – 6 (3,2%), диеногеста и КОК – 3 (1,6%) пациенткам. Назначение КОК до 12 мес проводилось 34 (18,3%) пациенткам, дидрогестерона – 9 (4,8%) и диеногеста – 8 (4,3%).

Эффективность комбинированного лечения пациенток с эндометриомами представлена в табл. 4.

 

Таблица 4. Эффективность комбинированного лечения пациенток с эндометриомами: первичные и вторичные исходы / Table 4. Efficacy of combined treatment in patients with endometriomas: primary and secondary outcomes
Симптом	До лечения (n=186), абс. (%)	После лечения		p до лечения; через 2 года	p до лечения; через 3 года
		через 2 года (n=70), абс. (%)	через 3 года (n=84), абс. (%)
Первичные исходы
Дисменорея	99 (53,2)	3 (4,3)	1 (1,2)	0,0001	0,0001
Диспареуния	76 (40,9)	1 (1,4)	1 (1,2)	0,0001	0,0001
ХТБ	179 (96,2)	4 (5,7)	4 (4,8)	0,0001	0,0001
АМК	91 (48,9)	2 (2,9)	2 (2,4)	0,0001	0,0001
Бесплодие	60 (32,2)	7 (10,0)	8 (9,5)	0,0001	0,0001
Вторичные исходы
Частота рецидива	–	1 (1,4)	2 (3,7)	–	–

 

Была отмечена статистически значимая эффективность терапии: диспареуния, АМК купированы в 98,7%, хроническая тазовая боль (ХТБ) – в 94,8% случаев. Беременность наступила у 21 (35%) пациентки, в том числе в результате экстракорпорального оплодотворения – у 2 (3,7%). Рецидив эндометриомы зарегистрирован через 2 года у 1 (1,4%) пациентки, через 3 года – у 2 (3,7%).

Обсуждение

Синдром ХТБ – самое распространенное проявление эндометриоза. По данным литературы, более чем в 33% случаев эндометриоз сопровождается ХТБ [12], которая определяется как постоянная или периодическая боль в нижней части живота или в области таза в течение минимум 6 мес, не связана исключительно с менструацией, половым актом или беременностью (RCOG, 2012).

Результаты проведенного нами исследования показали, что данный симптом проявляется у 96,2% пациенток с эндометриомами. Дисменорея и диспареуния диагностируются у 53,2 и 40,9% пациенток соответственно. Механизмы дисменореи точно не определены; однако их причинами являются прямые и косвенные эффекты очагового кровотечения из эндометриоидных имплантатов, действие воспалительных цитокинов в брюшной полости и раздражение или прямая инфильтрация нервов тазового дна [13]. Предполагается, что циклическое рецидивирующее микрокровотечение в эндометриоидных очагах с последующим воспалением может быть причиной тяжелой дисменореи у женщин с эндометриозом [14]. Следовательно, чем дольше длится заболевание, тем глубже проникает поражение.

В настоящее время хирургическое вмешательство остается спорным вопросом в терапии бесплодных пациенток с эндометриозом яичников, особенно у женщин с распространенными формами заболевания.

Китайскими учеными опубликованы данные, показавшие при однофакторном анализе связь более высокого среднего возраста и одновременного диагноза аденомиоза с плохими исходами беременности после хирургического лечения. Однако при многомерном анализе средний возраст, ХТБ и аденомиоз были независимыми факторами риска неблагоприятных исходов беременности. При минимальном периоде наблюдения (6 лет) во всей когорте исследования рецидивы наблюдались в 23,7% случаев [15]. Следовательно, пациенты с бесплодием, эндометриомой и распространенностью эндометриоза 3–4-й степени могут иметь более низкую частоту наступления беременности после лапароскопической цистэктомии, если они старше, страдают ХТБ и имеют аденомиоз.

Лапароскопическая цистэктомия является «золотым стандартом» в лечении эндометриоза яичников [7, 16]. Однако хирургическое лечение может повлиять на функцию резерва яичников, и поэтому операция, особенно повторная, не рекомендуется при рецидиве эндометриомы яичника [12].

Согласно рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов при проведении лапароскопии у пациенток с эндометриозассоциированным бесплодием рекомендовано использовать стандартизованную методику и оценку индекса фертильности эндометриоза с учетом данных анамнеза и хирургического вмешательства (Endometriosis Fertility Index – EFI) [9].

Частота рецидивов после хирургического вмешательства остается высокой даже у тех, кто получает послеоперационную медикаментозную терапию. Поэтому рецидив эндометриомы – одна из важнейших нерешенных проблем в лечении эндометриоза.

По данным Л.М. Михалевой и соавт. (2019 г.), частота рецидивов эндометриомы яичников после консервативной лапароскопической операции составляет 29–56% через 2 года и 43% – через 5 лет. При назначении послеоперационной терапии частота рецидивов эндометриомы существенно снизилась: до 3–11% через 2 года и 6% через 5 лет [6]. X. Li и соавт. (2019 г.) в метаанализе 23 исследований отметили, что частота рецидивов эндометриом составляет 21,5% через 2 года и 40,0–50,0% – через 5 лет после первичной операции [15].

Результаты проведенного нами исследования показали существенно более низкую частоту рецидива эндометриом после комбинированного лечения: 1,4% через 2 года и 3,7% – через 3 года.

В настоящее время в мире не существует единой стратегии выбора и назначения гормональной терапии больных эндометриозом. Современные подходы к комбинированному лечению эндометриоза предполагают использование аГнРГ в качестве эффективного медикаментозного лечения. Однако применение такой терапии сопровождается выраженными побочными эффектами, обусловленными гипоэстрогенемией, что снижает приверженность данному виду лечения и обусловливает невозможность его пролонгированного применения без дополнительного назначения add-back-терапии [8, 9, 13].

Показано, что комбинированное лечение бесплодия у пациенток с эндометриозом с применением хирургического метода (коагуляции и иссечения очагов эндометриоза) с последующим назначением аГнРГ или диеногеста является эффективным у 1/3 пациенток и не имеет различий в зависимости от варианта медикаментозной терапии. Однако пациентки, получившие аГнРГ, в 2 раза чаще имели неразвивающуюся беременность [9, 17].

Диеногест обладает высокой прогестагенной активностью, при этом у него отсутствуют андрогенное влияние и, соответственно, нежелательные эффекты андрогенного типа – диспепсия, акне, себорея, прибавка массы тела и др. [18]. Предполагается, что диеногест не оказывает влияния на метаболизм липидов, т.е. он близок по механизму действия к натуральному прогестерону [1].

Известно, что качество и продолжительность первой операции являются определяющими, когда речь идет о фертильности. Наше исследование показало, что бесплодием страдают 32,2% пациенток с эндометриомами. Беременность наступила после проведенного лечения у 35% женщин. В литературе проведена оценка репродуктивного прогноза в течение первых 3 лет после оперативного лечения по поводу эндометриоза. В ретроспективном исследовании обследованы 140 пациенток, прооперированных по поводу эндометриоза (с гистологическим подтверждением). В отсутствие других факторов бесплодия частота наступления беременности в группе ранее бесплодных пациенток составила 53%: 48 самопроизвольных беременностей и 10 – с применением вспомогательных репродуктивных технологий. Пациентки, не страдающие бесплодием до операции, также были обследованы, и у 71% из них наступила беременность [19].

Профилактическое применение гормональной терапии после хирургического лечения рекомендуется пациенткам с высоким риском рецидива [20]. Механизм действия КОК, снижающих рецидив эндометриомы яичников, неясен. КОК увеличивают апоптоз и снижают пролиферацию клеток в эутопическом эндометрии, что может уменьшить как рецидивы из небольших эндометриоидных очагов, не наблюдаемых при хирургическом вмешательстве, так и развитие болезни de novo [12].

Независимо от механизма настоящие и предыдущие исследования показывают, что послеоперационное медикаментозное лечение, как известно, удлиняет срок наступления рецидива, но не полностью его предотвращает. Нет единого мнения относительно того, может ли внутриматочная система с левоноргестрелом снизить частоту рецидивов эндометриомы.

В исследованиях Н.В. Артымук и соавт. (2017 г.) показана достаточно высокая эффективность комбинированного лечения симптомов эндометриоза с применением аГнРГ и КОК в течение 3 мес. Отмечено статистически значимое уменьшение частоты абдоминального болевого синдрома и кровотечений, отсутствовали жалобы на дисменорею и диспареунию. Частота наступления беременности варьировала от 39% (на фоне лечения КОК) до 89% (при лечении аГнРГ), однако при этом каждая 5-я беременность при лечении аГнРГ была неразвивающейся [10].

Результаты проведенного нами исследования показали высокую эффективность комбинированного подхода: отсутствие клинических улучшений через 3 мес наблюдалось только у 8,4%, через 6 мес – у 3,9%, при лечении продолжительностью 12 мес – у 1,3% пациенток.

Следовательно, хирургический и гормональный методы лечения эндометриом не должны рассматриваться изолированно в целях повышения эффективности лечения и улучшения исходов заболевания.

Заключение

Таким образом, хирургическое лечение эндометриом с последующим назначением гормональной терапии является эффективным в отношении симптомов болезни (ХТБ, диспареунии, дисменореи, бесплодия) в 95% случаев. Частота рецидивов эндометриом через 2 года составляет 1,4%, через 3 года – 3,7%. В дальнейшем необходим научный поиск определения факторов риска, маркеров прогнозирования рецидивирования эндометриоза, длительности гормональной терапии, а также повышения эффективности лечения и репродуктивных показателей.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Natalia V. Artymuk

Kemerovo State Medical University

Author for correspondence.
Email: artymuk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7014-6492

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Kemerovo

Olga A. Zotova

Belyaev Kuzbass Regional Clinical Hospital

Email: olga-tulpan@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-4991-5354

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kemerovo

Ekaterina N. Vaulina

Belyaev Kuzbass Regional Clinical Hospital

Email: vaulina.en@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7816-9197

obstetrician-gynecologist

Russian Federation, Kemerovo

References

Supplementary files