Spontaneous pregnancy in a patient with premature ovarian failure after ovarian platelet-rich plasma injection. Case report

Full Text

Введение

На сегодняшний день снижение овариального резерва по-прежнему остается одной из трудноразрешимых проблем репродуктивной медицины. Под сниженным овариальным резервом подразумевают состояние, при котором в яичниках при ультразвуковом исследовании (УЗИ) визуализируют не более 5 антральных фолликулов (АФ) или уровень антимюллерова гормона (АМГ) менее 1,2 нг/мл [1]. Причинами данного состояния могут быть возраст [2–4], ятрогенное воздействие – хирургические манипуляции на яичниках [5], прием токсичных лекарственных препаратов [6], генетические факторы у молодых пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (синдром Тернера, премутации гена FMR-1, а также мутации генов FOXL2, NR5A1, BMP15, FSHR, мутации ферментов стероидогенеза) [7, 8]. Репродуктивный прогноз у этих пациенток зависит от причины, повлекшей снижение овариального резерва.

К сожалению, доказанных методов улучшения овариальной функции не существует. В клинической практике пациенткам с преждевременной недостаточностью яичников даются рекомендации по ведению здорового образа жизни (отказ от вредных привычек, коррекция массы тела при необходимости и т.п.), назначаются гормональные препараты, витамины и биологически активные добавки в надежде на улучшение трофических и метаболических процессов в яичниках и, как следствие, увеличение количества АФ (КАФ), но, к сожалению, ни один из этих методов не обладает доказанной эффективностью [9–12], поэтому поиск способов решения данной проблемы является актуальнейшей задачей репродуктивной медицины.

Аутологичная плазма, обогащенная тромбоцитами (platelet rich plasma – PRP), используется во многих областях медицины: дерматологии, травматологии и ортопедии, эстетической гинекологии [13–15]. В репродукции метод введения PRP также завоевывает популярность: в последнее время активно проводится процедура инъекции PRP в матку у пациенток с «тонким» эндометрием и в яичники у пациенток с «бедным» ответом в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [16–19].

В статье описан клинический случай самопроизвольного наступления беременности у пациентки с преждевременной недостаточностью яичников после процедуры интраовариальной инъекции PRP.

Клинический случай

Пациентка М., 31 год, обратилась в отделение вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» в феврале 2019 г. с жалобами на ненаступление беременности в течение 2 лет регулярной половой жизни без контрацепции. Из анамнеза: менструации с 13 лет, цикл регулярный, по 4 дня, через 28 дней, без особенностей. Гинекологический анамнез не отягощен. В 2017 г. у пациентки наступила самопроизвольная беременность, которая прервалась на сроке 9 нед. В результате проведенного обследования выставлен диагноз: преждевременная недостаточность яичников на основании снижения уровня АМГ до 0,12 нг/мл, эпизодов повышения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) более 18 мМЕ/мл, данных УЗИ (в яичниках определялись единичные АФ). Для реализации репродуктивных планов пациентке рекомендовано воспользоваться донорскими ооцитами, но получен отказ. В июле 2019 г. предпринята попытка получения ооцита и оплодотворения его с помощью интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ) в естественном цикле, при этом было получено 2 зрелых ооцита, которые оплодотворились, но эмбрионы остановились в развитии. В дальнейшем проведение программ ВРТ не представлялось возможным по причине отсутствия условий для овариальной стимуляции (высокие значения ФСГ) и отсутствия роста доминантного фолликула в естественном цикле. Принято решение о проведении процедуры введения PRP в яичники с целью увеличения КАФ в яичниках и повышения эффективности овариальной стимуляции в программе ВРТ. В феврале 2020 г. в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия пациентке проведена трансвагинальная пункция яичников под УЗ-контролем в условиях внутривенной кратковременной анестезии и введено по 0,5 мл PRP в каждый яичник. PRP получали в результате венепункции, забора 10 мл крови в стерильную пробирку с антикоагулянтом, центрифугирования и отбора тромбоконцентрата для последующего введения в ткань яичника. В марте 2020 г. у пациентки наступила самопроизвольная беременность, подтвержденная результатом анализа крови на b-субъединицу хорионического гонадотропина человека, но прервавшаяся на раннем сроке. При наблюдении в динамике через 2 мес после проведенной процедуры инъекции PRP по данным УЗИ органов малого таза в яичниках визуализировалось большее по сравнению с предшествующими исследованиями КАФ, уровни ФСГ и АМГ оставались в пределах прежних значений; и в июле 2020 г. предпринята попытка ЭКО/ИКСИ в естественном цикле, в результате которой получено 2 зрелых ооцита, но оплодотворения не произошло. С июля 2020 по февраль 2021 г. пациентка предпринимала попытки забеременеть естественным путем, которые оказались безуспешными. В марте 2021 г. она приняла решение о проведении программы ВРТ с донорскими ооцитами.

Обсуждение

Проблемы естественного старения, генетические поломки, необратимость ятрогенного воздействия на органы и ткани – на сегодняшний день вызов не только репродуктивной медицине, но и всей медицинской науке в целом. Женщины со сниженным овариальным резервом, преждевременной недостаточностью яичников представляют собой очень сложную категорию пациенток по причине крайне ограниченного набора терапевтических методов.

Главным ограничением повышения овариального резерва является общепринятая теория о том, что количество ооцитов детерминировано генетически [20], но дискуссия о возможности постнатального оогенеза возобновилась после работы К. Zou и соавт. (2009 г.), в которой продемонстрировано, что в яичниках млекопитающих присутствуют стволовые клетки, способные к оогенезу [20, 21]. Получены данные, что мезенхимальные клетки коркового слоя взрослого яичника могут претерпевать мезенхимально-эпителиальный переход в поверхностные эпителиальные клетки, которые последовательно дифференцируются в примитивные гранулезные и половые клетки; человеческие ооциты могут дифференцироваться из поверхностного эпителия яичников в яичниках плода in vivo и от яичников взрослых in vitro. Таким образом, пул первичных фолликулов в яичниках взрослого человека представляет собой не статическую, а скорее динамическую популяцию дифференцирующихся и регрессирующих структур [20, 22].

Данная гипотеза о возможности оогенеза из мезенхимальных стволовых клеток в постнатальном периоде позволяет надеяться на эффективность принципиально новых подходов к терапии яичниковой недостаточности, в частности инъекций PRP в яичники [20, 23].

Систематический обзор S. Panda и соавт. (2020 г.) посвящен эффективности интраовариальной инъекции PRP у пациенток с яичниковой недостаточностью и результатам последующих программ ВРТ [24–27]. Проанализирована эффективность инъекции PRP у 663 женщин, оценивались показатели АМГ, ФСГ, количество антральных фолликулов, эффективность последующих программ ВРТ. Исследование Y. Cakiroglu и соавт. (2020 г.) показало, что женщины, у которых на момент инъекции PRP отсутствовали АФ, хуже ответили на лечение по сравнению с женщинами, у которых был хотя бы 1 АФ. Аналогично женщины с самым низким квартилем для сывороточного АМГ и наивысшим для сывороточного ФСГ были менее склонны к положительному ответу на лечение [24]. Авторы обзора пришли к выводу, что методика интраовариальной инъекции PRP помогает активировать существующие преантральные и/или ранние АФ и именно их количество определяет ответ на процедуру введения PRP в яичники [28].

Во всех исследованиях отмечается, что крайне неблагоприятный прогноз эффективности лечения – у пациенток с преждевременной яичниковой недостаточностью, и даже при наступлении беременности живорождений у данной категории пациенток не наблюдалось.

Предполагают, что положительный эффект процедуры введения PRP в отношении яичниковой функции реализуется благодаря биологически активным веществам, содержащимся в тромбоцитах и высвобождающихся при их активации: цитокинам, хемокинам, факторам роста. При этом усиливаются клеточная пролиферация и миграция клеток, ангиогенез, что приводит к повышению трофики и, как следствие, улучшению функции яичниковой ткани [20, 29–31].

Авторы исследований подчеркивают важность соблюдения номенклатуры, стандартизации протоколов для получения PRP, а также обязательной характеристики конечного продукта, что позволило бы привести осуществленные исследования по данной проблематике к единому знаменателю. Отсутствие стандартизации протоколов получения PRP, кратности и дозирования терапии, отличающаяся хирургическая техника, немногочисленность и сложность проведения исследований по данной проблематике ограничивают широкое внедрение PRP в клиническую практику репродуктивной медицины, но, учитывая обнадеживающие результаты и успешность применения этой методики в других областях медицины, метод интраовариального введения PRP требует пристального внимания репродуктологов и проведения дальнейших исследований в этой области.

Раскрытие информации. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Е.Е. Краевая – сбор и анализ литературных данных, обработка исходного материала и написание статьи; Н.П. Макарова – редактирование и утверждение публикации; А.А. Бабаян – проведение программ ВРТ и PRP у пациентки; Е.А. Калинина – редактирование и утверждение публикации.

Authors' contribution. E.E. Kraevaya – collection and analysis of literature data, processing of source material and writing an article; N.P. Makarova – editing and approval of the publication; A.A. Babayan – carrying out IVF and PRP programs in a patient; E.A. Kalinina – editing and approval of the publication.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациента на анализ и публикацию медицинских данных и фотографий.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Elizaveta E. Kraevaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: e_kraevaya@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0002-8140-0035

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Natalia P. Makarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: np_makarova@oparina4.ru

D. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Alina A. Babayan

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: a_babayan@oparina.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Elena A. Kalinina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: e_kalinina@oparina4.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files