Predicting the effectiveness of hormone replacement therapy in postmenopausal osteoporotic changes correction

Full Text

В патогенезе постменопаузального остеопороза ведущее место занимает снижение уровня эстрогенов. В связи с гипоэстрогенией уменьшается активность остеобластов, что приводит к смещению баланса между костеобразованием и резорбцией костной ткани в сторону последней. F.Albright один из первых продемонстрировал эстрогензависимость постменопаузального остеопороза [1], что дало толчок активному применению менопаузальной гормональной терапии (МГТ) с целью коррекции остеопоротических изменений у женщин. Согласно существующим публикациям использование эстрогенсодержащих препаратов способствует статистически значимому увеличению минеральной плотности кости (МПК) [2]. При этом рост МПК в разных зонах скелета имеет неравномерный характер. По данным разных исследований, прирост МПК поясничных позвонков при применении МГТ женщинами в постменопаузе более заметен, составляет до 5-6% в год по сравнению с приростом МПК в шейке бедренной кости и костях предплечья [3]. Вероятно, это связано с преобладанием метаболически более активной трабекулярной (губчатой) костной ткани в телах позвонков, в то время как в шейке бедра и костях предплечья доминирует кортикальная (компактная) костная ткань - в метаболическом аспекте более инертная. Несмотря на доказанную эффективность МГТ, всегда существует настороженность в отношении побочных эффектов эстрогенсодержащих препаратов [4]. Также заслуживают внимания пациентки, имеющие определенную резистентность к остеопротективному воздействию МГТ. В связи с этим представляет актуальность вопрос прогнозирования эффективности и как следствие - обоснованности назначения препаратов МГТ. Состояние костного метаболизма косвенно характеризует ряд биохимических маркеров [5], однако их чувствительность является невысокой. В литературе существуют публикации, посвященные изучению обменных процессов, происходящих в костной ткани на основании оценки способности к накоплению радиофармпрепаратов (РФП). Известно, что фосфорсодержащие РФП способны к взаимодействию с гидроксиапатитом кальция [6]. В свою очередь, активность взаимодействия указанных соединений связана с интенсивностью обменных процессов, происходящих в кости. В настоящее время с целью исследования метаболизма костной ткани применяются фосфорсодержащие РФП, меченные 99mTc. Метаболические изменения в кости имеют неоднородный характер - в губчатой костной ткани обменные процессы более активны по сравнению с компактной. В связи с тем, что течение постменопаузального остеопороза сопряжено с нарушением костного метаболизма, представляет научный и практический интерес изучение обмена, происходящего в кости путем оценки фиксации РФП. Также является актуальной оценка результативности применения препаратов МГТ в зависимости от метаболической активности и МПК, что позволит осуществлять прогноз для проводимой терапии эстрогенсодержащими препаратами с целью коррекции постменопаузальных остеопоротических изменений. Цель исследования - прогнозирование остеопротективной эффективности препаратов МГТ на основании комплексной оценки минеральной плотности и метаболической активности костной ткани. Материал и методы исследования Представленная работа проводилась в соответствии с этическими нормами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава Российской Федерации от 19.06.2003 г. №266, и была одобрена этическим комитетом ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России. Изначально в исследование были включены 29 женщин постменопаузального периода, которым проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА) поясничных позвонков (зона интереса L2-L4). Оценка МПК осуществлялась костным денситометром Lunar-DPX-NT (GE Healthcare). Наряду с рентгеновской остеоденситометрией пациенткам проводилась однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) с использованием РФП 99mTc-технефор системой Discovery NM/CT 670 (GE Healthcare). На основании полученных данных ОЭКТ вычислялся коэффициент дифференциального накопления (КДН), который представляет соотношение между стандартизированными показателями накопления поясничных позвонков и шейки бедренной кости. Критериями включения стали: возраст 50-60 лет, отсутствие переломов позвонков и бедренной кости, согласие на проведение исследования. Критерии исключения: переломы (в том числе в анамнезе) указанных локализаций, заболевания и прием лекарственных препаратов, приводящих к формированию вторичного остеопороза, отказ от исследования. Женщинам, составившим группу исследования, учитывая наступление менопаузы, был рекомендован прием эстрогенсодержащих препаратов МГТ. В качестве МГТ использовался препарат, содержащий 17b-эстрадиол в дозировке 1 мг/сут. Перед применением гормональных препаратов тщательно собирался анамнез для исключения противопоказаний к назначению МГТ. Наряду с приемом МГТ проводилась базовая терапия препаратами кальция 1000 мг и витамина D3 400 МЕ/сут. Пять женщин отказались от дальнейшего участия в исследовании, не объясняя причин. Повторная оценка МПК в указанных ранее зонах скелета осуществлялась через 12 мес после начала приема гормональной терапии. Изучение эффективности применения МГТ проводилось на основании изменения МПК, что выражалось в процентах. Для статистической обработки использовалась программа StatSoft Statistica 6.1. Нормальность распределения показателей оценивалась критерием Шапиро-Уилка. Количественные показатели при нормальном распределении описывались с использованием средних арифметических значений (М) и их стандартных отклонений (SD); при отсутствии гауссова распределения - медианы и квартилей. Сила связи между МПК и КДН определялась корреляционным методом с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Разработка прогностической модели проводилась на основании множественного линейного регрессионного анализа с оценкой критерия детерминации (R2) [7]. При проверке статистических гипотез критический уровень значимости принимался равным 0,05 (р=0,05). Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст пациенток, первоначально включенных в исследование, составил 55,1±2,4 года; средние значения массы тела - 70,28±8,8 кг, индекса массы тела - 27,7±3,7. До начала приема МГТ всем была проведена остеоденситометрия. Среднее значение абсолютных показателей МПК кости 24 женщин, оставшихся в исследовании, составило 0,925±0,119 г/см2; среднее значение Т-критерия (Т-score) было -2,3±1,0. Медиана КДН составила 1,94±0,57. Результаты КДН можно объяснить разницей метаболической активности в позвонках и шейке бедренной кости. Костная ткань тела позвонка на 38-40% представлена трабекулярной тканью, в то время как шейка бедренной кости на 75% состоит из кортикальной ткани [8]. В связи с особенностью структуры изучаемых отделов скелета метаболизм в костной ткани тел позвонков происходит более активно, что отражается на способности к накоплению РФП. Таким образом, показатель КДН косвенно оценивает разницу обменных процессов между трабекулярной и кортикальной костной тканью. При проведении повторного остеоденситометрического исследования спустя 12 мес после начала приема МГТ медиана прироста МПК L2-L4 составила 6,05% (4,25-6,75). Результаты изменения МПК представлены в табл. 1. Обнаружена статистически значимая корреляция между показателями КДН РФП, изначальной МПК (L2-L4) и процентом прироста МПК в поясничных позвонках, произошедшим на фоне 12-месячного курса приема препаратов МГТ (табл. 2). На основании полученных результатов была составлена прогностическая модель эффективности МГТ в коррекции постменопаузальных остеопоротических изменений. При создании модели применялось регрессивное уравнение: y=a + b1¥X1 + b2¥X2 + … + bi¥Xi, где y - зависимая переменная; a - константа; bi - коэффициенты регрессии; Хi - независимые переменные. В качестве зависимой переменной (результативного признака, или отклика) был выбран процент прироста МПК в течение 12 мес. Независимыми переменными (предикторами) стали: • Х1 - уровень МПК при проведении первой остеоденситометрии, выраженный в виде Т-критерия; • Х2 - КДН, измеренный до начала курса МГТ. Регрессионный анализ для поясничных позвонков (L2-L4) показал определенные результаты (табл. 3). На основании рассчитанных коэффициентов регрессии было создано уравнение, позволяющее прогнозировать процент прироста МПК (L2-L4) в течение 12 мес на фоне приема МГТ: у(L2-L4) = -3,34 + (-1,14¥X1) + (2,81¥X2). Для созданной модели скорректированный (нормированный) коэффициент детерминации (скорректированный R2) составил 0,57, т.е. в созданном уравнении регрессии результат (y) на 57% обусловлен влиянием первоначально оцененных показателей МПК и КДН. Необходимо отметить, что данная прогностическая модель эффективна лишь при показателях МПК, находящихся ниже нормальных значений, т.е. при Т-критерии -1 и ниже. Ключевой составляющей оценки регрессионной модели является гипотеза о независимости ее ошибок (отсутствии автокорреляции). В случае если данные имеют свойство автокорреляции, качество созданной регрессионной модели подвергается сомнению. Наличие автокорреляции остатков исследуется с помощью критерия Дарбина-Уотсона (d), который в данном случае составил 1,62. Показатель сериальной корреляции для сформированной модели равен 0,075. При оценке созданной модели предсказанные значения зависимой переменной незначительно отличались от исходных - средние показатели остатков были равны нулю. Приведенные статистические данные свидетельствуют о достаточно высоком качестве созданной модели. Клинический случай Женщине 52 лет планируется проведение МГТ. При измерении МПК Т-критерий (L2-L4) составил -2,7; КДН, измеренный до начала курса МГТ, равен 1,8. В результате использования созданной модели вероятный прогностический прирост МПК в течение 12 мес приема препарата МГТ, содержащего 17b-эстрадиол в дозировке 1 мг/сут, составит 4,8%. Выводы 1. В представленном исследовании установлена положительная корреляция между показателями КДН и приростом МПК поясничных позвонков (L2-L4) при использовании МГТ. 2. Определена обратная связь между первоначальным уровнем МПК поясничных позвонков (L2-L4) и его приростом на фоне 12 мес применения препаратов МГТ. 3. Разработанная модель, основанная на множественном линейном регрессионном анализе, позволяет проводить прогнозирование эффективности применения МГТ в коррекции постменопаузальных остеопоротических изменений. 4. Использование созданной прогностической модели позволит более обоснованно назначать эстрогенсодержащие препараты, что будет способствовать повышению эффективности коррекции постменопаузальных остеопоротических изменений и снижению побочных эффектов, связанных с использованием МГТ.

About the authors

I S Zakharov

Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: isza@mail.ru
650056, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a

G I Kolpinskiy

Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

650056, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a

G A Ushakova

Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

650056, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a

References

Supplementary files