Gemoreologicheskie rasstroystva pri gipertenzii vo vremya beremennosti i vozmozhnosti ikh korrektsii

Full Text

Гипертензивные нарушения во время беременности, по данным проведенного в России эпидемиологического исследования, встречаются в 20,2% случаев и не имеют тенденции к снижению [1, 2]. В мире наиболее распространена следующая классификация гипертензивных состояний при беременности: хроническая гипертензия; преэклампсия/гестоз; эклампсия; преэклампсия на фоне на хронической гипертензии. Последние исследования указывают, что повышение АД во время беременности является фактором риска развития в дальнейшем сердечно-сосудистых заболеваний. Одной из причин такой взаимосвязи может быть тот факт, что развитие гипертензии (в особенности, гестоза/преэклампсии) и другой сердечно-сосудистой патологии во время беременности сопряжено с одинаковыми факторами риска (эндокринная патология, заболевания почек и др.). Кроме того, гипертензия во время беременности сопровождается метаболическими и сосудистыми расстройствами, которые в дальнейшем приведут к увеличению риска кардиоваскулярной патологии. Именно поэтому более тщательное первичное обследование и выработка стратегии профилактики и лечения важны не только для оптимизации лечения гипертензивных нарушений во время беременности, но и повлияют на состояние сердечно-сосудистой системы женщины на годы вперед [16]. До настоящего времени нет четкой концепции развития гипертензии во время беременности. По результатам современных исследований, в которых изучалось развитие данного осложнения в период гестации, в настоящее время в качестве ведущей принята следующая гипотеза его патогенеза: иммунологические нарушения вызывают патологическую плацентацию с нарушением инвазии спиральных артерий и формированием сниженной плацентарной перфузии. Последнее обстоятельство приводит к развитию ишемии плаценты, стимулирующей и продуцирующей выброс в кровь ряда субстанций, активирующих и/или повреждающих клетки эндотелия сосудов матери. Именно эндотелий является основной мишенью этой или этих субстанций, что и объясняет вовлечение в процесс многих органов и систем при гестозе/преэклампсии. На сегодняшний день установлено, что структурные повреждения системного эндотелия при гипертензии развиваются в различных сосудистых зонах, в первую очередь на уровне капилляров. Гестоз, или преэклампсия характеризуется некоторыми исследователями как генерализованный эндотелиоз [13]. Повреждение эндотелия связано с его метаболической дисфункцией. Она проявляется в нарушенной способности эндотелия обеспечивать эндотелийзависимую вазодилатацию вследствие дисбаланса синтеза и высвобождения сосудорасширяющих, антиагрегантных и антикоагулянтных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторов и проагрегантов – с другой [9]. Как следствие распространенного повреждения эндотелия и, следовательно, повышенной адгезивности эндотелиальной выстилки сосудов возникают нарушения функционального состояния системы гемостаза, характеризующиеся активацией прокоагулянтных и депрессией антикоагулянтных механизмов. Среди них ранее других появляются признаки активации тромбоцитов. Повышается их агрегация, увеличивается содержание продуктов тромбоцитарного происхождения – тромбомодуляторов (тромбоксана А2, фактора Виллебранда, фактора активации тромбоцитов, АДФ, ингибитора активации плазминогена – РАI-1), указывающих на наличие дисфункции эндотелия. Активированные тромбоциты в значительной степени способствуют генерированию тромбина, катализируя и обеспечивая факторы для реакций гуморального коагуляционного каскада. В результате в условиях вазоспазма, повышения вязкости крови и образования микротромбов нарушается микроциркуляция в сосудах плаценты, почек, печени, головного мозга, развивается хронический ДВС-синдром. Данные патофизиологические реакции приводят к прогрессированию симптомов плацентарной недостаточности, преэклампсии/гестоза, задержке внутриутробного развития плода; способствуют ишемическим повреждениям жизненно важных органов матери, развитию тромбозов и антенатальной гибели плода [1]. Считается, что беременность сама по себе предрасполагает к ДВС, что выражается в повышении общего коагуляционного потенциала (суммарной активности факторов свертывания), возрастании функциональной активности тромбоцитов при некотором снижении их количества, снижении фибринолитической активности крови при наличии продуктов деградации фибрина (ПДФ) в периферической крови, уменьшении активности основного естественного ингибитора свертывания крови – антитромбина III при умеренном падении его содержания. Данные изменения, необходимые для нормального формирования фетоплацентарного комплекса, межворсинчатого пространства, ограничения кровопотери в родах носят компенсаторный характер и связаны с морфофункциональными изменениями в спиральных артериях матки (инвазия клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение толстым слоем фибриноида внутренней эластической мембраны и внутренней медии, нарушение целостности эндотелия и обнажение коллагеновых структур). Эти физиологические сдвиги активируют систему гемостаза и обусловливают изменения общей гемодинамики в организме беременной [5]. Нарушения гемодинамики вместе с нарушениями реологических свойств крови вследствие гемоконцентрации, внутрисосудистой агрегации форменных элементов, возрастания вязкости крови, в свою очередь, могут являться самостоятельными причинами дисфункции эндотелия и способствовать прогрессии его структурно-функциональных нарушений. Таким образом, при наступлении беременности на фоне патологических состояний, обусловленных и обусловливающих прогрессию дисфункции эндотелия, становление фетоплацентарного комплекса изначально происходит в неблагоприятных условиях и само по себе приводит к прогрессированию ДВС, плацентарной недостаточности, другой сосудистой патологии. Одним из проявлений дисфункции эндотелия и, возможно, одной из причин ее возникновения является гипергомоцистеинемия. Гипергомоцистеинемия (ГГц) является результатом нарушений метаболизма гомоцистеина – серосодержащей аминокислоты, являющейся промежуточным продуктом превращения метионина в цистеин. Даже при начальной дисфункции эндотелия концентрация гомоцистеина (Гц) плазмы может достигать достаточно высокого уровня. По данным многих авторов, повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови беременных приводит к развитию гестоза, а степень возрастания Гц коррелирует с тяжестью данного осложнения. К настоящему времени установлен целый ряд неблагоприятных биологических эффектов ГГц, которые могут иметь значение в развитии как системных сосудистых, так и локальных изменений. Среди них – повреждение эндотелия и эндотелиальная дисфункция, увеличение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР), приводящий к нарушению биосинтеза холестерина и триглицеридов, вызывающий апоптоз эндотелиальных клеток, стимуляцию воспалительного ответа, нарушение контроля регуляторных протеинов, протромботическое действие. Одним из механизмов, вызывающих эндотелиальное повреждение и эндотелиальную дисфункцию, является оксидативный стресс. При окислении сульфгидрильной группы Гц образуются активные формы кислорода, включая анионный радикал супероксида (О 2- ) и перекись водорода, которые, как полагают, и ответственны за эндотелиальную токсичность Гц, а также запускают перекисное окисление липидов (ПОЛ) и последующий воспалительный ответ [6]. По мере увеличения срока гестации гипергомоцистеинемия у матерей во II половине беременности может свидетельствовать о повышенном риске развития тяжелых форм гестоза. Длительное присутствие в крови высокой концентрации Гц может явиться одной из причин ангиопатии, лежащей в основе развития гипертензии. Роль ГГц в патогенезе гестоза опосредована через гиперфункцию тромбоцитов, дисбаланс факторов гемокоагуляции и развитие дисфункции эндотелиальных клеток. При ГГц наблюдается активация всех компонентов гемостаза: сосудистой стенки, тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев. Гц в повышенных концентрациях оказывает склерозирующее и тромбообразующее воздействие на сосуды [7]. Патогенетическая профилактика и лечение ГГЦ различного генеза подразумевают назначение фолиевой кислоты как до зачатия, так и в течение всей беременности и периода лактации в дозе не менее 4 мг/сут. При необходимости добавляется общепринятая антикоагулянтная и дезагрегантная терапия [4]. Гемодинамические изменения у беременных пациенток с гипертензивными расстройствами носят системный характер, но клиническая картина прогрессирования сосудистых поражений во многом определяется нарушением кровообращения почек. Однако не только тяжелая, неконтролируемая гипертензия может приводить к развитию гломерулярных повреждений, как это традиционно было принято считать. В недавно законченных крупномасштабных исследованиях НОТ (Hypertension Optimal Treatment Study) было установлено, что умеренное снижение функции почек отмечается практически у 1/3 пациентов, адекватно контролируемой артериальной гипертензией [15]. Нередко скрытая патология почек впервые дебютирует во время беременности. Заболевания почек могут явиться причиной нарушений в регуляции АД и развития артериальной гипертензии путем различных механизмов. Одним из главных среди них может считаться механизм активации прессорных гормональных систем, в частности активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). При этом в условиях системной метаболической дисфункции эндотелия значительно снижается кровоснабжение почек. Возникшая почечная ишемия активирует продукцию в ней ренина, катализирующего гидролиз ангиотензиногена до ангиотензина I, превращающегося затем в сильный прессорный амин – ангиотензин II. Высокая концентрация ангиотензина II и других прессорных факторов в крови вызывает длительную и «жесткую» периферическую вазоконстрикцию и артериальную гипертензию (АГ), поддерживающую эндотелиальную дисфункцию [6]. Ангиотензин II способствует усилению экспрессии PAI-1 и, таким образом, содействует подавлению фибринолиза и развитию повреждений микроциркуляторного русла, усугубляя ДВС. В конечном итоге локальное его воздействие способствует фиброзированию почечной ткани с развитием микроангиопатии и почечной дисфункции. В настояще время среди маркеров начального периода почечной дисфункции ведущее место занимает микроальбуминурия (МАУ). Известно, что этап МАУ является составной частью раннего периода дисфункции почек, когда привычные и широко применяемые в практике тесты (уровень креатинина сыворотки крови, скорость клубочковой фильтрации, уровень протеинурии и др.) практически не изменены и не позволяют судить о выраженности почечной патологии. Альбумин одним из первых появляется в конечной моче при различных нарушениях почечных структур, а его концентрация прямо пропорциональна степени поражения почек. Кроме того, МАУ начинает регистрироваться практически одновременно с выявлением эндотелиальной дисфункции. МАУ является предиктором развития преэклампсии и усугубления сосудистой патологии [2]. Таким образом, очевидна ценность определения микроальбуминурии при комплексной оценке течения АГ у беременных. Повышение уровня Гц плазмы при дисфункции почек отражает нарушение метаболизма, вероятно, в большей степени, чем нарушения почечной экскреции этой молекулы, которая очень хорошо реабсорбируется в проксимальных канальцах. Есть основания рассматривать гипергомоцистеинемию в этой связи не только в качестве фактора риска системной эндотелиальной клеточной дисфункции, но и возникновения гломерулярных и тубулярных повреждений [5]. Таким образом, неизменное вовлечение эндотелиально-тромбоцитарных нарушений на различных уровнях в многообразие патофизиологических механизмов развития гестационных гипертензивных нарушений диктует необходимость использования, помимо антигипертензивной терапии, препаратов, улучшающих реологические свойства крови. Критериями противотромботической терапии в акушерской практике являются ее эффективность и безопасность для матери и плода. Использование антикоагулянтов непрямого действия (Варфарин, Синкумар) во время беременности противопоказано в связи с тем, что они проникают через плацентарный барьер и способны оказывать тератогенное действие в I триместре, а также повышать риск кровотечений у плода во II и III триместрах беременности. Основными показаниями для профилактического назначения при беременности прямых антикоагулянтов (гепарин натрия, низкомолекулярные гепарины – дальтепарин, эноксапарин натрия, надропарин кальция) остаются наличие у беременной механических протезов клапанов сердца; тромбоэмболий в анамнезе; подтвержденные лабораторно тромбофилии и антифосфолипидный синдром [8, 7, 14]. Применяемый в качестве антиагреганта аспирин имеет ряд существенных ограничений. Применение аспирина в больших дозах в I триместре беременности может оказывать тератогенное действие (в терапевтических дозах этот эффект не наблюдается). В связи с особенностями накопления аспирина в организме следует прекращать его прием за 6–10 дней до родов, так как он переходит через плаценту и может вызывать геморрагические осложнения у матери и плода. Кроме того, вследствие необратимого ингибирования простагландинсинтетазы аспирин при длительном применении вызывает эрозивно-язвенные поражения желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, бронхиальную обструкцию, тенденцию к перенашиванию в связи с торможением синтеза простагландинов Е2 и F2 α ; возможна тромбоцитопения [8]. В последние годы для лечения гемореологических нарушений любого типа в качестве антиагрегантного препарата широкое применение получил дипиридамол (Курантил). Основанием для использования данного препарата являются его фармакологические свойства. Курантил подавляет активность фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы, активирует аденилатциклазу, что способствует накоплению цАМФ и аденозина в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их инактивацию. Повышение концентрации цАМФ в гладкой мускулатуре сосудов вызывает их расслабление. Помимо этого, Курантил влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, увеличивая синтез простациклина в сосудистой стенке и уменьшая синтез тромбоксана А 2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. Это также приводит к уменьшению адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, увеличению продолжительности жизни тромбоцитов, предотвращению их агрегации и блокированию освобождения биоактивных веществ. Препарат также потенцирует антиагрегантный и вазодилатируюший эффект эндотелиального релаксирующего фактора, тормозит агрегацию эритроцитов и в меньшей степени оказывает фибринолитическое действие в результате высвобождения плазминогена из стенки сосудов. Курантил не обладает эмбриотоксическим эффектом [5]. Курантил является не только антиагрегантом, но и ангиопротектором, значительно улучшает микроциркуляцию путем снижения тонуса артериол, уменьшения адгезии и агрегации тромбоцитов, снижения деформируемости эритроцитов, способствует росту коллатералей. Нормализуя повышенную агрегацию тромбоцитов, Курантил, в отличие от аспирина, не подавляет циклооксигеназу (ЦОГ-1) и не увеличивает риск развития геморрагических осложнений. Курантил улучшает маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровоток, а также оказывает иммуностимулирующее действие путем индукции биосинтеза интерферона. Показаниями для применения Курантила при беременности являются: плацентарная недостаточность, нарушения плацентарного кровотока, гипоксия и внутриутробная гипотрофия плода, гестоз (профилактика преэклампсии и эклампсии), антифосфолипидный синдром, поражение почек, артериальная гипертензия, склонность к тромбообразованию, ДВС-синдром. На сегодняшний день в литературе описаны следующие схемы применения Курантила: для профилактики фетоплацентарной недостаточности (ФПН), гестозов и у беременных групп риска – 25 мг × 3 раза в день курсами по 30 дней с перерывом в 7–10 дней начиная с 16–17 нед; для лечения гестозов, ФПН, антифосфолипидного синдрома (в комплексной терапии) – по 75–150 мг/сут ежедневно. Таким образом, лечение гипертензивных состояний при беременности – это балансирование на грани между пользой для матери от нормализации артериального давления и риском для плода. Оптимальный подход состоит в выявлении и регулярном обследовании пациенток с повышенным давлением, выявлении ранних признаков преэклампсии, предотвращении развития экламсии, оправданном применении гипотензивных препаратов и основанном на тяжести болезни времени родоразрешения [16]. Одной из важных составляющих терапии гипертензивных состояний при беременности является коррекция гемореологических расстройств.

About the authors

A V Murashko

N F Kravchenko

N D Gribanova

References

Supplementary files