Khronicheskiy retsidiviruyushchiy kandidoz genitaliy u zhenshchin: osobennosti kliniki, diagnostiki i lecheniya

Full Text

Кандидаинфекция является самой распространенной микотической инфекцией в мире. Спектр заболеваний, вызываемых Candida spp., очень широк: поверхностный кандидоз характеризуется поражением слизистых оболочек полости рта, гениталий, кожи и ногтей; инвазивный кандидоз (диссеминированное поражение внутренних органов и тканей) имеет тяжелое клиническое течение, иногда с летальным исходом. Кандидоз гениталий (КГ) – одна из поверхностных форм кандидоза, занимает ведущее место в структуре гинекологической заболеваемости нижних отделов половых путей у женщин. КГ является одной из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью, имеет весомое клиническое и социальное значение. Формы КГ В клинической практике выделяют различные по интенсивности, частоте рецидивов и подходам к диагностике и лечению формы КГ (острый и хронический рецидивирующий). Принципы диагностики острого КГ разработаны, лечение не представляет сложности и, как правило, высокоэффективно [1–3]. Хронический рецидивирующий КГ (ХРКГ) представляет особую клиническую форму КГ, при которой отмечают не менее четырех эпизодов обострения в течение 1 года [4]. Частые рецидивы, иногда до 10–12 в год, изнуряющие клинические симптомы, дискомфорт в интимных отношениях способствуют снижению качества жизни женщин [5, 6]. Частота ХРКГ ежегодно возрастает и составляет 15% среди женщин репродуктивного возраста [2, 6, 7]. Применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия, увеличение частоты эндокринопатий, применение иммуносупрессивной терапии – наиболее значимые факторы, способствующие увеличению числа случаев ХРКГ [5, 8, 9]. Преимущественно болеют женщины в возрасте от 20 до 40 лет, но в связи с применением интравагинальной и системной «заместительной» терапии эстрогенами отмечено возрастание частоты КГ у женщин старшей возрастной группы в постменопаузальном периоде [9, 10]. Клиницисты отмечают, что антимикотическое лечение очередного эпизода обострения ХРКГ и профилактика рецидивов часто недостаточно эффективны. Врачи сталкиваются с клиническими вариантами заболевания, при которых общепринятая антимикотическая терапия не приводит к клиническому и микробиологическому излечению. По мнению ряда авторов, это может быть связано с увеличением случаев заболевания, обусловленных грибами не-albicans Candida spp., которые имеют сниженную чувствительность к антимикотическим препаратам или резистенты к большинству из них [6, 8, 11]. Частота обнаружения возбудителей ХРКГ, резистентных к азольным антимикотикам, варьирует от 3 до 35% [3, 5, 12–14]. Цель исследования Цель исследования – изучение особенностей клиники, диагностики и лечебной тактики при ХРКГ у женщин. Материалы и методы Работа является аналитическим клиническим одномоментным сплошным исследованием, выполненным с сентября 2003 по июль 2008 г. В ходе обследования 1740 женщин с хронической урогенитальной инфекцией у 331 (19%) из них был выявлен ХРКГ. Критерии включения больных в исследование: наличие не менее четырех лабораторно подтвержденных рецидивов КГ в течение 1 года. Диагноз КГ устанавливали на основании клинических и лабораторных признаков [4]. Клинические симптомы включали жалобы (выделения из половых путей различной интенсивности, изнуряющий зуд, жжение в области наружных половых органов, дизурия, диспареуния) и объективные признаки заболевания (отечность и гиперемия слизистых оболочек вульвы, влагалища, экто- и эндоцервикса, беловато-желтые выделения с примесью творожистых масс, дерматит перигенитальной и перианальной области). Диагноз ГК считали подтвержденным при обнаружении вегетирующих форм Candida spp. (почкующиеся дрожжевые клетки, псевдомицелий и/или мицелий) в окрашенных по Граму мазках из слизистых оболочек вульвы, влагалища, экто- и эндоцервикса. Микологическое исследование включало выделение культуры Candida spp. из исследуемого материала, определение вида возбудителей и чувствительности к азольным препаратам (флуконазол и вориконазол) in vitro. Идентификацию C. albicans проводили с помощью экспресс-теста на образование ростковых трубок в сыворотке крови. Биохимические тесты выполняли с культурами Candida spp., не способными к образованию ростковых трубок. С этой целью использовали тест-системы Auxacolor-2, Fungiscreen-4h (BIO RAD). Определение чувствительности штаммов к флуконазолу и вориконазолу проводили диско-диффузионным методом (CLSI M-44A). Использовали стандартные диски, содержащие 25 мкг флуконазола и 1 мкг вориконазола. Результаты учитывали после инкубации путем считывания диаметра зон подавлении роста (ЗПР) грибов автоматическим методом с помощью специального прибора BIOMIC Vision. Чувствительность выделенных возбудителей оценивали на основании эквивалентности диаметра ЗПР Candida spp. и минимальных подавляющих концентраций (МПК) антимикотических препаратов. Штаммы Candida spp. считали чувствительными, если ЗПР составляла 19 мм для флуконазола и 17 мм для вориконазола (МПК – 8 и 1 мкг/мл соответственно). Штаммы обладали дозозависимой чувствительностью к флуконазолу и вориконазолу, если ЗПР составляли 15–18 и 14–16 мм, а МПК 16–32 и 2–4 мкг/мл соответственно. Резистентными считали штаммы, для которых ЗПР и МПК флуконазола и вориконазола составляли 14 и 13 мм, 64 и 6 мкг/мл соответственно. Состав бактериобиоты нижнего отдела полового тракта изучали на основании данных микроскопического и бактериологического исследований мазков из слизистых оболочек вульвы, влагалища и экто- и эндоцервикса. Для выявления возбудителей инфекций, передающихся половым путем, применяли бактериологические (с использованием питательных сред и культуры клеток), иммунологические (с использованием стандартных наборов моно- и поликлональных антител) и молекулярно-биологические (полимеразная цепная реакция – ПЦР) методы. Всех больных обследовали на ВИЧ-инфекцию, сифилис (реакция микроагглютинации с кардиолипиновым антигеном, реакция Вассермана) и гонорею (микроскопия мазков, окрашенных по Романовскому–Гимзе, метод ПЦР). Фоновую генитальную и экстрагенитальную патологию выявляли лабораторными и инструментальными методами, широко применяемыми в клинической практике. Статистическая обработка данных выполнена с помощью параметрических и непараметрических методов в пакете прикладных программ STATISTICA для Windows 6.0 (StatSoft, Tusla, Okla). При анализе данных рассчитывали необходимые элементы описательных статистик (вычисление среднего показателя, ошибки среднего, медиан). Гипотезу о равенстве групповых средних проверяли на основании теста Манна–Уитни. Взаимосвязи выявляли с помощью коэффициента корреляции (r) Спирмена. Для сравнения частотных характеристик качественных признаков использовали комплекс критериев (критерий c2, критерий Фишера). Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Результаты и обсуждение Обследованы 1740 женщин с симптомами урогенитальной инфекции, у 331 (19%) больной выявлен ХРКГ. Длительность заболевания составила от 4 мес до 20 лет (в среднем 3,8±3,3 года), количество рецидивов – от 4 до 12 в течение 1 года (в среднем 7,6±3,3). Гинекологические заболевания (нарушения менструального цикла, миома матки, наружный и внутренний эндометриоз, хронический сальпингоофорит, патология шейки матки) выявлены у 76% больных с ХРКГ. У 62% больных с ХРКГ имелись сочетанные варианты инфекционного процесса. С наибольшей частотой выделяли трихомонады (65%) и анаэробные бактерии, характерные для бактериального вагиноза (34%). В 58% случаев больные с ХРКГ страдали хронической экстрагенитальной патологией: заболеваниями пищеварительного тракта (34%), мочевыделительной системы (32%), верхних дыхательных путей (21%). Вероятно, наличие гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, генитальных микст-инфекций, т.е. персистирующих очагов инфекции, имеет определенное значение в рецидивирующем течении микотического процесса. Научные исследования последних лет выявили существенную роль факторов местного иммунитета на уровне вагинальных эпителиоцитов, дефицит которых приводит к рецидивам при ХРКГ. Факторы риска При анализе наиболее значимых факторов риска установлено, что манифестации ХРКГ в большинстве (54%) случаев способствовал длительный прием антибактериальных препаратов широкого спектра действия. Вторым по частоте фактором риска развития рецидивов были эндокринопатии, выявленные у 19% больных с ХРКГ. Преимущественно определяли сахарный диабет типа 2, патологию щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, диффузный или диффузно-узловой зоб), сопровождавшуюся гипофункцией (15% больных с ХРКГ). Частота других воздействий, таких как прием системных глюкокортикостероидов, нерациональное использование гигиенических средств (влагалищные души и спринцевания, постоянное применение прокладок, использование антибактериальных средств интимной гигиены), при ХРКГ не превышала 4%. Спектр возбудителей Спектр возбудителей ХРКГ разнообразен (рис. 1). Ведущую роль в этиологии ХРКГ играют грибы C. albicans (82%). Также были выделены 11 видов Candida не-albicans (C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. zeylanoides, C. tropicalis, C. famata, C. lipolytica, C. norvegensis, C. rugosa), причем C. glabrata и C. krusei составили 12% изолятов (7 и 5% соответственно). Для этих видов Candida характерны резистентность или дозозависимая чувствительность к азольным антимикотикам [14–16]. Возбудители ХРКГ были чувствительны к флуконазолу in vitro в 87% случаев. Следует отметить, что 99% изолятов C. albicans, выделенных от больных с ХРКГ, обладают чувствительностью к этому препарату. Вместе с тем у 65% штаммов не-albicans Candida spp. выявляли измененную чувствительность к флуконазолу (частота резистентности к флуконазолу составила 45%, дозозависимая чувствительность – 20%). Среди резистентных штаммов и штаммов с дозозависимой чувствительностью преобладали C. krusei (все выделенные штаммы были резистентны к флуконазолу), C. glabrata (10 штаммов резистентны к флуконазолу, 7 – дозозависимо-чувствительные). Установлено, что вориконазол активен in vitro в отношении 99,8% возбудителей ХРКГ. Клинико-лабораторные особенности ХРКГ Для определения клинических и лабораторных особенностей ХРКГ в зависимости от вида возбудителей провели сравнительный анализ анамнестических данных, клинических и лабораторных признаков среди больных 1 группы, страдающих ХРКГ, обусловленным C. albicans, и больных 2 группы, страдающих ХРКГ, обусловленным не-albicans Candida spp. Средний возраст больных 1 и 2 групп составил 28,5±0,5 и 37,2±2 года соответственно (р<0,001). Пациентки старше 38 лет составили 54% в группе 2 против 31% больных этого же возраста в группе 1 (р<0,05; рис. 2). В состав 2 группы вошли 34% женщин в периодах пери- и постменопаузы (против 3% в 1 группе; р<0,001). Для 65% больных 2 группы также характерна значительная частота рецидивов – 7 эпизодов и более в год (см. рис. 2). Статистически достоверных различий по длительности с ХРКГ, особенностям менструальной, сексуальной и репродуктивной функций, методам контрацепции в исследуемых группах больных с ХРКГ не выявлено. Получены достоверные различия частоты генитальной микст-инфекции – сочетания грибов с трихомонадами, анаэробными бактериями, хламидиями и генитальным герпесом (68% больных группы 1 против 38% больных группы 2; p<0,05). Характер фоновой гинекологической и экстрагенитальной патологии в группах не имел статистически достоверных различий. Выявлены клинико-лабораторные особенности ХРКГ в зависимости от видового состава возбудителей (рис. 3, 4). Выделения и зуд реже беспокоили больных 2 группы (74 и 70% против 99 и 94% больных 1 группы соответственно; р<0,001). Творожистые выделения отмечены только у 51% больных 2 группы (по сравнению с 87% больных 1 группы; р<0,001). Гиперемию и отечность слизистых оболочек гениталий (см. рис. 3) у больных 2 группы выявляли реже по сравнению с больными 1 группы (49% против 82%, 5% против 19%; р<0,05). При микроскопии окрашенных по Граму мазков у больных 2 группы псевдомицелий выявлен лишь в 20% случаев (против 57% случаев у больных 1 группы, р<0,001), отсутствие выраженной лейкоцитарной реакции – у 66% больных 2 группы (против 49% больных 1 группы). При посеве отделяемого влагалища (см. рис. 4) у больных 2 группы возбудитель выделяли в достоверно большем количестве по сравнению с больными 1 группы (52% против 26%; р<0,05). Анализ полученных данных позволил выделить группы больных с ХРКГ, у которых наиболее вероятно выявление не-albicans Candida spp. Это больные старше 38 лет, в периодах пери- и постменопаузы, со значительной частотой рецидивов (7 и более в течение 1 года), нетипичными клиническими и лабораторными признаками. Таким образом, ХРКГ, обусловленный не-albicans Candida spp., имеет следующие клинико-лабораторные особенности: – возраст женщин старше 38 лет (включая периоды пери- и постменопаузы); – частые рецидивы (7 случаев и более в течение 1 года); – нетипичные клинические проявления (отсутствие творожистых выделений, гиперемии и отечности слизистых оболочек вульвы и влагалища у большинства больных), отсутствие или недостаточно выраженная воспалительная реакция вагинального эпителия и редкое обнаружение псевдомицелия гриба при микроскопии – не все виды Candida могут формировать псевдомицелий. Тактика лекарственной терапии Определение вида и чувствительности возбудителей к антимикотическим препаратам у данной категории больных считаем обязательным. При наличии C. albicans лечение ХРКГ можно начинать флуконазолом или другими препаратами группы азолов, так как чувствительность возбудителей к ним in vitro составляет 99%. Флуконазол является препаратом выбора для лечения рецидивирующих форм поверхностного кандидоза, в том числе и КГ, в связи с его эффективностью, безопасностью и хорошей переносимостью. В настоящее время имеется большое количество генериков, экономическая сторона применения которых привлекательна как для врачей, так и для больных [7, 16]. Важно помнить о том, что эти препараты должны быть биоэквиваленты брендовым лекарственным средствам, а клинические исследования по изучению их фармакокинетических свойств далеко не всегда проводят и в России, и в других странах. Единственный препарат флуконазола – Микосист («Гедеон Рихтер», Венгрия) – одобрен международной лабораторией по контролю качества лекарственных препаратов. Авторы выполненного исследования имеют позитивный клинический опыт работы только с двумя препаратами флуконазола: Дифлюкан и Микосист. Вориконазол, к которому оказались чувствительны 99,8% выделенных штаммов Candida spp., в настоящее время применяют только для лечения инвазивного кандидоза и других инвазивных микозов [11]. Лечение ХРКГ включает купирование рецидива заболевания и продолжительную (6 мес) противорецидивную терапию на фоне максимальной коррекцией фоновых заболеваний. Предложено большое количество схем купирования рецидива ХРКГ: флуконазол по 150 мг дважды с интервалом в 72 ч; итраконазол 200 мг дважды в течение одного дня или по 200 мг в сутки в течение 3 дней; интравагинальные азольные препараты в течение 7–14 дней. Эффективно локальное использование азолов, которые в силу высоких концентраций могут действовать фунгицидно. Интравагинальный путь введения антимикотиков по-прежнему остается востребованным среди практикующих врачей и пациенток и обладает рядом преимуществ: возможностью создания высокой концентрации действующего вещества при его минимальной системной абсорбции, что определяет высокую эффективность и безопасность такого лечения [9, 15, 17]. Вместе с тем больные не всегда четко выполняют назначения врачей и не проводят полный курс лечения, прекращая прием препаратов при улучшении самочувствия. Это снижает эффективность лечения, не обеспечивает полной эрадикации возбудителей, что может привести к рецидиву кандидоза, а в некоторых случаях к формированию резистентных к азолам штаммов возбудителя. Купирование рецидива В этой связи следует упомянуть о препарате для интравагинального применения – креме Гинофорт («Гедеон Рихтер», Венгрия), активный ингредиент которого – бутоконазола нитрат – является производным имидазола и оказывает фунгицидное действие по отношению к грибам Candida, Trichophiton и Micosporum, Epidermaphiton. Бутоконазола нитрат эффективен при инфекциях, вызванных грибами Candida, также активен в отношении некоторых грамположительных бактерий. Бутоконазола нитрат, как и все азолы, воздействует на клеточную мембрану гриба, подавляя преобразование ланостерола в эргостерол, что приводит к изменению липидного состава клеточных мембран грибов. Проницаемость клеточной мембраны нарушается, что и подавляет жизнеспособность клеток грибов [18]. Крем имеет оптимальное соотношение эмульсии воды в масле, что обеспечивает высокие биоадгезивные свойства. В исследованиях установлено, что после введения одной дозы препарата (5 г; вагинальный аппликатор) крем обнаруживают на слизистой оболочке влагалища на протяжении 4,2 дня. После введения во влагалище адсорбируется в среднем 1,7% введенной дозы. Биоадгезивные свойства Гинофорта позволяют быстро купировать симптомы заболевания, использовать лекарственное средство в любое время суток [17, 19]. Возможны нежелательные явления в виде зуда, жжения, отека и болезненности стенок влагалища, что служит показанием к прекращению приема препарата. Крем Гинофорт содержит минеральное масло, повреждающее изделия из латекса или резины (презервативы или внутривлагалищные диафрагмы), в течение 72 ч после приема препарата использовать данные средства контрацепции не следует. При наличии резистентных к азолам штаммов грибов Candida применяют 600 мг борной кислоты (интравагинально, ежедневно) в течение 14 дней, полиеновые препараты – нистатин 100 000 ЕД, натамицин 100 мг (интравагинально, ежедневно) – 14 дней. Эффективность данных схем лечения, по данным клинических исследований, составляет 78–98% [7, 18, 20]. После успешного купирования рецидива (отсутствие клинических проявлений заболевания и микробиологически подтвержденная эрадикация грибов) следует провести противорецидивное лечение. Противорецидивная терапия Доказательные исследования по эффективности поддерживающей терапии ХРКГ проведены только с флуконазолом. Наиболее эффективным и безопасным режимом такого лечения, по данным многоцентровых исследований, является применение 150 мг флуконазола (Микосист) еженедельно. Эффективность данного лечения составляет 90–92% [18, 19]. Возможно использование итраконазола в дозе 100 мг через день (следует помнить о гепато- и кардиотоксичности препарата), ежедневное применение 100 мг интравагинальных антимикотических средств (клотримазол, миконазол, эконазола нитрат и др.) [18]. Могут быть использованы интравагинальные препараты с более высокой концентрацией действующего вещества, что позволяет назначать их реже (например, клотримазол в дозе 500 мг интравагинально 1 раз в неделю). С учетом фунгицидного действия препарат Гинофорт (бутоконазола нитрат) может быть рекомендован не только для лечения острого КГ, но и для купирования рецидива заболевания (применение двух доз Гинофорта с интервалом в 7 сут), а также для последующей длительной противорецидивной терапии ХРКГ у женщин. Разработаны новые подходы к проведению противорецидивной терапии – назначение системных или интравагинальных препаратов в предменструальном периоде (интравагинально 5–10 дней ежемесячно в течение 6 мес). В определенных случаях (значительные клинические проявления КГ в виде эрозивно-язвенного вульвовагинита, вовлечение в воспалительный процесс эндоцервикса, уретры) более эффективно одновременное применение системных препаратов – Микосиста (флуконазол 150 мг) и интравагинальных антимикотических средств (к примеру, однократное введение препарата Гинофорт с учетом его эффективности и удобства использования для больной) [19]. Выводы Результаты работы позволили сформулировать следующие положения: • Частота ХРКГ в группе женщин с хронической урогенитальной инфекцией составляет 19%. • Возбудителями ХРКГ у женщин являются 12 видов Candida. Candida albicans вызывает ХРКГ у 82% больных. • 45% штаммов не-albicans Candida spp. резистентны к флуконазолу. ХРКГ – особая клиническая форма заболевания, которая требует особых подходов к диагностике (обязательное определение вида возбудителя). При выявлении не-albicans Candida spp. с учетом их измененной чувствительности к азолам до назначения антимикотического лечения необходимо определить чувствительность выделенных штаммов возбудителя к флуконазолу in vitro, что позволит повысить эффективность купирования рецидива и противорецидивной терапии при ХРКГ в целом.

About the authors

A K Mirzabalaeva

Yu V Dolgo-Saburova

References

Supplementary files