Medical aspects of oral contraceptives containing chlormadinone acetate in women with reproductive disorders

Abstract

Сontraceptives containing chlormadinone acetate as the progestin component other than a contraceptive effect, ensure the stability of the menstrual cycle when giperpolimenoree and dysmenorrhea, and also have a pronounced therapeutic effect in androgen-dependent dermatopatiyah and manifestations of premenstrual syndrome.

Full Text

С появлением в США в 1961 г. первого перорального контрацептива Эновид женщины получили уникальную возможность не только самостоятельно планировать беременность, но и предупреждать развитие и даже лечить целый ряд гинекологических заболеваний, что, несомненно, положительно сказалось не только на их психоэмоциональном состоянии, но и качестве жизни в целом [3]. Практически за полувековую историю применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) были хорошо изучены все положительные и отрицательные стороны входящих в их состав эстрогенов и гестагенов. При этом эволюция эстрогенового компонента КОК шла по пути снижения их дозировки с целью нивелирования вызванных ими побочных явлений, связанных с влиянием на систему гемостаза, ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и функцию печеночных ферментов [27, 31]. На сегодняшний день минимально допустимой дозой эстрогенового компонента КОК считается 20 мкг, которая способна еще оказывать противозачаточный эффект и поддерживать стабильность менструального цикла при минимальном количестве нежелательных последствий [7, 24]. В отношении гестагенного компонента КОК стремления ученых были направлены на синтез такого прогестагена, свойства которого были бы максимально приближены к таковым у естественного прогестерона. Особого внимания в данном аспекте заслуживают КОК, гестагенная составляющая которых обладает антиандрогенным эффектом, что позволяет считать их препаратами выбора у женщин с андрогензависимыми дерматопатиями. Одним из современных прогестагенов с выраженными антиандрогенными свойствами является хлормадинона ацетат (ХМА) – производное природного прогестерона [17], который благодаря быстрому снижению уровня андрогенов в крови потенцирует защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и поэтому может применяться у женщин с кардиоваскулярными заболеваниями [2, 5, 8]. В настоящее время среди существующих оральных контрацептивов, содержащих ХМА, ведущим препаратом является Белара (ХМА 2 мг, этинилэстрадиол 30 мкг), производимая компанией «Гедеон Рихтер», являющейся гарантом качества производимых лекарственных средств на протяжении многих десятилетий. Основой антиандрогенного эффекта ХМА является несколько механизмов: 1) конкурентное связывание ХМА с рецепторами к андрогенам в клетках-мишенях, включая волосяные фолликулы и кожные сальные железы; 2) подавление синтеза андростендиона и дигидроэпиандростерона сульфата – основных яичниковых и надпочечниковых андрогенов; 3) снижение чувствительности клеток волосяных фолликулов и кожных сальных желез к андрогенам вследствие подавления в них активности 5a-редуктазы; 4) повышение синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, которое приводит к достоверному снижению в крови уровня активного тестостерона. При этом снижение уровня андрогенов при приеме ХМА-содержащих КОК достигается в основном за счет подавления их выработки яичниками и надпочечниками, а также вследствие возрастания уровня глобулина, связывающего половые стероиды, в плазме крови [12, 13, 15, 19, 38]. С клинической точки зрения антиандрогенный эффект ХМА-содержащих КОК крайне полезен у пациенток с кожными проявлениями вирильного синдрома в виде гирсутизма, жирной себореи и угревой сыпи на лице, спине и зоне декольте, обеспечивая более чем у 1/2 из них уже через полгода регулярного приема препаратов полное восстановление состояния кожных покровов и уменьшение роста волос на открытых участках кожи, что способствовало значительному повышению самооценки и качества жизни этих женщин [10–12, 15, 16, 22, 26, 32–35, 40]. Улучшение состояния кожных покровов на фоне приема ХМА достигается за счет восстановления их pH, усиления барьерной функции эпидермиса, проявляющейся в снижении трансэпидермальной потери воды, а также за счет увеличения гидратации рогового слоя кожи и уменьшения содержания липидов на его поверхности [14]. Кроме того, по данным M.Gómez Vázquez и соавт. (2011 г.), применение ХМА-содержащих КОК может быть полезным у женщин с облысением и идиопатическим гирсутизмом, не сопровождающимися гиперандрогенией, а также при наличии дерматопатии на фоне склерополикистозных яичников [20]. Благодаря выраженной прогестагенной активности ХМА достигается высокая контрацептивная надежность ХМА-содержащих КОК, что подтверждается колебаниями индекса Перля в пределах от 0,03 до 0,44 [10, 11, 26, 33, 35, 40]. При регулярном приеме ХМА в сочетании с этинилэстрадиолом подавляет пролиферацию эндометрия и его секреторную трансформацию [8], что обусловлено быстрым достижением высокой концентрации ХМА в плазме крови, равной 2000 пг/мл, и ее длительной стабильностью [1, 4, 28]. Так, по данным T.Rabe и соавт. (2010 г.), уже 3-месячный прием ХМА-содержащих КОК в стандартном режиме 21+7 вызывает обратимое уменьшение средней толщины эндометрия минимум на 50% без развития в нем патологических изменений [18]. Истончение эндометрия до 4–5 мм является дополнительным противозачаточным механизмом ХМА-содержащих КОК, создавая невозможные условия для имплантации и нормального развития бластоцисты у пациенток с наличием остаточной яичниковой активности при приеме КОК в пролонгированном режиме 24+4 [36]. Важным моментом применения ХМА является отсутствие его патологического влияния на состояние шейки матки, что не приводит к статистически значимому повышению риска развития рака шейки матки у женщин, длительное время принимающих ХМА-содержащие КОК [36, 40]. Кроме того, применение КОК c ХМА в качестве гестагенного компонента обеспечивает стабильный контроль над менструальным циклом, обусловливая его регулярность, практически полное отсутствие межменструальных кровянистых выделений и прорывных маточных кровотечений, уменьшение объема и продолжительность менструального кровотечения, а также быстрое восстановление фертильности после отмены препарата [10, 18, 22, 26, 29, 33, 34, 40]. По данным S.Anthuber и соавт. (2010 г.), прием ХМА-содержащих КОК не только снижает уровень болевых ощущений во время менструации, о чем свидетельствует значительное уменьшение потребления анальгетических средств в этот период, но и способствует нивелированию таких симптомов, ассоциированных с дисменореей, как боли в пояснице, головные боли, диспептические расстройства (тошнота, рвота, диарея) и эмоциональная лабильность [10]. Все перечисленное позволяет считать ХМА-содержащие КОК препаратами 1-й линии у пациенток с нарушениями менструального цикла по типу гиперполименореи в пролонгированном режиме 24+4 [26] и 84+7 [22] и дисменореи [10, 11, 32, 34], а также у женщин с функциональными кистами яичников и доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия в составе комплексного лечения этих патологических состояний [35]. Важно отметить и высокую эффективность КОК, содержащих ХМА, в лечении предменструального синдрома (ПМС), который проявляется такими вазомоторными нарушениями, как приливы, повышенное потоотделение и/или бессонница, а также головными болями и/или мигренями, масталгиями [6, 10, 11, 15, 22]. При этом, по данным С.Brucker и соавт. (2010 г.), регресс симптомов ПМС успешно достигается при применении даже микродозированных ХМА-содержащих КОК с 20 мкг этинилэстрадиола в пролонгированном режиме 24+4 [26]. В исследовании под руководством J.Huber (2008 г.) наглядно продемонстрирован положительный психотропный эффект ХМА в составе противозачаточной терапии, заключающийся в снижении тревожности и нервозности, повышенной раздражительности и возбудимости, частых перепадах настроения как проявлений ПМС [23]. С.Contreras и соавт. (2006 г.) для подавления депрессивных симптомов ПМС предложили использовать изолированный прием ХМА с 24 по 28-й дни менструального цикла в дозе 10, 8, 6, 4 и 2 мг ежедневно [9]. При этом оба автора отмечают, что в основе анксиолитического и седативного эффектов ХМА лежит его способность активировать А-рецепторы к g-аминомасляной кислоте в центральной нервной системе, конкурентное связывание с которыми осуществляется благодаря структурному сходству ХМА с естественными метаболитами прогестерона – аллопрегнанолоном (3a, 5a-тетрагидропрогеcтероном) и эпипрегнанолоном (3a, 5b-тетрагидропрогеcтероном), связывающимися с А-рецепторами к g-аминомасляной кислоте в обычных условиях [9, 23]. Ввиду отсутствия у ХМА минералокортикоидной и глюкокортикоидной активности [11] его переносимость большинством женщин оценивается как хорошая и очень хорошая [10–12, 16, 26, 32, 33]. При этом важно отметить не только низкую, в пределах 11,4–12,5%, частоту побочных явлений, выражающихся развитием головной боли, масталгии и эмоциональной нестабильности [34], но и отсутствием влияния на величину массы тела при его 2-летнем приеме [10, 11, 21, 22, 35]. Стабильность массы тела при использовании ХМА-содержащих КОК достигается в результате их нейтрального воздействия на углеводный и липидный обмены, что подтверждено отсутствием изменений толерантности к глюкозе, уровня тощаковой инсулинемии, периферической инсулинорезистентности и патологической дислипидемии у пациенток через год регулярного приема препаратов [17, 19, 25, 40]. Благодаря описанным особенностям влияния ХМА на углеводно-жировой обмен его применение в составе КОК оправдано у женщин с синдромом склерополикистозных яичников, имеющих предрасположенность к развитию инсулинорезистентности и усугублению на этом фоне изменений в яичниках [17]. Более того, имеются даже сообщения о снижении индекса атерогенности крови за счет изменения соотношения липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности на фоне применения ХМА [25, 39, 40]. Так, по данным ряда исследователей, уже через полгода регулярного приема ХМА-содержащих КОК в стандартном 21+7 или пролонгированном 24+4 режимах наблюдается значительное снижение уровня липопротеидов низкой плотности и возрастание концентрации липопротеидов очень низкой плотности на фоне неизмененного и/или незначительно повышенного содержания общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов высокой плотности [19, 25, 39], что свидетельствует о наличии протективного действия ХМА на сердечно-сосудистую систему и может лежать в основе его применения у женщин с повышенным риском развития атеросклероза, инсульта и инфаркта миокарда [38]. Отсутствие выраженного снижения массы тела на фоне приема ХМА-содержащих КОК при наличии у этого гестагена антиатерогенного действия может быть обусловлено его нейтральным воздействием на водный баланс организма без изменения содержания воды во внутри- и внеклеточном пространстве [21]. Изучение влияния ХМА-содержащих КОК на систему гемостаза не выявило каких-либо значимых изменений прокоагулянтной и фибринолитической активности плазмы крови [24, 30, 40], что делает возможным применение этих средств в качестве гормональной контрацепции у пациенток с системной красной волчанкой [29]. Нейтралитет в отношении свертывающей системы крови является важным отличием ХМА от гестагенов II поколения, для которых характерно повышение тромбогенного потенциала крови за счет активации протеина С [24]. По данным J.Conard и соавт. (2004 г.), риск возникновения венозных тромбозов у пациенток, принимающих ХМА с целью контрацепции, сопоставим с таковым у относительно здоровых женщин, использующих барьерные средства предохранения от нежелательной беременности [30]. Однако ввиду наличия в составе ХМА-содержащих КОК эстрогенового компонента необходимо с осторожностью применять препараты у женщин с наличием факторов риска развития тромбоэмболических осложнений [5, 8]. К последним относятся установленные тромбогенные мутации, наличие венозных тромбозов у кровных родственников, перенесенные в анамнезе инфаркты и/или инсульты, выраженное ожирение с индексом массы тела более 35 кг/м2 и курение [37]. Таким образом, КОК, содержащие ХМА в качестве гестагенного компонента, позволяют не только достичь высокого противозачаточного эффекта, но и обеспечивают стабильность менструального цикла, особенно при гиперполименорее и дисменорее, а также оказывают дополнительные лечебные воздействия при андрогензависимых дерматопатиях и проявлениях ПМС. Неоспоримым преимуществом ХМА-содержащих КОК является их нейтральное воздействие на углеводный обмен и свертывающую систему крови при одновременном наличии у них антиатерогенного эффекта, что позволяет считать их препаратами выбора у пациенток со склерополикистозными яичниками, метаболическим синдромом и системными заболеваниями, сопровождающимися гиперкоагуляцией.