Medical aspects of oral contraceptives containing chlormadinone acetate in women with reproductive disorders


Cite item

Full Text

Abstract

Сontraceptives containing chlormadinone acetate as the progestin component other than a contraceptive effect, ensure the stability of the menstrual cycle when giperpolimenoree and dysmenorrhea, and also have a pronounced therapeutic effect in androgen-dependent dermatopatiyah and manifestations of premenstrual syndrome.

Full Text

С появлением в США в 1961 г. первого перорального контрацептива Эновид женщины получили уникальную возможность не только самостоятельно планировать беременность, но и предупреждать развитие и даже лечить целый ряд гинекологических заболеваний, что, несомненно, положительно сказалось не только на их психоэмоциональном состоянии, но и качестве жизни в целом [3]. Практически за полувековую историю применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) были хорошо изучены все положительные и отрицательные стороны входящих в их состав эстрогенов и гестагенов. При этом эволюция эстрогенового компонента КОК шла по пути снижения их дозировки с целью нивелирования вызванных ими побочных явлений, связанных с влиянием на систему гемостаза, ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и функцию печеночных ферментов [27, 31]. На сегодняшний день минимально допустимой дозой эстрогенового компонента КОК считается 20 мкг, которая способна еще оказывать противозачаточный эффект и поддерживать стабильность менструального цикла при минимальном количестве нежелательных последствий [7, 24]. В отношении гестагенного компонента КОК стремления ученых были направлены на синтез такого прогестагена, свойства которого были бы максимально приближены к таковым у естественного прогестерона. Особого внимания в данном аспекте заслуживают КОК, гестагенная составляющая которых обладает антиандрогенным эффектом, что позволяет считать их препаратами выбора у женщин с андрогензависимыми дерматопатиями. Одним из современных прогестагенов с выраженными антиандрогенными свойствами является хлормадинона ацетат (ХМА) – производное природного прогестерона [17], который благодаря быстрому снижению уровня андрогенов в крови потенцирует защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и поэтому может применяться у женщин с кардиоваскулярными заболеваниями [2, 5, 8]. В настоящее время среди существующих оральных контрацептивов, содержащих ХМА, ведущим препаратом является Белара (ХМА 2 мг, этинилэстрадиол 30 мкг), производимая компанией «Гедеон Рихтер», являющейся гарантом качества производимых лекарственных средств на протяжении многих десятилетий. Основой антиандрогенного эффекта ХМА является несколько механизмов: 1) конкурентное связывание ХМА с рецепторами к андрогенам в клетках-мишенях, включая волосяные фолликулы и кожные сальные железы; 2) подавление синтеза андростендиона и дигидроэпиандростерона сульфата – основных яичниковых и надпочечниковых андрогенов; 3) снижение чувствительности клеток волосяных фолликулов и кожных сальных желез к андрогенам вследствие подавления в них активности 5a-редуктазы; 4) повышение синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, которое приводит к достоверному снижению в крови уровня активного тестостерона. При этом снижение уровня андрогенов при приеме ХМА-содержащих КОК достигается в основном за счет подавления их выработки яичниками и надпочечниками, а также вследствие возрастания уровня глобулина, связывающего половые стероиды, в плазме крови [12, 13, 15, 19, 38]. С клинической точки зрения антиандрогенный эффект ХМА-содержащих КОК крайне полезен у пациенток с кожными проявлениями вирильного синдрома в виде гирсутизма, жирной себореи и угревой сыпи на лице, спине и зоне декольте, обеспечивая более чем у 1/2 из них уже через полгода регулярного приема препаратов полное восстановление состояния кожных покровов и уменьшение роста волос на открытых участках кожи, что способствовало значительному повышению самооценки и качества жизни этих женщин [10–12, 15, 16, 22, 26, 32–35, 40]. Улучшение состояния кожных покровов на фоне приема ХМА достигается за счет восстановления их pH, усиления барьерной функции эпидермиса, проявляющейся в снижении трансэпидермальной потери воды, а также за счет увеличения гидратации рогового слоя кожи и уменьшения содержания липидов на его поверхности [14]. Кроме того, по данным M.Gómez Vázquez и соавт. (2011 г.), применение ХМА-содержащих КОК может быть полезным у женщин с облысением и идиопатическим гирсутизмом, не сопровождающимися гиперандрогенией, а также при наличии дерматопатии на фоне склерополикистозных яичников [20]. Благодаря выраженной прогестагенной активности ХМА достигается высокая контрацептивная надежность ХМА-содержащих КОК, что подтверждается колебаниями индекса Перля в пределах от 0,03 до 0,44 [10, 11, 26, 33, 35, 40]. При регулярном приеме ХМА в сочетании с этинилэстрадиолом подавляет пролиферацию эндометрия и его секреторную трансформацию [8], что обусловлено быстрым достижением высокой концентрации ХМА в плазме крови, равной 2000 пг/мл, и ее длительной стабильностью [1, 4, 28]. Так, по данным T.Rabe и соавт. (2010 г.), уже 3-месячный прием ХМА-содержащих КОК в стандартном режиме 21+7 вызывает обратимое уменьшение средней толщины эндометрия минимум на 50% без развития в нем патологических изменений [18]. Истончение эндометрия до 4–5 мм является дополнительным противозачаточным механизмом ХМА-содержащих КОК, создавая невозможные условия для имплантации и нормального развития бластоцисты у пациенток с наличием остаточной яичниковой активности при приеме КОК в пролонгированном режиме 24+4 [36]. Важным моментом применения ХМА является отсутствие его патологического влияния на состояние шейки матки, что не приводит к статистически значимому повышению риска развития рака шейки матки у женщин, длительное время принимающих ХМА-содержащие КОК [36, 40]. Кроме того, применение КОК c ХМА в качестве гестагенного компонента обеспечивает стабильный контроль над менструальным циклом, обусловливая его регулярность, практически полное отсутствие межменструальных кровянистых выделений и прорывных маточных кровотечений, уменьшение объема и продолжительность менструального кровотечения, а также быстрое восстановление фертильности после отмены препарата [10, 18, 22, 26, 29, 33, 34, 40]. По данным S.Anthuber и соавт. (2010 г.), прием ХМА-содержащих КОК не только снижает уровень болевых ощущений во время менструации, о чем свидетельствует значительное уменьшение потребления анальгетических средств в этот период, но и способствует нивелированию таких симптомов, ассоциированных с дисменореей, как боли в пояснице, головные боли, диспептические расстройства (тошнота, рвота, диарея) и эмоциональная лабильность [10]. Все перечисленное позволяет считать ХМА-содержащие КОК препаратами 1-й линии у пациенток с нарушениями менструального цикла по типу гиперполименореи в пролонгированном режиме 24+4 [26] и 84+7 [22] и дисменореи [10, 11, 32, 34], а также у женщин с функциональными кистами яичников и доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия в составе комплексного лечения этих патологических состояний [35]. Важно отметить и высокую эффективность КОК, содержащих ХМА, в лечении предменструального синдрома (ПМС), который проявляется такими вазомоторными нарушениями, как приливы, повышенное потоотделение и/или бессонница, а также головными болями и/или мигренями, масталгиями [6, 10, 11, 15, 22]. При этом, по данным С.Brucker и соавт. (2010 г.), регресс симптомов ПМС успешно достигается при применении даже микродозированных ХМА-содержащих КОК с 20 мкг этинилэстрадиола в пролонгированном режиме 24+4 [26]. В исследовании под руководством J.Huber (2008 г.) наглядно продемонстрирован положительный психотропный эффект ХМА в составе противозачаточной терапии, заключающийся в снижении тревожности и нервозности, повышенной раздражительности и возбудимости, частых перепадах настроения как проявлений ПМС [23]. С.Contreras и соавт. (2006 г.) для подавления депрессивных симптомов ПМС предложили использовать изолированный прием ХМА с 24 по 28-й дни менструального цикла в дозе 10, 8, 6, 4 и 2 мг ежедневно [9]. При этом оба автора отмечают, что в основе анксиолитического и седативного эффектов ХМА лежит его способность активировать А-рецепторы к g-аминомасляной кислоте в центральной нервной системе, конкурентное связывание с которыми осуществляется благодаря структурному сходству ХМА с естественными метаболитами прогестерона – аллопрегнанолоном (3a, 5a-тетрагидропрогеcтероном) и эпипрегнанолоном (3a, 5b-тетрагидропрогеcтероном), связывающимися с А-рецепторами к g-аминомасляной кислоте в обычных условиях [9, 23]. Ввиду отсутствия у ХМА минералокортикоидной и глюкокортикоидной активности [11] его переносимость большинством женщин оценивается как хорошая и очень хорошая [10–12, 16, 26, 32, 33]. При этом важно отметить не только низкую, в пределах 11,4–12,5%, частоту побочных явлений, выражающихся развитием головной боли, масталгии и эмоциональной нестабильности [34], но и отсутствием влияния на величину массы тела при его 2-летнем приеме [10, 11, 21, 22, 35]. Стабильность массы тела при использовании ХМА-содержащих КОК достигается в результате их нейтрального воздействия на углеводный и липидный обмены, что подтверждено отсутствием изменений толерантности к глюкозе, уровня тощаковой инсулинемии, периферической инсулинорезистентности и патологической дислипидемии у пациенток через год регулярного приема препаратов [17, 19, 25, 40]. Благодаря описанным особенностям влияния ХМА на углеводно-жировой обмен его применение в составе КОК оправдано у женщин с синдромом склерополикистозных яичников, имеющих предрасположенность к развитию инсулинорезистентности и усугублению на этом фоне изменений в яичниках [17]. Более того, имеются даже сообщения о снижении индекса атерогенности крови за счет изменения соотношения липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности на фоне применения ХМА [25, 39, 40]. Так, по данным ряда исследователей, уже через полгода регулярного приема ХМА-содержащих КОК в стандартном 21+7 или пролонгированном 24+4 режимах наблюдается значительное снижение уровня липопротеидов низкой плотности и возрастание концентрации липопротеидов очень низкой плотности на фоне неизмененного и/или незначительно повышенного содержания общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов высокой плотности [19, 25, 39], что свидетельствует о наличии протективного действия ХМА на сердечно-сосудистую систему и может лежать в основе его применения у женщин с повышенным риском развития атеросклероза, инсульта и инфаркта миокарда [38]. Отсутствие выраженного снижения массы тела на фоне приема ХМА-содержащих КОК при наличии у этого гестагена антиатерогенного действия может быть обусловлено его нейтральным воздействием на водный баланс организма без изменения содержания воды во внутри- и внеклеточном пространстве [21]. Изучение влияния ХМА-содержащих КОК на систему гемостаза не выявило каких-либо значимых изменений прокоагулянтной и фибринолитической активности плазмы крови [24, 30, 40], что делает возможным применение этих средств в качестве гормональной контрацепции у пациенток с системной красной волчанкой [29]. Нейтралитет в отношении свертывающей системы крови является важным отличием ХМА от гестагенов II поколения, для которых характерно повышение тромбогенного потенциала крови за счет активации протеина С [24]. По данным J.Conard и соавт. (2004 г.), риск возникновения венозных тромбозов у пациенток, принимающих ХМА с целью контрацепции, сопоставим с таковым у относительно здоровых женщин, использующих барьерные средства предохранения от нежелательной беременности [30]. Однако ввиду наличия в составе ХМА-содержащих КОК эстрогенового компонента необходимо с осторожностью применять препараты у женщин с наличием факторов риска развития тромбоэмболических осложнений [5, 8]. К последним относятся установленные тромбогенные мутации, наличие венозных тромбозов у кровных родственников, перенесенные в анамнезе инфаркты и/или инсульты, выраженное ожирение с индексом массы тела более 35 кг/м2 и курение [37]. Таким образом, КОК, содержащие ХМА в качестве гестагенного компонента, позволяют не только достичь высокого противозачаточного эффекта, но и обеспечивают стабильность менструального цикла, особенно при гиперполименорее и дисменорее, а также оказывают дополнительные лечебные воздействия при андрогензависимых дерматопатиях и проявлениях ПМС. Неоспоримым преимуществом ХМА-содержащих КОК является их нейтральное воздействие на углеводный обмен и свертывающую систему крови при одновременном наличии у них антиатерогенного эффекта, что позволяет считать их препаратами выбора у пациенток со склерополикистозными яичниками, метаболическим синдромом и системными заболеваниями, сопровождающимися гиперкоагуляцией.
×

About the authors

A L Unanyan

Yu M Kossovich

Email: 9603526@mail.ru

References

  1. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров - гинекологов. М.: Практическая медицина, 2008.
  2. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: МИА, 2006.
  3. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М., Бостанджян Л.Л. Гормональная контрацепция. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2011.
  4. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И. Клиническая фармакология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2012.
  5. Машковский М.Д. Лекарственные средства.16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна, 2010.
  6. Клозер Я., Бартоломойс И., Вильсманн К., Шрам Г. Применение комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для приготовления лекарственного средства. Патент на изобретение, 2005.
  7. Сметник В.П. Эстрогены. М.: Практическая медицина, 2012.
  8. Справочник ВИДАЛЬ-2012. 18-е изд., перераб., испр. и доп. М.: АстраФармСервис, 2012.
  9. Contreras C.M, Azamar-Arizmendi G, Saavedra M, Hernández-Lozano M. A five - day gradual reduction regimen of chlormadinone reduces premenstrual anxiety and depression: a pilot study. Arch Med Res 2006; 37 (7): 907–13.
  10. Anthuber S, Schramm G.A, Heskamp M.L. Six - month evaluation of the benefits of the low - dose combined oral contraceptive chlormadinone acetate 2 mg/ethinylestradiol 0.03 mg in young women: results of the prospective, observational, non - interventional, multicentre TeeNIS study. Clin Drugs Investig 2010; 30 (4): 211–20.
  11. Bitzer J. Belara – proven benefits in daily practice. Eur J Contracept Reprod Health Care 2005; 10 (Suppl. 1): 19–25.
  12. Caruso S, Rugolo S, Agnello C et al. Quality of sexual life in hyperandrogenic women treated with an oral contraceptive containing chlormadinone acetate. J Sex Med 2009; 6 (12): 3376–84.
  13. De Leo V, di Sabatino A, Musacchio M.C et al. Effect of oral contraceptives on markers of hyperandrogenism and SHBG in women with polycystic ovary syndrome. Contraception 2010; 82 (3): 276–80.
  14. Kerscher M, Reuther T, Bayrhammer J, Schramm G. Effects of an oral contraceptive containing chlormadinone and ethinylestradiol on acne - prone skin of women of different age groups: an open - label, single - centre, phase IV study. Clin Drugs Investig 2008; 28 (11): 703–11.
  15. Lello S, Primavera G, Colonna L et al. Effects of two estroprogestins containing ethynilestradiol 30 microg and drospirenone 3 mg and ethynilestradiol 30 microg and chlormadinone 2 mg on skin and hormonal hyperandrogenic manifestations. Gynecol Endocrinol 2008; 24 (12): 718–23.
  16. Plewig G, Cunliffe W.J, Binder N, Höschen K. Efficacy of an oral contraceptive containing EE 0.03 mg and CMA 2 mg (Belara) in moderate acne resolution: a randomized, double - blind, placebo - controlled Phase III trial. Contraception 2009; 80 (1): 25–33.
  17. Uras R, Orrù M, Pani F et al. Endocrinological, metabolic and clinical features of treatment with oral contraceptive formulation containing ethinylestradiol plus chlormadinone acetate in nonobese women with polycystic ovary syndrome. Contraception 2010; 82 (2): 131–8.
  18. Rabe T, Hartschuh E, Wahlstrom T et al. Endometrial safety of a novel monophasic combined oral contraceptive containing 0.02 mg ethinylestradiol and 2 mg chlormadinone acetate administered in a 24/4-day regimen over six cycles. Contraception 2010; 82 (4): 358–65.
  19. Guido M, Romualdi D, Campagna G et al. Ethinylestradiol - chlormadinone acetate combination for the treatment of hirsutism and hormonal alterations of normal - weight women with polycystic ovary syndrome: evaluation of the metabolic impact. Reprod Sci 2010; 17 (8): 767–75.
  20. Gómez M Vázquez, Navarra Amayuelas R, Lamarca M et al. Ethinylestradiol/Chlormadinone acetate for use in dermatological disorders. Am J Clin Dermatol (Suppl. 1) 2011; 6 (12): 13–9.
  21. Uras R, Orrù M, Etzi R et al. Evidence that in healthy young women, a six - cycle treatment with oral contraceptive containing 30 mcg of ethinylestradiol plus 2 mg of chlormadinone acetate reduces fat mass. Contraception 2009; 79 (2): 117–21.
  22. Göretzlehner G, Waldmann-Rex S, Schramm G.A. Extended cycles with the combined oral contraceptive chlormadinone acetate 2 mg/ethinylestradiol 0.03 mg: pooled analysis of data from three large - scale, non - interventional, observational studies. Clin Drug Investig 2011; 31 (4): 269–77.
  23. Huber J.C, Heskamp M.L, Schramm G.A. Effect of an oral contraceptive with chlormadinone acetate on depressive mood: analysis of data from four observational studies. Clin Drugs Investig 2008; 28 (12): 783–91.
  24. Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G, Guillonneau S et al. Impact of progestagens on activated protein C (APC) resistance among users of oral contraceptives. Thromb Haemost 2004; 2 (9): 1594–600.
  25. Cagnacci A, Ferrari S, Tirelli A et al. Insulin sensitivity and lipid metabolism with oral contraceptives containing chlormadinone acetate or desogestrel: a randomized trial. Contraception 2009; 79 (2): 111–6.
  26. Brucker C, Hedon B et al. Long - term efficacy and safety of a monophasic combined oral contraceptive containing 0.02 mg ethinylestradiol and 2 mg chlormadinone acetate administered in a 24/4-day regimen. Contraception 2010; 81 (6): 501–9.
  27. Meier C.R. Health risks of oral contraceptive. Ther Umsch 2011; 68 (6): 345–52.
  28. Terlinden R, Uragg H, Göhler K, Kneip C. Pharmacokinetics of chlormadinone acetate following single and multiple oral dosing of chlormadinone acetate (2 mg) and ethinylestradiol (0.03 mg) and elimination and clearance of a single dose of radiolabeled chlormadinone acetate. Contraception 2006; 74 (3): 239–44.
  29. Chabbert-Buffet N, Amoura Z, Scarabin P.Y et al. Pregnane progestin contraception in systemic lupus erythematosus: a longitudinal study of 187 patients. Contraception 2011; 83 (3): 229–37.
  30. Conard J, Plu-Bureau G, Bahi N et al. Progestogen - only contraception in women at high risk of venous thromboembolism. Contraception 2004; 70 (6): 437–41.
  31. Rosendaal F, Helmerhorst Vandenbrouke F. Female hormones and thrombosis. J Arterioscler Thromb Vascul Biol 2002; 22: 201–10.
  32. Pushparajah D.S, Röhm P, Höschen K et al. Safety data and beneficial effects of the combined oral contraceptive ethinylestradiol 0.03 mg/chlormadinone acetate 2 mg (Belara®): a 13-cycle, observational study in routine clinical practice. Clin Drug Investig 2011; 31 (20): 121–34.
  33. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA - containing oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and anti - androgenic properties. Contraception 2003; 67 (4): 305–12.
  34. Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate - containing oral contraceptive – the Contraceptive Switch Study. Contraception 2007; 76 (2): 84–90.
  35. Schramm G.A, Schrah G. The efficacy and safety of an oral contraceptive containing chlormadinone acetate: results of a pooled analysis of noninterventional trials in adult and adolescent women. Contraception 2011; 84 (4): 390–401.
  36. Spona J, Binder N, Höschen K, Feichtinger W. Suppression of ovarian function by a combined oral contraceptive containing 0.02 mg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadinone acetate given in a 24/4-day intake regimen over three cycles. Fertil Steril 2010; 94 (4): 1195–201.
  37. Bitzer J, Frey B, von Schönau M et al. Twenty or thirty microgram ethinyloestradiol in an oral contraceptive: does it make a difference in the mind and the daily practise of gynaecologists and general practitioners? Eur J Contracept Reprod Health Care 2009; 14 (4): 258–67.
  38. Winkler U.H, Sudik R. The effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 mcg of ethinylestradiol and either 2 mg of chlormadinone acetate or 0.15 mg of desogestrel on lipid, hormone and metabolic parameters. Contraception 2009; 79 (1): 15–23.
  39. Winkler U.H, Röhm P, Höschen K. An open - label, comparative study of the effects of a dose - reduced oral contraceptive containing 0.02 mg ethinylestradiol/2 mg chlormadinone acetate on hemostatic parameters and lipid and carbohydrate metabolism variables. Contraception 2010; 81 (5): 391–400.
  40. Zahradnik H.P, Hanjalic-Beck A. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinylestradiol and 2 mg chlormadinone acetate, in long - term usage (up to 45 cycles) – an open - label, prospective, noncontrolled, office - based Phase III study. Contraception 2008; 77 (5): 337–43.

Copyright (c) 2013 Unanyan A.L., Kossovich Y.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies